Main findings
Deze studie toont aan dat zowel SGA als vertraagde groei geassocieerd zijn met versnelde groei op de leeftijd van 2 jaar en veranderde cardiovasculaire metingen op de leeftijd van 6 jaar. De effectschattingen van de waargenomen associaties waren hoger voor SGA dan voor vertraagde groei. Het meest interessant is dat er substantiële associaties werden gevonden tussen foetussen met vertraagde groei maar een normaal geboortegewicht, en versnelde groei op de leeftijd van 2 jaar en cardiovasculaire uitkomsten op de leeftijd van 6 jaar.
Sterkte punten en beperkingen
Het belangrijkste sterke punt van deze studie was de uitgebreide prospectieve gegevensverzameling over foetale groei, gezondheid van kinderen en milieu-invloeden. Dit stelde ons in staat om te corrigeren voor meerdere verstorende factoren en de effecten van foetale groei op drie verschillende tijdstippen te onderzoeken (d.w.z. bij de bevalling en op de leeftijd van twee en zes jaar) in een grote steekproef van 7959 deelnemers.
Volggegevens op 6 jaar waren beschikbaar in 65% van onze studiepopulatie. Degenen die niet in de studie werden opgenomen waren vaker lager opgeleid, hadden een hogere prevalentie van multipariteit, rookten vaker en gebruikten minder vaak foliumzuur tijdens de zwangerschap (Additional file 5: Tabel S2). Er werd dus een meer gezonde populatie in onze studie opgenomen, wat een selectiebias kan hebben geïntroduceerd en de generaliseerbaarheid van onze resultaten kan hebben beïnvloed.
Estimatie van het foetale gewicht met echografie en de Hadlock-formule heeft een gemiddelde absolute fout van 8-13%, afhankelijk van de grootte van de foetus . Er is echter een risico van overschatting in zwangerschappen met vermoedelijk “large for gestational age” (LGA) foetussen en een onderschatting in zwangerschappen met vermoedelijk SGA . Aangezien de in deze studie gebruikte definitie van vertraagde groei gebaseerd is op de percentielen van EFW, kan dit tot een verkeerde classificatie hebben geleid. In dat geval zouden de associaties tussen vertraagde groei en onze uitkomsten vertekend zijn in de richting van de nullijn. Onze associaties zouden dus een afspiegeling kunnen zijn van onderschattingen. Bovendien zouden groeiafwijkingen ook het gevolg kunnen zijn van willekeurige meetfouten van de echotechniek. Daarom hebben we besloten om een groeivertraging van minder dan 30 percentielen niet te onderzoeken, met als nadeel dat het een uitdaging is om een foetus als een groeivertraagde foetus te classificeren als de EFW in het tweede trimester p40 of lager is.
Omdat we de EFW in het tweede trimester van de zwangerschap beoordeelden, werd een mogelijke groeivertraging vóór de 20e week van de zwangerschap niet beoordeeld en dus gemist. In het geval van een vroege groeivertraging met een normale groei in het tweede en derde trimester van de zwangerschap zou dit tot een verkeerde classificatie kunnen hebben geleid. Een foetus zou ten onrechte worden ingedeeld in de groep zonder groeivertraging, waardoor onze resultaten zouden worden onderschat.
Interpretatie
Een van de belangrijkste bevindingen van deze studie is dat neonaten met een groeivertraging een verhoogd risico hebben op versnelde groei en veranderde cardiovasculaire uitkomsten op de leeftijd van 6 jaar, ondanks het feit dat 90% van de neonaten met groeivertraging geboren worden als AGA. In deze studie definieerden wij vertraagde groei onafhankelijk van het geboortegewicht of andere metingen tijdens de zwangerschap zoals een foetale buikomtrek onder het 5e percentiel, de pulsatiliteitsindex van de navelstreng of de midden cerebrale slagader of biomarkers. Aangezien er geen consensus bestaat over de mate waarin een groeicurve moet afwijken om als een afwijkende groeicurve te worden aangemerkt, werden verschillende cut-offs gebruikt op basis van een afname van de groei uitgedrukt in percentielen. Een nadeel van deze benadering is dat de verandering in gewicht per percentiel niet constant is, maar toeneemt naar de meer dunbevolkte uitersten van een verdeling. Een foetus die zich aanvankelijk in het 90e percentiel van een gewichtsverdeling bevindt en eindigt bij het 50e percentiel, heeft dus, uitgedrukt in geschat foetaal gewicht, een grotere groeivertraging dan een foetus die zich aanvankelijk in het 70e percentiel bevindt en eindigt bij het 30e percentiel. Slechts een deel van de neonaten die klein geboren werden voor de zwangerschapsduur had een groeivertraging, variërend van 15,9 tot 32,8%, afhankelijk van de gebruikte cut-off. Het feit dat de groep van SGA foetussen een heterogene groep is die bestaat uit foetussen die constitutioneel klein zijn, en foetussen met een groeivertraging is welbekend en aanvaard. In eerder onderzoek naar SGA werden verschillende pogingen ondernomen om deze twee groepen te stratificeren door de ponderale index te berekenen, het geboortegewicht van een broer of zus als referentie te gebruiken, of het gebruik van aangepaste grafieken of voorspellingsmodellen. In al deze studies werd echter uitsluitend aandacht besteed aan SGA neonaten bij wie groeivertraging slechts een vorm van SGA is. Neonaten geboren met AGA zijn geen onderwerp van onderzoek terwijl deze studie aantoont dat 88.9 tot 90.7% van de neonaten met een groeivertraging geboren zijn met AGA en dat van alle AGA geboren foetussen 6.9 tot 17.4% in feite een groeivertraging heeft. Ondanks deze hoge percentages werden substantiële associaties gevonden tussen groeivertraging en versnelde groei en veranderde cardiovasculaire metingen tijdens de kindertijd. Al tijdens de zwangerschap hebben foetussen met een vertraagde groeicurve een hogere pulsatiliteitsindex van de navelstrengslagader vergeleken met foetussen zonder groeivertraging (p < 0,01). Een sensitiviteitsanalyse werd uitgevoerd waarbij de analyse werd herhaald in alleen groeivertraagde foetussen geboren met AGA, hetgeen dezelfde resultaten opleverde (gegevens niet getoond). Dit geeft aan dat groeivertraagde neonaten geboren met AGA moeten worden beschouwd als een hoog-risico groep waar meer nadruk op moet worden gelegd in toekomstig onderzoek.
De effectschattingen van de associaties op versnelde groei op de leeftijd van twee jaar en cardiovasculaire metingen op de leeftijd van zes jaar waren hoger voor SGA kinderen vergeleken met die met groeivertraging. Men zou kunnen veronderstellen dat dit impliceert dat het geboortegewicht, het eindpunt van een groeipatroon, belangrijker is dan het groeipatroon zelf. Het kan echter ook zijn dat de effecten nog niet meetbaar zijn in het geval de foetus een bepaalde ondergrens van het geboortegewicht niet heeft bereikt (d.w.z. een drempeleffect). Het verschil in geboortegewicht tussen SGA-neonaten en neonaten met een groeivertraging zou kunnen verklaren waarom er wel associaties werden gevonden met bevallingsuitkomsten voor SGA-neonaten maar niet voor neonaten met een groeivertraging. SGA pasgeborenen werden vaker ter wereld gebracht via een spoedkeizersnede of een instrumentele bevalling in vergelijking met pasgeborenen met een groeivertraging. Door hun lage geboortegewicht hebben SGA-neonaten meer kans op foetale nood met als gevolg een verhoogd risico op toevallen, ademhalingsaandoeningen, hypoglykemie en hyperbilirubinemie bij opname op de NICU in vergelijking met hun AGA-tegenhangers. Deze vooruitziende blik had de praktiserende arts kunnen beïnvloeden door de drempel voor het uitvoeren van een spoedkeizersnede te verlagen. Dit zou ook verklaren waarom vroeggeboorte vóór 37 weken zwangerschap vaker voorkomt bij SGA foetussen in vergelijking met foetussen met groeivertraging (3,9% vs 2,7%, Tabel 1). Gedeeltelijk zal dit iatrogeen zijn vanwege de wetenschap dat de foetus SGA is. Deze neiging om vroeger in te grijpen zou een verklaring kunnen zijn waarom SGA-neonaten vaker ter wereld komen via vaginale instrumentele bevalling of keizersnede, in aanwezigheid maar misschien ook afwezigheid van niet- geruststellende foetale hartslagcontrole, maar minder vaak een APGAR-score van minder dan zeven hebben na 5 min. Dit is niet het geval voor FGR foetussen aangezien de meerderheid van deze foetussen geboren zijn met AGA. Echter, in het neonatale model waarin we additioneel gecorrigeerd hebben voor geboortegewicht blijft het effect op spoedkeizersnede en opname op de NICU afdeling significant, wat betekent dat andere factoren dan geboortegewicht van belang zijn.
Zowel groeivertraging als SGA werd geassocieerd met een verhoogd risico op versnelde groei in de eerste 2 levensjaren. Versnelde groei wordt in verband gebracht met obesitas op latere leeftijd, wat leidt tot een verminderde cardiovasculaire gezondheid. Vooral bij kinderen met een laag geboortegewicht. Dit is in overeenstemming met onze studie waarin de SGA neonaten, die een hoger risico hadden op versnelde groei in vergelijking met de groeivertraagde neonaten, ook slechtere cardiovasculaire resultaten hadden. Men zou de associaties tussen SGA en cardiovasculaire uitkomsten ook kunnen verklaren door de lichaamsgrootte, aangezien kinderen die SGA geboren worden vaak een lagere BMI hebben in vergelijking met hun leeftijdsgenoten.
Groeivertraging is niet beperkt tot alleen halverwege en laat in de zwangerschap. Embryonale groei en ontwikkeling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is essentieel voor de organogenese van het foetale cardiovasculaire systeem. Een verminderde vroege groei is ook in verband gebracht met een ongunstig cardiovasculair risicoprofiel bij kinderen op de leeftijd van 6 jaar. Als de foetale groeibeperking in de vroege zwangerschap optreedt, wordt de zwangerschapsduur vaak aangepast op basis van de kruin-romplengte. Na aanpassing kan de foetale groei voldoende lijken, hoewel de pasgeborene als SGA had moeten worden geclassificeerd met de in dit artikel getoonde lange-termijnsequalae. Daarom is meer aandacht nodig voor foetale groeibeperking gedurende de gehele zwangerschap en niet alleen tijdens de tweede helft van de zwangerschap.
Niet alleen SGA neonaten maar ook groeivertraagde neonaten met een normaal geboortegewicht hadden een ander cardiovasculair profiel op de leeftijd van 6 jaar zoals blijkt uit verschillen in de aortaworteldiameter en de linkerventrikelmassa. Het is algemeen bekend dat een laag geboortegewicht samenhangt met een slechte cardiovasculaire gezondheid op latere leeftijd, maar het feit dat ook het groeipatroon een risicofactor is, onafhankelijk van het geboortegewicht, is een belangrijke bevinding. Een kleinere aortaworteldiameter wordt in verband gebracht met ventriculaire uitstroomobstructie en mogelijk met de ontwikkeling van hypertensie op latere leeftijd. Hoewel het anders is om deze metingen in verband te brengen met de precieze hartfunctie op latere leeftijd, suggereren onze bevindingen sterk dat neonaten met groeivertraging ondanks hun normale geboortegewicht al een minder optimaal cardiovasculair profiel hebben, wat follow-up en verder onderzoek rechtvaardigt.