Het grootste wapenfeit in de kankerbehandeling in het afgelopen decennium is ongetwijfeld de introductie geweest van T-celgerichte immunomodulatoren die de immuuncheckpoints CTLA-4 en PD1 of PDL1 blokkeren. In 2011 werd ipilimumab, het eerste antilichaam dat een immuuncheckpoint (CTLA4) blokkeert, toegelaten. Dit werd snel gevolgd door de ontwikkeling van monoklonale antilichamen gericht tegen PD1 (pembrolizumab en nivolumab) en PDL1 (atezolizumab en durvalumab). Anti-PD1/PDL1-antilichamen behoren inmiddels tot de meest voorgeschreven kankertherapieën. Op T-cellen gerichte immunomodulatoren worden thans gebruikt als afzonderlijke agentia of in combinatie met chemotherapieën als eerste of tweede behandellijn voor ongeveer 50 kankertypes. Er zijn meer dan 3000 actieve klinische trials waarin T-cel modulatoren worden geëvalueerd, wat neerkomt op ongeveer 2/3 van alle oncologie trials1.
Tien jaar geleden, net voor het tijdperk van de immuuncheckpoint remmers (ICI), bevond de solide tumor immunotherapie zich in een grimmige situatie. Ze was gebaseerd op immunocytokines zoals interleukine-2 of alfa-interferon die weinig doeltreffend en zeer toxisch waren. In klinische onderzoeksproeven werden diverse vormen van kankervaccins getest die meestal ondoeltreffend waren2. Immunotherapie had een klein en krimpend publiek op internationale oncologiebijeenkomsten, terwijl de sessies over het nieuwe bloeiende gebied van de doelgerichte therapie overstroomden. Na het eerste succes van ICI-immunotherapie en tot op de dag van vandaag is de situatie echter omgekeerd, leidt immunotherapie het veld en hebben immunologen weer een grote invloed gekregen in het kankeronderzoek, zoals wordt geïllustreerd door de toekenning van de Nobelprijs voor de Geneeskunde 2018 aan de twee immunologen die aan de wieg stonden van het concept van ICI-gebaseerde immunotherapie, James Allison en Tasuku Honjo3.
Een radicaal nieuwe visie op de behandeling van kanker
Deze ereplaats in de arena van de behandeling van kanker is ontegenzeggelijk welverdiend dankzij de immense klinische vooruitgang die ICI teweegbracht bij de behandeling van bepaalde agressieve kankers, zoals metastatisch melanoom, de eerste ziekte waarbij de werkzaamheid van ICI werd aangetoond4,5. Naast de opmerkelijke werkzaamheid bij sommige patiënten heeft de ICI-immunotherapie in meer dan één opzicht een revolutie teweeggebracht in de oncologie. Het heeft de manier veranderd waarop artsen de werkzaamheid van een behandeling evalueren of bijwerkingen beheren. Zij heeft ook geleid tot een meer holistische kijk op kankerpatiënten, die verder gaat dan alleen de kankercellen, en heeft nieuwe en vruchtbare interacties tussen immunologen, oncologen en andere orgaanspecialisten tot stand gebracht.
Het succes van immunotherapie die berust op de vernietiging van kanker door de activering van het immuunsysteem van de gastheer, heeft geleid tot een meer complete kijk op kanker. Er wordt nu niet alleen rekening gehouden met de kankercellen die moeten worden aangepakt en vernietigd, maar ook met de immuunomgeving van de kanker. Wij zijn ons er nu ten volle van bewust dat de gebruikelijke preklinische tests van kankermedicijnen op gekweekte kankercellijnen en immuungecompromitteerde dieren weinig relevant zijn. Bij deze laatste wordt het immuunsysteem volledig over het hoofd gezien. Nieuwe en betrouwbaardere preklinische modellen waarbij gebruik wordt gemaakt van immuuncompetente dieren worden nu op grotere schaal gebruikt.
Nieuwe instrumenten voor translationeel en klinisch onderzoek omvatten nu immuunparameters zoals de aanwezigheid en activeringsstatus van tumorinfiltrerende T-cellen, expressie van het immuuncheckpoint PDL1 of de evaluatie van de tumormutatielast (tumor mutational burden – TMB)6. Interessant is dat TMB, dat staat voor de verhouding van niet-synonieme somatische mutaties per megabase tumor-DNA, historisch gezien meestal in verband werd gebracht met resistentie tegen cytotoxische of gerichte therapie. Bij ICI-immunotherapie daarentegen blijkt het potentieel voor meervoudige neoantigenen afkomstig van sterk gemuteerde tumoren een gunstige factor voor respons7. Dit is de reden waarom longkankers van rokers, die gekenmerkt worden door een hoog aantal door tabak geïnduceerde genetische somatische mutaties, beter reageren op immunotherapie dan de lagere TMB-geassocieerde longkankers van niet-rokende patiënten7. De correlatie tussen een hoge TMB en de reactie op immunotherapie heeft geleid tot de toelating van anti-PD1 geneesmiddelen voor sterk gemuteerde kankers die verband houden met een tekort aan DNA-herstel door mismatch (microsatellietinstabiliteit)8. Dit is een zeldzaam voorbeeld in de geschiedenis van de kankertherapie dat een geneesmiddel werd toegelaten op basis van een biologisch oncologisch mechanisme, ongeacht het onderliggende tumortype.
ICI immunotherapie kan vertraagde tumorreacties induceren, zelfs na een aanvankelijke toename van de omvang van de metastasen. Dergelijke pseudo-progressies kunnen te wijten zijn aan een vertraagde werkzaamheid van de immunotherapie of aan een initiële rekrutering van immuuncellen die resulteert in een tijdelijke toename van de tumorgrootte. De gebruikelijke standaard radiologische evaluatiecriteria (RECIST-1.1), die routinematig worden toegepast om de respons op chemotherapieën of doelgerichte therapieën te controleren, zijn dus niet aangepast aan deze nieuwe kinetiek van de respons. Nieuwe richtlijnen voor evaluatiecriteria, waaronder een langere termijn om tumortoename te bevestigen of te ontkrachten, zijn opgenomen in het iRECIST-evaluatiesysteem (immune RECIST)9.
Wij moeten ook de belangrijkste eindpunten van de klinische trials waarin ICI wordt geëvalueerd, wijzigen. Het voordeel van ICI wordt niet goed weergegeven door klassieke eindpunten, zoals mediane progressievrije overleving, responspercentages of hazard ratio (HR), omdat ICI een vertraagd effect kan hebben met een variabel aandeel van langetermijnoverlevenden (plateau of staart van de curve). Analyses van het deel van de patiënten dat in leven is of vrij van progressie op late tijdstippen (landmark analyses) of van de beperkte gemiddelde overlevingstijd (het meten van de gemiddelde overleving vanaf tijdstip 0 tot een bepaald tijdstip), zijn meer aangepast aan ICI immunotherapie10.
Een andere ingrijpende verandering houdt verband met het type bijwerkingen die met immunotherapie worden geassocieerd11. Het zal niet verbazen dat deze radicaal verschillen van die welke met eerdere behandelingen, cytotoxische of doelgerichte therapieën, werden geassocieerd. Aangezien het werkingsmechanisme van ICI’s berust op de remming van de fysiologische rem van de immuunactivering, hebben zij vaak off-target effecten die resulteren in immuun-gemedieerde ontsteking van diverse organen of weefsels. Een breed en geheel nieuw register van iatrogene effecten, immuungemedieerde of immuungerelateerde genoemd, kan lijken op auto-immuunziekten, zoals auto-immuun thyreoïditis, uiteindelijk resulterend in permanente hypothyreoïdie of inflammatoire darmziekten. Ze kunnen soms ernstig zijn, vooral wanneer anti-CTLA en anti-PD1 in combinatie worden gebruikt, met tot 60% van de graad 3-5 bijwerkingen. Hoewel zeldzaam, kunnen ICI-gerelateerde sterfgevallen optreden wanneer ernstige iatrogene voorvallen zoals myocarditis, encefalitis of acute hypofysitis niet snel worden gediagnosticeerd en behandeld met hoge doses steroïden en krachtigere immunosuppressoren12. Dit nieuwe spectrum van bijwerkingen vereist snelle en efficiënte interacties tussen behandelende oncologen en diverse orgaanspecialisten alsmede internisten om het beheer van de brede waaier van immuun-gerelateerde bijwerkingen te optimaliseren.
Hoop op genezing, maar voor een minderheid van patiënten
Een van de meest indrukwekkende successen van ICI is langdurige remissie ondanks het staken van de behandeling, waardoor aanzienlijke hoop op genezing ontstaat voor sommige patiënten13. Dit is met name goed gedocumenteerd bij melanoompatiënten die een complete respons bereiken, d.w.z. een volledig verdwijnen van alle zichtbare metastasen. Dit is het geval voor ongeveer 20% van de patiënten met melanoom die worden behandeld met anti-PD1 met of zonder anti-CTLA-4. Thans wordt algemeen aanvaard dat de behandeling voor dergelijke patiënten kan worden stopgezet na een therapie van ten minste 6 maanden, aangezien hun risico op herval wordt geraamd op minder dan 10% bij de follow-up van 5 jaar die thans beschikbaar is13. Zo’n lange volledige remissie van de ziekte was vóór het tijdperk van de ICI totaal ondenkbaar. Niet alle kankersoorten reageren echter zo goed als melanoom en de gegevens over de mogelijkheid om de therapie te staken zijn voor andere kankersoorten nog niet zo rijp.
Nog steeds bij melanoom, dat toonaangevend is voor de ontwikkeling van ICI, is aangetoond dat een jaar adjuvante behandeling met anti-PD1 het risico van herval na chirurgische resectie van regionale lymfekliermetastasen (stadium III)14,15 verlaagt. Bij andere soorten kanker, zoals longkanker, worden ICI’s momenteel geëvalueerd als adjuvante therapieën. Een belangrijke verandering voor patiënten en artsen vloeit voort uit het feit dat de impact van bijwerkingen niet gelijk is bij patiënten met uitgezaaide kankers of bij patiënten die een adjuvante behandeling krijgen om het risico van herval te verminderen. In deze laatste situatie moet de mogelijkheid van het veroorzaken van ernstige of permanente bijwerkingen met voorzichtigheid worden geëvalueerd. Zo wordt het risico van hypothyreoïdie, dat optreedt bij tot 10% van de met anti-DP1 behandelde patiënten, aanvaardbaar geacht in de context van een metastatische ziekte. In een adjuvante situatie moet dit risico van 10% om tot het einde van het leven een vervangende hormonale behandeling te moeten ondergaan, worden afgewogen tegen het verwachte voordeel van de behandeling.
De houding van de patiënten ten opzichte van immunotherapie tegen kanker is gewoonlijk tamelijk positief. De patiënten waarderen vaak het idee om kanker te bestrijden door hun eigen immuunsysteem te mobiliseren. Door deze frequente adhesie aan de behandelingsstrategie is het waarschijnlijk dat de patiënten actiever betrokken kunnen worden bij hun behandeling en dat de interactie tussen patiënten en artsen vergemakkelijkt kan worden, tenminste in de fase van het begin van de behandeling.
Een tegengesteld effect is dat immunotherapie enigszins slachtoffer is van haar eigen succes. De aantrekkelijkheid van deze behandelingsstrategie bij patiënten en het grote publiek, versterkt door de versimpelde en opgesmukte berichtgeving in de media, heeft zeer hoge verwachtingen gewekt en is een bron van diepe teleurstelling bij patiënten voor wie de ICI-behandeling haar belofte niet waarmaakt, en dat is nog steeds een meerderheid.