Een risicoscoringsmodel voor de voorspelling van endometriumkanker bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > 4 mm

Abstract

Doelstelling. Het ontwikkelen en testen van een risicoscoringsmodel voor de voorspelling van endometriumkanker bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op intra-uteriene maligniteit. Methoden. Wij onderzochten prospectief 624 postmenopauzale vrouwen met vaginaal bloedverlies en een endometriumdikte > van 4 mm die een diagnostische hysteroscopie ondergingen. Patiëntkenmerken en endometriumbeoordeling van vrouwen met en zonder endometriumkanker werden vergeleken. Vervolgens werd een risicoscoringsmodel, met inbegrip van de beste voorspellers van endometriumkanker, getest. Univariate, multivariate en ROC curve analyses werden uitgevoerd. Tenslotte werd ook een split-sampling interne validatie uitgevoerd. Resultaten. De beste voorspellers van endometriumkanker waren recidiverende vaginale bloedingen (odds ratio ), de aanwezigheid van hypertensie endometriumdikte > 8 mm , en leeftijd > 65 jaar . Deze variabelen werden gebruikt om een risicoscoringsmodel (RHEA-risicomodel) te maken voor de voorspelling van intra-uteriene maligniteit, met een gebied onder de curve van 0,878 (95% CI 0,842 tot 0,908; ). Bij de beste afkapwaarde (score ≥ 4) waren sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 87,5% en 80,1%. Conclusie. Onder symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > 4 mm, liet een risicoscoringsmodel inclusief patiëntkenmerken en endometriumdikte een matige diagnostische accuratesse zien in het onderscheiden van vrouwen met of zonder endometriumkanker. Op basis van dit model werd een beslissingsalgoritme ontwikkeld voor de behandeling van een dergelijke populatie.

1. Inleiding

Het is bekend dat ongeveer 90-95% van de postmenopauzale vrouwen met endometriumkanker een vaginale bloeding rapporteert , terwijl ongeveer 10% van de symptomatische postmenopauzale vrouwen een intra-uteriene maligniteit vertoont . Een postmenopauzale vaginale bloeding is dus een teken dat niet onderschat mag worden. In dit opzicht voorziet een goede klinische praktijk, als eerste diagnostische stap, in een transvaginale echografie om een vrouw met een hoog of laag risico op maligniteit te onderscheiden.

Normaal gezien is een endometriumdikte ≤ 4 mm een afkapwaarde waarbij een conservatieve behandeling moet worden toegepast. In het laatste geval daalt de posttestkans op endometriumkanker immers van 10% tot 0,8% . Omgekeerd is er bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > van 4 mm een verhoogd risico op kanker . In deze gevallen is verder onderzoek nodig en moet meestal een endometriumafname of een poliklinische hysteroscopie worden uitgevoerd. Ongeveer 80-90% van deze onderzoeken zal echter geen kanker aan het licht brengen in een populatie die als risicogroep voor maligniteit wordt beschouwd. Deze schijnbare “ongeschiktheid” wordt gerechtvaardigd door het feit dat ons doel is om zo weinig mogelijk vrouwen met kanker te missen.

Ondanks deze belangrijke doelstelling voor ogen te houden, vraagt men zich af of er klinische variabelen zijn die de diagnostische prestaties van onze procedures kunnen verbeteren. Verschillende studies met patiëntkenmerken of sonografische kenmerken werden uitgevoerd om hun klinisch nut te testen. Sommige auteurs includeerden als studiedeelnemers alle postmenopauzale vrouwen met vaginaal bloedverlies, terwijl andere auteurs alleen symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte met risico op intra-uteriene maligniteit includeerden. De meeste van deze studies lieten redelijke resultaten zien met een verbetering van de diagnostische prestaties bij de opsporing van endometriumkanker. Tot op heden zijn deze modellen echter nog niet extern gevalideerd, waarbij de endometriumdikte het belangrijkste kenmerk blijft dat in deze gevallen moet worden geëvalueerd. Het is waarschijnlijk dat de beoordeling van de endometriumdikte, samen met andere voorspellende factoren, betere resultaten zou kunnen opleveren bij de voorspelling van intra-uteriene maligniteit bij vrouwen met een hoog risico.

In dit opzicht was het doel van de huidige studie het creëren en testen van een risicoscoringsmodel, inclusief endometriumbeoordeling en patiëntkenmerken, bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > van 4 mm, en verder het ontwikkelen van een beslissingsalgoritme voor het beheer van een dergelijke populatie.

2. Materialen en methoden

Deze prospectieve observationele studie includeerde 624 symptomatische postmenopauzale vrouwen met endometriumdikte > 4 mm die een diagnostische hysteroscopie ondergingen. Deze studie werd uitgevoerd in het Cesare Magati Ziekenhuis, Afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Scandiano, en in het Universitair Ziekenhuis, Instituut voor Verloskunde en Gynaecologie, Modena, Italië, van maart 2008 tot november 2013. Onze Institutional Review Board keurde deze studie goed en elke vrouw gaf een geïnformeerde toestemming.

Elke postmenopauzale vrouw met vaginale bloeding werd onderworpen aan een transvaginale echografie. Dit laatste onderzoek werd uitgevoerd met een 5-9 MHz vaginale transducer en het dikste deel van de anteroposterior bilayer endometriumdikte werd gemeten in het sagittale vlak. Bovendien werd de endometriumechogeniciteit geëvalueerd en gedefinieerd volgens de IETA-termen (uniform of niet-uniform).

Op basis van ons protocol, dat verdere evaluaties voorstelt in alle gevallen met een endometriumdikte > van 4 mm, hebben wij alleen die vrouwen gerekruteerd die vervolgens een diagnostische hysteroscopie ondergingen. Wij sloten alle symptomatische postmenopauzale vrouwen uit met een vaginale bloeding ten gevolge van een cervix- of vaginale of vulvaraandoening, evenals alle vaginale bloedingen ten gevolge van hormoonvervangingstherapie (HRT). Omgekeerd werden alle postmenopauzale vrouwen onder HRT met ongeplande vaginale bloedingen in de studie opgenomen. De postmenopauzale status werd gedefinieerd als de afwezigheid van menstruatie gedurende ten minste 12 maanden na de leeftijd van 40 jaar, waarbij elke pathologische conditie van amenorroe werd uitgesloten.

Alle in aanmerking komende vrouwen vulden na de transvaginale echografie een vragenlijst in voor hun medische voorgeschiedenis, waaronder leeftijd; leeftijd bij menarche; leeftijd in de menopauze; tijd sinds de menopauze; body mass index (BMI = gewicht (kg)/hoogte2 (m2)); pariteit; aanwezigheid van hypertensie of diabetes; HRT, anticoagulantia, of tamoxifen gebruik; voorgeschiedenis van borstkanker; recidief vaginaal bloedverlies of eenmalige episode; endometriumdikte; en echogeniciteit. Gebaseerd op eerdere studies, werd recidiverende vaginale bloeding gedefinieerd als elke bloeding die zeven of meer dagen duurde, of twee of meer afzonderlijke episodes van vaginale bloeding in het afgelopen jaar .

Alle symptomatische postmenopauzale vrouwen met endometriumdikte > 4 mm werden onderworpen aan diagnostische poliklinische hysteroscopie in vaginoscopie met een zoutoplossing als distensiemedium en smalle instrumentale diameters. Dit laatste onderzoek werd uitgevoerd door een ervaren hysteroscopist die geblindeerd was voor de echografische bevindingen. Bij elke vrouw werd een endometriumafname verricht, die wij als onze referentiestandaard beschouwden. Op basis van onze eerdere studie werd een Vabra-endometriale bemonstering uitgevoerd bij vrouwen zonder intra-uteriene laesie; een gerichte biopsie samen met willekeurige biopsieën van elke baarmoederwand werd uitgevoerd bij vrouwen met vermoedelijk premaligne of maligne laesie; intra-uteriene laesie-resectie werd uitgevoerd bij vrouwen met poliepen of myomen; alle vrouwen met een atypische endometriumhyperplasie (AEH), evenals alle vrouwen met een intra-uteriene maligniteit, ondergingen een hysterectomie die onze referentiestandaard vertegenwoordigde als definitieve histologische bevinding.

De Kolmogorov-Smirnov test werd gebruikt als test voor normale verdeling. Niet-parametrische Mann-Whitney test werd uitgevoerd om continue variabelen met een niet-normale verdeling te vergelijken. Categorische variabelen werden geëvalueerd door middel van χ2 analyse of Fisher’s exact test, indien van toepassing. Variabelen die significante verschillen vertoonden in univariate analyse () waren de kandidaat-voorspellende variabelen voor de stapsgewijze logistische regressieanalyse met zowel voorwaartse als achterwaartse selecties. Om een parsimonious model te creëren, gebruikten wij een ingangs- en uitgangswaarde van 0,05/0,05. Om vervolgens de goodness of fit van het logistische regressiemodel te testen, werd de Hosmer-Lemeshow test uitgevoerd, rekening houdend met het feit dat een grote waarde van Chi-kwadraat (met een kleine waarde < 0.05) wijst op een slechte fit.

Om enkele beperkingen van de stapsgewijze methode te ondervangen, zoals variabelenselectie, onzekerheid over de variabelen, en overfitting, en op basis van onze steekproefgrootte (624 vrouwen), voerden wij een split-sampling interne validatie uit. Wij verdeelden ons cohort in tweeën, waarbij wij probeerden hetzelfde aantal endometriumkankers in de twee helften van onze steekproef te handhaven, en ontwikkelden het model op de ene helft (trainingssteekproef) en testten het op de andere (validatiesteekproef). Wij evalueerden of de stapsgewijze regressie van de trainingssteekproef dezelfde subset van voorspellers opleverde als het regressiemodel van de volledige dataset. Vervolgens vergeleken we de determinatiecoëfficiënt () tussen de opleidingssteekproef en de validatiesteekproef ( voor de 50% opleidingssteekproef- voor de 50% validatiesteekproef). Als de krimp 2% (0,02) of minder was, werd de validatie als succesvol beschouwd. Indien dit het geval was, werd het uiteindelijke voorspellingsmodel afgeleid van de volledige afleidingssteekproef. De determinatiecoëfficiënt van de training en validatie steekproef werd verkregen door meervoudige regressie analyse.

Receiver operating characteristic (ROC) curve analyse werd gebruikt om de optimale cut-off waarde van voorspellende continue variabelen geassocieerd met endometriumkanker te bepalen. Volgens de voorspellende odds ratio van elke variabele verkregen in de multivariate analyse, werd een score toegekend aan elke significante voorspellende factor. Vervolgens werd een ROC-curve analyse uitgevoerd waarbij de score als de te bestuderen variabele werd geïdentificeerd. Voor elke score werden sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV), negatief voorspellende waarde (NPV), positieve waarschijnlijkheidsverhouding (LR+) en negatieve waarschijnlijkheidsverhouding (LR-) gerapporteerd. Nadat onze ziekteprevalentie (alle gevallen van endometriumkanker) als de pretestkans op endometriumkanker was beschouwd, werd de likelihood ratio gebruikt om de posttestkans te berekenen uit de pretestkans op ziekte: posttestkans = pretestkans × likelihood ratio. De relatie tussen kans en waarschijnlijkheid is kans = en = kans/(). Met behulp van deze vergelijkingen konden we de posttestkans op ziekte berekenen uit de pretestkans op ziekte.

Statistische analyses werden uitgevoerd met MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, België). Een waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

3. Resultaten

Wij namen 648 symptomatische postmenopauzale vrouwen met endometriumdikte > 4 mm op voor diagnostische hysteroscopie. 24 vrouwen werden uitgesloten van deze prospectieve studie omdat een vernauwing van het cervixkanaal een poliklinische hysteroscopie onuitvoerbaar maakte wegens ondraaglijke pijn. Voor onze statistische analyse werden dus 624 deelneemsters geïncludeerd.

Histologisch onderzoek bracht de aanwezigheid aan het licht van 157 (25,2%) vrouwen met endometriumatrofie, 275 (44,1%) gevallen van endometriumpoliepen, 58 (9,3%) vrouwen met submucosale myomen, 62 (9.9%) gevallen van endometriumhyperplasie (15 gevallen van complexe hyperplasie met atypie, 9 gevallen van eenvoudige hyperplasie met atypie, 22 gevallen van complexe hyperplasie zonder atypie, en 16 gevallen van eenvoudige hyperplasie zonder atypie), en 72 vrouwen (11.

Patiëntkenmerken lieten geen significante verschillen zien met betrekking tot leeftijd bij menarche, leeftijd in de menopauze, BMI, pariteit, diabetes, tamoxifen- en anticoagulantia-gebruik, en borstkankergeschiedenis (tabel 1). Omgekeerd waren er significante verschillen met betrekking tot leeftijd (), tijd sinds de menopauze (), HRT-gebruik (), recidiverend vaginaal bloedverlies (), aanwezigheid van hypertensie (), endometriale echogeniciteit (), en endometriumdikte () (Tabel 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Vervolgens werd een meervoudige regressieanalyse uitgevoerd om de determinatiecoëfficiënt () voor de trainings- en validatiesteekproef te verkrijgen. Het verschil tussen de training en de validatie steekproef () was 0.017 (≤2%), en de validatie werd als succesvol beschouwd. Wij baseerden onze interpretatie op het model dat alle gevallen omvatte.

Op basis van de voorspellende odds ratio van elke variabele verkregen in de multivariate analyse, werd aan elke significante voorspellende factor een score toegekend: leeftijd > 65 jaar = 1; recidiverend vaginaal bloedverlies = 3; aanwezigheid van hypertensie = 2; endometriumdikte > 8 mm = 1. Vervolgens construeerden wij een ROC-curve behorende bij ons risicoscoringsmodel. Het gebied onder de curve (AUC) was 0,878 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,842 tot 0,908; ) (figuur 1). Voor elke score werden sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV, LR+, en LR- gerapporteerd (tabel 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Discussie

Volgens de nauwkeurigheid van diagnostische systemen , toonde de huidige studie aan dat een risicoscoringsmodel, inclusief recidiverende vaginale bloedingen, endometriumdikte > 8 mm, aanwezigheid van hypertensie, en leeftijd > 65 jaar, RHEA genaamd, een matige diagnostische nauwkeurigheid voor de voorspelling van intra-uteriene maligniteiten bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met een risico op endometriumkanker. Bij een cut-off score ≥ 4, verkregen we een posttest waarschijnlijkheid van 1,9%, als percentage van gemiste kankers, en een posttest waarschijnlijkheid van 35,1%, als percentage van het hebben van kanker, van een pretest waarschijnlijkheid van 11,5%.

Sterkten en zwakten van de studie. We voerden een prospectieve beoordeling uit bij onze vrouwen, waardoor we elk type onderzoek konden standaardiseren, zodat we meer betrouwbare gegevens hadden. Bovendien hadden al onze vrouwen een definitieve histologische diagnose met een optimale referentiestandaard. Omgekeerd is het waar dat sommige patiëntkenmerken retrospectief werden verzameld, met klinische vragen aan onze vrouwen over gebeurtenissen in het verleden (bijv. terugkerende vaginale bloedingen).

We kozen voor symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > 4 mm omdat vrouwen met een lagere endometriumdikte een zeer lage incidentie van kanker hebben en in onze centra gewoonlijk niet verder worden onderzocht. Om geen vrouwen zonder histologische diagnose als referentiestandaard in onze steekproef op te nemen, selecteerden wij dus alleen vrouwen die vervolgens een hysteroscopie ondergingen.

In een eerdere studie, met symptomatische postmenopauzale vrouwen, toonden Bruchim et al. aan dat een endometriumdikte van 5-9 mm slechts in 10% van de gevallen kanker aan het licht bracht. Bij een endometriumdikte > van 9 mm bereikte het percentage kanker 18% . Deze resultaten zijn in overeenstemming met de beste afkapwaarde van ons voorspellingsmodel, waarbij een endometriumdikte ≥ 9 mm een van de voorspellers was die in verband werd gebracht met endometriumkanker.

In een zeer interessante studie vergeleken Opolskiene et al. verschillende voorspellingsmodellen voor endometriumkanker bij postmenopauzale vrouwen met vaginaal bloedverlies en een endometriumdikte ≥ 4,5 mm . Zij kwamen tot de conclusie dat door toevoeging van informatie over de endometriumdikte en power Doppler aan de patiëntkenmerken, de diagnostische prestaties van de voorspellingsmodellen aanzienlijk toenamen. Wat deze laatste studie betreft, als we alleen kijken naar hun voorspellingsmodel met inbegrip van endometriumdikte en klinische variabelen, kunnen we opmerken dat de AUC van hun model vergelijkbaar was met die van ons risicoscoringsmodel (0,82 en 0,87, resp.). Ook Opmeer et al. toonden aan dat, rekening houdend met patiëntkenmerken (leeftijd, tijd sinds menopauze, BMI, en diabetes) en endometriumdikte, de geschiktheid van hun procedures aanzienlijk verbeterde. In het laatste geval bereikte de AUC van hun model een waarde van 0,90.

Er was een eerdere studie die een risicoscoringsmodel (Norwich DEFAB) voor endometriumkanker liet zien met inbegrip van patiëntkenmerken en endometriumdikte . De auteurs namen een zeer grote steekproef (3047 postmenopauzale vrouwen), rekruteerden alle symptomatische postmenopauzale vrouwen met de veronderstelling dat alle vrouwen met een endometriumdikte < 5 mm geen intra-uteriene kanker hadden. Ondanks de aanwezigheid van verschillende verschillen met onze studie, zoals de bestudeerde populatie, de steekproefgrootte en de ziekteprevalentie, zijn er veel overeenkomsten tussen hun resultaten en de onze. In dit verband was ook hun beste voorspeller voor endometriumkanker een recidief vaginaal bloedverlies () waaraan een score van 4 werd toegekend. De beste afkapwaarde met betrekking tot de leeftijd van de vrouwen was vergelijkbaar met die van ons, met een hoger risico op kanker voor vrouwen ouder dan 64 jaar (score = 1). Voor beide modellen was de endometriumdikte een goede voorspeller van intra-uteriene maligniteit, maar bij verschillende afkapwaarden (≥14 mm versus ≥9 mm, resp.). Omgekeerd was er in onze univariate analyse diabetes en BMI, die significante voorspellende factoren waren voor intra-uteriene maligniteit in de studie van Burbos, geen statistisch verschil tussen vrouwen met of zonder endometriumkanker. Vergelijkbare resultaten werden aangetoond door Opolskiene et al. in hun studie, waar er geen verschil was in termen van BMI en diabetes in univariate analyse tussen vrouwen met en zonder kanker . Omgekeerd, zoals gerapporteerd door andere auteurs over hetzelfde onderwerp , toonden onze resultaten als een goede voorspeller van intra-uteriene maligniteit de aanwezigheid van hypertensie, waaraan een score van 2 werd toegekend.

Op basis van hun model en resultaten, stelden Burbos et al. als discriminerend afkappunt een score ≥3 voor, die een LR+ van 1,64 en LR- van 0,36 vertoonde. Op basis van deze waarde stelden de auteurs een nuttig algoritme voor met verschillende managementopties voor symptomatische postmenopauzale vrouwen.

Onze risicoscore-model, met de beste cut-off score (≥4), toonde een redelijke LR- (0,16) met een posttest waarschijnlijkheid voor endometriumkanker van 1,9%. Aangezien ons eerste doel moet zijn het aantal gemiste kankergevallen te verminderen, had deze scorewaarde een goed diagnostisch rendement voor dat doel. Een score ≥ 4 betekent dat er in ieder geval sprake is van een vrouw met een endometriumdikte ≥ 9 mm en recidiverende vaginale bloedingen. In dat geval wordt aanbevolen een poliklinische hysteroscopie of sonohysterografie uit te voeren, omdat de posttestkans op kanker 35,1% bedroeg (). Deze laatste bevinding toont statistisch gezien aan dat ons model ook de vals-positieven verminderde, gezien de pretestkans voor endometriumkanker van 11,5%. De kwestie is veel controversiëler wanneer de score lager is dan 4. Zoals eerder vermeld, was de kans op kanker laag maar aanwezig (1,9%) en, volgens het algoritme voorgesteld door Burbos et al., stelden wij enkele beheersopties voor (figuur 2). Als de endometriumdikte 5-8 mm is, zonder de aanwezigheid van recidiverende vaginale bloedingen (de sterkste voorspeller van endometriumkanker), moet een poliklinische endometriumafname worden uitgevoerd en als deze negatief is, moet geen verdere evaluatie worden verricht. Als de endometriumdikte > 8 mm bedraagt, moet een poliklinische endometriumafname worden verricht en kan, indien negatief, een nauwgezette follow-up met verdere echografie of endometriumafname worden voorgesteld; ook kan een poliklinische hysteroscopie of sonohysterografie worden verricht. Dezelfde behandeling moet worden toegepast bij vrouwen met een endometriumdikte van 5-8 mm en recidiverende vaginale bloedingen.

Figuur 2

Flow-chart met een beslissingsalgoritme voor de behandeling van symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > van 4 mm.

Deze klinische benadering maakt een risicobeoordeling mogelijk die zich richt op een meer omvattende klinische evaluatie, in plaats van alleen op endometriumonderzoek. In dit verband zou bijvoorbeeld een vrouw van 70 jaar met hoge bloeddruk, terugkerende vaginale bloedingen en een endometriumdikte van 4 mm een diagnostische hysteroscopie moeten uitvoeren omdat zij, ondanks haar endometriumdikte, een groter risico zou lopen op een intra-uteriene maligniteit.

5. Conclusie

Door enkele patiëntkenmerken toe te voegen aan de endometriumdikte, hebben we een risicoscoringsmodel (RHEA-risicomodel) gebouwd met een matige diagnostische accuratesse in het opsporen van intra-uteriene maligniteiten bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met een endometriumdikte > van 4 mm.

Het is echter belangrijk te benadrukken dat onze resultaten op dit moment niet generaliseerbaar zijn en dat verdere studies van externe validatie verplicht zijn.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.