Bart Cobert
Pharmacovigilance, Drug Safety and Regulatory Affairs Auteur & Expert
FDA publiceerde in december 2012 een definitieve richtlijn voor IND- en BA/BE-rapportage, samen met een korte Q&A die daarbij hoorde. Zie respectievelijk: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf en www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
De Q&A is kort en niet al te nuttig, maar de definitieve leidraad beslaat 32 pagina’s en is zeer nuttig om te lezen. Het geeft een samenvatting van de eisen en gedachten van de FDA over SAE-rapportage in klinisch onderzoek. Het gedeelte over BA/BE rapportage staat aan het eind en is nogal beknopt.
Het document is grotendeels zonder verrassingen, hoewel een paar dingen me eigenlijk wel verbaasden. We zullen de belangrijkste punten hier en in de volgende posting bespreken. Het is een lang document (meer dan 30 bladzijden) en er worden veel waardevolle punten aangestipt. De routine veiligheidsrapportage eisen zullen we aannemen dat u op de hoogte bent en zullen we niet bespreken tenzij er iets belangrijks is om op te merken.
FDA merkt duidelijk op dat 21CFR320 (de IND veiligheidsrapportage voorschriften) werden gewijzigd om overmatige rapportage van individuele gevallen te vermijden waar er niet genoeg bewijs is om een redelijke mogelijkheid te suggereren dat het geneesmiddel de AE veroorzaakte. FDA merkt op dat de zinsnede “reasonable possibility that the AE may have been caused by the drug” (redelijke mogelijkheid dat de bijwerking door het geneesmiddel werd veroorzaakt) vaak te ruim wordt geïnterpreteerd, wat betekent dat het verband houdt met het gebruik van het geneesmiddel. FDA wijst er meerdere malen op dat meldingen van individuele gevallen meestal niet bruikbaar zijn en niet moeten worden gerapporteerd als 15-dagen veiligheidsrapporten van de IND.
Suspected Adverse Reactions
Er worden verschillende standaarddefinities genoemd. De enige die hier moet worden benadrukt is “vermoedelijke bijwerking”. Dit is elke bijwerking waarvoor er een redelijke mogelijkheid is dat het geneesmiddel de bijwerking heeft veroorzaakt en waarbij “redelijke mogelijkheid” betekent dat er bewijs is dat wijst op een oorzakelijk verband tussen het geneesmiddel & AE. Er zijn in principe drie soorten vermoedelijke AR’s:
- Een of meer voorvallen van een ongewoon voorval waarvan bekend is dat het sterk samenhangt met blootstelling aan het geneesmiddel (bv. angio-oedeem, leverletsel, Stevens-Johnson-syndroom).
- Een of meer voorvallen van een voorval dat niet algemeen in verband wordt gebracht met blootstelling aan het geneesmiddel, maar dat anderszins ongewoon is in de populatie die aan het geneesmiddel wordt blootgesteld (bv, peesruptuur).
- Een geaggregeerde analyse van specifieke voorvallen die in een klinisch onderzoek zijn waargenomen (zoals bekende gevolgen van de onderliggende ziekte of aandoening die wordt onderzocht of andere voorvallen die vaak voorkomen in de onderzoekspopulatie, onafhankelijk van de behandeling met geneesmiddelen), waaruit blijkt dat deze voorvallen vaker voorkomen in de groep die met het geneesmiddel wordt behandeld dan in een gelijktijdige of historische controlegroep.
Hier volgt het diagram van de FDA uit de bijlage van deze leidraad:
Editorial comment: Wat de FDA hier zegt, is dat ze geen overdreven rapportage willen van gevallen waarvan niet echt wordt vermoed dat ze aan het geneesmiddel te wijten zijn. Ze impliceren (zachtjes) op verschillende gebieden dat bedrijven soms overdreven meldingen doen om zichzelf in te dekken.
Ja inderdaad. Het probleem vanuit het oogpunt van het bedrijf is dat als ze het fout hebben en sommige gevallen niet melden die wel met het geneesmiddel te maken blijken te hebben en/of als ze de causaliteit van een onderzoeker negeren (zie hieronder), ze geen sympathie of steun zullen krijgen van de FDA, de pers, patiënten of advocaten…
Nadat ik me in de loop der jaren verschillende keren heb gebrand, is mijn mening nog steeds dat we conservatief moeten zijn en te veel moeten melden (of op zijn minst echt dwingende redenen en gegevens moeten hebben om niet te melden).
Causaliteit
De FDA erkent hier dat de Amerikaanse eisen verschillen van de ICH E2A. Meer bepaald eist de FDA dat de opdrachtgever de causaliteit bepaalt (met inachtneming van de mening van de onderzoeker), terwijl het E2A-voorstel inhoudt dat zowel de onderzoeker als de opdrachtgever de causaliteit bepalen. In het laatste geval wordt gewoonlijk de meest conservatieve benadering gebruikt (dat wil zeggen, als de een zegt dat het verband houdt en de ander dat het geen verband houdt, wordt het geval als niet verband houdend beschouwd).
Onverwacht
Opnieuw merkt de FDA op dat “verwachte” AE’s op basis van de onderzochte ziekte of patiëntenpopulatie NIET worden gebruikt om de verwachtingswaarde te bepalen. In plaats daarvan wordt gebruik gemaakt van de specifieke AE’s die worden vermeld in het IB dat met het geneesmiddel is waargenomen.
Serious
In een enigszins verrassende noot die ongetwijfeld door veel mensen (waaronder ikzelf) is gemist, wordt de FDA-eis voor “belangrijke medische voorvallen” verduidelijkt: FDA gebruikt “en” in plaats van “of” voor belangrijke medische voorvallen die misschien niet tot de dood leiden, levensbedreigend zijn of opname in een ziekenhuis vereisen, kunnen als ernstig worden beschouwd wanneer zij, op basis van een passend medisch oordeel, de patiënt of het onderwerp in gevaar kunnen brengen en een medische of chirurgische ingreep vereisen om een van de in de definitie genoemde uitkomsten te voorkomen.
De FDA aanvaardt zowel de ICH-definitie (“of”) als de FDA-definitie (“en”).
Medededelings commentaar: De FDA-definitie lijkt beperkter dan de ICH-definitie, die vereist dat de patiënt in gevaar wordt gebracht EN een medische of chirurgische ingreep nodig heeft. In de praktijk maakt dit waarschijnlijk niet uit, omdat bijna alle patiënten in dergelijke situaties een of andere medische ingreep nodig zouden hebben – zelfs als dat alleen maar observatie is. Het betekent ook niet dat ze de ingreep ook daadwerkelijk zullen krijgen, alleen dat ze die “nodig kunnen hebben”.
Review of Safety Information
FDA geeft aan welke informatie moet worden beoordeeld. Dit is geen uitputtende lijst, maar ik denk dat zo’n beetje alles wat een bedrijf of onderzoeker over het geneesmiddel zou kunnen tegenkomen, eronder valt:
- Dierstudies of in vitro studies
- Klinische of epidemiologische onderzoeken
- Verslagen in de wetenschappelijke literatuur
- Niet-gepubliceerde wetenschappelijke artikelen
- Informatie gepresenteerd op wetenschappelijke bijeenkomsten
- Verslagen van buitenlandse regelgevende instanties
- Verslagen uit commerciële marketingervaring
- Veiligheidsinformatie gepresenteerd op een professionele bijeenkomst
- Buitenlandse spontane rapporten
Met betrekking tot de wetenschappelijke/medische literatuur: “De sponsor moet regelmatig literatuuronderzoek verrichten met een frequentie die past bij het geneesmiddel of de onderzoeksopzet om veiligheidsinformatie te zoeken”.
Editorial Comment: Geen verrassingen hier.
Investigator Notification
De sponsor moet FDA & “alle deelnemende onderzoekers” uiterlijk 15 kalenderdagen op de hoogte stellen van een IND-veiligheidsrapport (7 of 15 dagen rapport). Geen verrassing.
Een verduidelijking van “alle deelnemende onderzoekers” wordt gegeven: Alle onderzoekers aan wie de sponsor geneesmiddelen verstrekt onder een van zijn IND’s of onder een IND van een onderzoeker.
Editorial Comment: Dit kan voor sommige lezers een verrassing zijn, aangezien niet alle bedrijven de 15-dagenrapporten sturen naar onderzoekers in AL hun IND’s of naar door onderzoekers geïnitieerde studies waarvoor het bedrijf geneesmiddel heeft geleverd.
Analyse van vergelijkbare rapporten
Deze analyse, die vereist is voor 15-dagenverslagen, moet gebaseerd zijn op informatie van alle andere IND’s in het bezit van de sponsor en alle andere relevante informatie die bij de sponsor bekend is. Bovendien moet het vermoedelijke AR worden onderzocht in de context van andere gerelateerde AE’s, waaronder die in placebo’s, comparatoren en die in pre- en post-marketingstudies.
Editorial Comment: FDA lijkt enige context te willen voor de analyse van vergelijkbare voorvallen. Als er, laten we zeggen, een dozijn andere myocardinfarcten zijn bij patiënten die het studiegeneesmiddel in andere IND’s maar ook in de comparatoren gebruiken, moet dit worden genoteerd.
Overzicht van de veiligheidsdatabase
Sponsors moeten voortdurende veiligheidsbeoordelingen uitvoeren, inclusief periodiek onderzoek en analyses van hun volledige veiligheidsdatabase, niet alleen voor IND-veiligheidsrapportagedoeleinden, maar ook om onderzoekersbrochures, protocollen en toestemmingsformulieren met nieuwe veiligheidsinformatie bij te werken.
Editorial Comment: Noem het wat je wilt: signalering, trendanalyse, life cycle risk management. Het moet worden gedaan.
Investigator Initiated Studies (IISs)
De onderzoeker is gehouden aan dezelfde voorschriften als bedrijfssponsors, inclusief rapportage over de wetenschappelijke literatuur en buitenlandse commerciële marketingervaring.
Maar “FDA erkent dat een sponsor-onderzoeker mogelijk geen toegang heeft tot volledige veiligheidsgegevens…maar sponsor-onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het evalueren van alle veiligheidsinformatie waarover zij beschikken… Om menselijke proefpersonen te beschermen, bevelen wij aan dat entiteiten die geneesmiddelen verstrekken aan of ontvangen van andere entiteiten, veiligheidsinformatie met elkaar delen.”
Editorial Comment: Lezend door de enigszins onduidelijke taal in de laatste zin, betekent dit dat farmaceutische bedrijven die “helpen” bij of betrokken zijn bij IIS’s de onderzoeker moeten voorzien van het IB, veiligheidsupdates enz. Het is niet duidelijk dat alle bedrijven dit doen en het is zeker niet duidelijk dat alle onderzoekers volledig voldoen aan IND onderhoud en rapportage.
Serious & Unexpected ARs
Dit verwijst naar wat de meeste anderen (en af en toe FDA zelf!) SUSARs noemen (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). FDA gebruikt de term SUSAR echter niet officieel.
FDA herhaalt dat de opdrachtgever rekening moet houden met de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker (die verplicht is voor de onderzoeker), maar dat de opdrachtgever dat oordeel terzijde kan schuiven en “een IND-veiligheidsrapport alleen moet indienen voor die voorvallen waarvoor de opdrachtgever bepaalt dat er een redelijke mogelijkheid is dat het geneesmiddel het voorval heeft veroorzaakt, ongeacht de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker.” De beoordeling van de onderzoeker moet in het veiligheidsrapport staan, evenals die van de opdrachtgever. Als de onderzoeker geen beoordeling geeft (ook al is die vereist), wordt de beoordeling van de opdrachtgever gebruikt.
Mededelingscommentaar: Dit heeft tot veel consternatie geleid onder sponsors. Veel bedrijven vinden dat ze een beoordeling van een onderzoeker niet terzijde mogen schuiven (gebrek aan opgeleid personeel, niet het recht om het oneens te zijn met de onderzoeker, het terzijde schuiven van de opdrachtgever kan egoïstisch overkomen, er kunnen juridische risico’s zijn). Hierop is geen gemakkelijk antwoord. Persoonlijk neem ik een zeer conservatief standpunt in en geef ik de voorkeur aan overrapportage boven onderrapportage op basis van de meest conservatieve beoordeling – niet het standpunt dat de FDA wil. Merk op dat dit dan een veiligheidsrapport kan opleveren voor andere regio’s (EMA, Canada, enz.) maar niet voor de US FDA. Dit is in strijd met een van de “fundamentele regels” van de veiligheid van geneesmiddelen: Zeg hetzelfde tegen alle regelgevers op hetzelfde moment.
We zijn pas op ongeveer een derde van de weg door de leidraad. Meer in de volgende posting.