Het overwinnen van therapeutische resistentie van drievoudig positieve borstkanker met CDK4/6 remming

Abstract

Triple positieve borstkankers overexpresseren zowel het humaan epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) oncogen als de hormonale receptoren (HR) voor oestrogeen en progesteron. Deze kankers vormen een unieke therapeutische uitdaging vanwege een bidirectionele cross-talk tussen de oestrogeenreceptor-alfa (ERα) en HER2 pathways die leidt tot tumorprogressie en resistentie tegen doelgerichte therapie. Pogingen om standaard HER2-gerichte geneesmiddelen te combineren met antihormonale middelen voor de behandeling van HR+/HER2+ borstkanker leverden bemoedigende resultaten op in preklinische experimenten, maar verbeterden niet de algehele overleving in klinische studies. In dit overzicht ontleden we meerdere mechanismen van therapeutische resistentie die typisch zijn voor HR+/HER2+ borstkanker, vatten we eerdere klinische trials met gerichte middelen samen en beschrijven we nieuwe rationele geneesmiddelencombinaties die antihormonale middelen, HER2-gerichte geneesmiddelen en CDK4/6-remmers bevatten voor de behandeling van het HR+/HER2+ borstkankersubtype.

1. Triple Positive Breast Cancer Displays Increased Resistance to Targeted Therapy

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer, excluding skin malignancies, and a second leading cause of cancer death in women in the United States . Bij ongeveer 20% van de borstkankers is sprake van overexpressie van de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), een transmembrane tyrosinekinase-receptor die de celgroei, differentiatie en overleving regelt. HER2-positieve (HER2+) borsttumoren zijn agressiever en worden van oudsher geassocieerd met slechtere resultaten in vergelijking met HER2-negatieve (HER2-) tumoren, hoewel de introductie van HER2-gerichte therapieën heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de overleving van patiënten met HER2+ borstkanker.

Bijna de helft van de HER2+ borsttumoren heeft een overexpressie van hormoonreceptoren (HR). Deze kankers vormen een therapeutische uitdaging vanwege een bidirectionele cross-talk tussen HR en HER2 pathways die leidt tot tumorprogressie en resistentie tegen gerichte therapieën . HR+/HER2+ tumoren worden soms “triple positief” genoemd, als HER2 en zowel de oestrogeenreceptor (ER) als de progesteronreceptor (PR) tot expressie komen. Minder vaak komt het voor dat HR+/HER2+ tumoren slechts één van de hormonale receptoren tot expressie brengen (hetzij ER of PR). In de klinische database van de University of Colorado Denver was van 114 HR+/HER2+ gevallen 71% drievoudig positief, 21% was ER+/PR-/HER2+, en 8% was ER-/PR+/HER2+. Verschillen in klinisch gedrag tussen HER2 geamplificeerde tumoren die ER+/PR+, ER+/PR-, of ER-/PR+ zijn, zijn niet goed bestudeerd. Aangenomen wordt dat zelfs indien slechts één van de hormonale receptoren tot expressie komt, de tumorproliferatie wordt aangedreven door HR-signalering samen met de HER2-route, hetgeen kan leiden tot een resistent fenotype. Een andere complicerende factor is dat HR+/HER2+ borsttumoren heterogeen zijn op moleculair niveau en dat de HR-status deze heterogeniteit niet volledig recapituleert: 40-50% van deze tumoren behoren tot het met HER2 verrijkte moleculaire subtype PAM50, terwijl de rest wordt geclassificeerd als luminaal A of B subtype . Intrinsieke moleculaire subtypes van HR+/HER2+ borstkanker kunnen de therapeutische gevoeligheid beïnvloeden, zoals hieronder besproken.

Meerdere studies hebben aangetoond dat HR expressie resistentie tegen HER2-gerichte therapieën veroorzaakt. In HR+/HER2+ borstkankercellijnen zijn ER-signalering en ER-transcriptionele activiteit verhoogd na behandeling met HER2-gerichte middelen trastuzumab en lapatinib en ER fungeert als de belangrijkste overlevingsroute die de gevoeligheid voor HER2-blokkade vermindert. Hetzelfde fenomeen wordt waargenomen bij patiënten die een neoadjuvante behandeling ondergaan. Meerdere prospectieve klinische studies toonden aan dat pCR percentages bij patiënten met HR+/HER2+ borsttumoren 1,5 – 2,5 maal lager zijn dan bij patiënten met HR-/HER2+ tumoren, ongeacht de toegediende HER2-gerichte en chemotherapeutische middelen (tabel 1). Preklinische en klinische studies in HER2+ gemetastaseerde borstkanker bevestigden dat expressie van HR geassocieerd is met verminderde responsiviteit op trastuzumab , en combinaties van antihormonale en HER2-gerichte middelen leidden tot progressievrije overleving (PFS) voordelen in sommige trials .

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Analyse van tumor monsters van postmenopauzale patiënten met stadia II en III HR+ borstkanker behandeld op twee-onafhankelijke neoadjuvante endocriene therapie trials toonde aan dat HR+/HER2+ tumoren significant hogere histologische graad en Ki-67 hadden en significant minder onderdrukking van Ki-67 na behandeling met tamoxifen of een aromatase inhibitor (AI) in vergelijking met HR+/HER2- tumoren. Deze tumoren vertonen een aanhoudende oestrogeen-onafhankelijke proliferatie ondanks voortgaande endocriene therapie. De resultaten van twee klinische trials met adjuvante therapie (Breast International Group 1-98 studie en de Arimidex of Tamoxifen Alone or in combination studie) toonden aan dat HER2+ status geassocieerd is met een significant hoger recidiefpercentage, ongeacht of de adjuvante antihormonale therapie tamoxifen of een AI betrof. Op vergelijkbare wijze toonden studies bij uitgezaaide borstkanker een verminderde respons op antihormonale therapie bij patiënten met HR+/HER2+ tumoren.

NCCN-richtlijnen (versie 4.2017) suggereren verschillende opties voor een initiële behandeling van HR+/HER2+ uitgezaaide ziekte. Chemotherapie met een taxaan plus trastuzumab en pertuzumab blijft een geprefereerd frontline regimen op basis van de CLEOPATRA klinische studie . NCCN heeft het antilichaam-drug conjugaat TDM-1 opgenomen als een van de eerstelijnsopties na overweging van de resultaten van het MARIANNE-onderzoek. Andere opties zijn endocriene therapie met één middel (voor patiënten met bot- of weke delenmetastasen, of asymptomatische minimale viscerale ziekte), of duale combinaties van antihormonale en HER2-gerichte middelen. Hoewel de geprefereerde combinatie-chemotherapie zeer effectief is, gaat zij gepaard met een groot aantal bijwerkingen. Enkelvoudige antihormonale therapie heeft over het algemeen een slechte werkzaamheid bij patiënten met HR+/HER2+ borstkanker, resulterend in een PFS van 3-4 maanden . Dubbele combinaties van HER2-gerichte en antihormonale middelen toonden werkzaamheid in fase II klinische studies; echter, zij verbeterden de algehele overleving niet in gerandomiseerde fase III klinische studies. Daarom is er een onvervulde klinische noodzaak om een meer effectieve chemotherapie-vrije benadering te ontwikkelen op basis van nieuwe gerichte geneesmiddelencombinaties voor patiënten met HR+/HER2+ borstkanker.

Hieronder vatten we de huidige benaderingen van gerichte therapie in HR+/HER2+ borstkanker samen, belichten we resistentiemechanismen tegen geneesmiddelen, en richten we ons op CDK4/6 remmers als veelbelovende middelen die therapeutische resistentie bij patiënten met HR+/HER2+ borstkanker kunnen tegengaan.

2. Dubbele blokkade: combinatie van antihormonale en HER2-gerichte middelen

reklinische modellering in borsttumorcellijnen en muriene xenograften toonde synergie aan van HER2-gerichte middelen in combinatie met endocriene therapie bij het onderdrukken van de groei van HR+/HER2+ borsttumoren. De vertaling van deze opwindende preklinische resultaten naar klinische studies bij mensen is echter niet eenvoudig geweest.

Neoadjuvant gerandomiseerd fase III klinisch onderzoek NSABP B-52 onderzocht het concept van dubbele targeting van HER2 en HR pathways in combinatie met chemotherapie, met als doel het verbeteren van pCR percentages bij patiënten met HR+/HER2+ vroege borstkanker. In deze studie werden 308 vrouwen gerandomiseerd om neoadjuvante chemotherapie te krijgen met docetaxel, carboplatine, trastuzumab en pertuzumab ( = 154), of dezelfde chemotherapie plus endocriene therapie met oestrogeendeprivatie ( = 157). De pCR-percentages waren numeriek beter in de oestrogeen deprivatie-arm vergeleken met de controle (46% versus 41%); het verschil bereikte echter geen statistische significantie (). Een subgroepanalyse waarbij werd gekeken naar patiënten naar menopauzale status liet geen significant verschil zien voor premenopauzale (46% versus 44%) of postmenopauzale vrouwen (45% versus 38%).

Phase II neoadjuvant onderzoek PAMELA nam 151 patiënten op met stadium I-IIIA HER2+ borstkanker. De studie werd specifiek ontworpen om de hypothese te testen dat PAM50 tumor moleculaire subtypes de respons op doelgerichte therapie zullen bepalen. Alle patiënten kregen lapatinib en trastuzumab gedurende 18 weken. Bovendien kregen patiënten met HR+/HER2+ ziekte dagelijks letrozol of tamoxifen. Het totale pCR-percentage in de borst was 30,2% (40,2% in HER2-verrijkte tumoren, ongeacht de HR-status, versus 10,0% in niet-HER2-verrijkte tumoren). HR status verloor zijn associatie met pCR zodra rekening werd gehouden met intrinsieke moleculaire subtypes in het multivariabele model. Daarom suggereerde deze studie dat het met HER2 verrijkte subtype een voorspeller is van anti-HER2 gevoeligheid, ongeacht de HR status. Een opvallende bijzonderheid van de resultaten van de studie was het lage pCR-percentage bij patiënten met luminale tumoren, ondanks dubbele HR- en HER2-blokkade.

In metastatische settings vergeleek de eLEcTRA-studie de werkzaamheid van letrozol gecombineerd met trastuzumab () versus letrozol alleen () als eerstelijnsbehandeling . De mediane tijd tot progressie was 3,3 maanden in de letrozolgroep vergeleken met 14,1 maanden in de trastuzumab- en letrozolgroep. Het klinisch voordeel bedroeg 39% vergeleken met 65% in de enkelvoudige behandeling met letrozol versus de dubbele combinatie. De studie toonde aan dat de combinatie van letrozole en trastuzumab een veilige en doeltreffende behandelingsoptie kan zijn. Hoewel dit een gerandomiseerde studie was, was de steekproefomvang echter vrij klein.

Resultaten van twee grotere gerandomiseerde klinische fase III-studies waarin antihormonale therapie werd gecombineerd met HER2-gerichte middelen voor uitgezaaide borstkanker zijn gerapporteerd. De TAnDEM-studie evalueerde het voordeel van toevoeging van trastuzumab aan anastrozol als eerstelijnstherapie bij 207 patiënten met HR+/HER2+ gemetastaseerde borstkanker. De mediane PFS was 4,8 maanden voor de combinatiegroep versus 2,4 maanden voor de anastrozolmonotherapiegroep, met een hazard ratio van 0,63 (; 95% CI, 0,47 tot 0,84). Bij patiënten met centraal bevestigde HR+ tumoren was de mediane PFS 5,6 versus 3,8 maand in de trastuzumab plus anastrozol en anastrozol alleen armen, respectievelijk (). Het totale responspercentage (ORR) was significant hoger met de combinatiebehandeling in vergelijking met anastrozol alleen (20,3% versus 6,8%; ). Het percentage klinische voordelen (CBR) was ook hoger bij patiënten in de combinatie-arm in vergelijking met de anastrozol-arm (42,7% v 27,9%; ). Er werd geen statistisch significante verbetering van de algehele overleving (OS) aangetoond (28,5 v 23,9 maanden voor dubbele combinatie versus monoagent letrozol; ) .

Op vergelijkbare wijze werd in de EGF30008-studie de anti-HER2 tyrosinekinaseremmer lapatinib gecombineerd met letrozol en vergeleken met letrozol plus placebo bij 219 patiënten met HR+ gemetastaseerde borstkanker. In de HER2+ subgroep verminderde de toevoeging van lapatinib het risico op ziekteprogressie, met een hazard ratio van 0,71 (; 95% CI, 0,53 tot 0,96) en mediane PFS van 8,2 versus 3,0 maanden. De ORR was ook hoger in de combinatietherapiegroep (28% versus 15%; ). De CBR was significant groter voor lapatinib plus letrozol (48% v 29%; odds ratio 0,4; 95%CI, 0,2 tot 0,8; ). Deze voordelen vertaalden zich niet in een verbetering van de mediane OS (33,3 v 32,3 maanden).

Het effect van gecombineerde HR- en HER2-blokkade werd verder geëvalueerd in de PERTAIN gerandomiseerde klinische fase II-studie. In deze studie werden 258 postmenopauzale patiënten met gemetastaseerde HR+/HER2+ borstkanker die niet eerder systemische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hadden gekregen, gerandomiseerd naar een combinatie van trastuzumab en een AI (anastrozol of letrozol), of trastuzumab plus pertuzumab en een AI. Zevenenvijftig procent van de patiënten kreeg aanvankelijk 18-24 weken inductiechemotherapie met docetaxel of paclitaxel in combinatie met HER2-gerichte middelen. De toevoeging van pertuzumab leidde tot een statistisch significante toename van de mediane PFS van 15,8 maanden tot 18,9 maanden (trastuzumab + AI versus trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Deze resultaten wijken drastisch af van de TAnDEM-studie, waar patiënten die trastuzumab en een AI kregen een mediane PFS van 4,8 maanden hadden. Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat in de TAnDEM-studie “alle patiënten” voor een eerstelijns gerichte therapie werden opgenomen, terwijl in de PERTAIN-studie meer dan de helft van de patiënten, mogelijk degenen met agressievere ziekte, inductiechemotherapie kregen voordat ze aan de gerichte therapie werden onderworpen. Patiënten die geen inductiechemotherapie kregen, hadden veel betere resultaten met de HER2- en HR-blokkade in vergelijking met de TAnDEM-studie. Het is echter niet duidelijk of deze patiënten daadwerkelijk minder agressieve ziekte hadden, omdat de beslissing om al dan niet inductiechemotherapie toe te dienen werd genomen door de behandelende arts; daarom kan er sprake zijn geweest van selectiebias. De combinatie van pertuzumab, trastuzumab en een AI werd goed verdragen, waardoor dit een aantrekkelijke behandelingsoptie is voor een geselecteerde patiëntenpopulatie. De proef toonde duidelijk aan dat onderhoud met pertuzumab en trastuzumab beter is dan trastuzumab alleen. De PERTAIN-studie ging niet in op de vraag of toevoeging van endocriene therapie aan dubbele HER2-blokkade de werkzaamheid verder verbetert, omdat beide randomisatiegroepen een AI kregen.

Hoewel de TAnDEM- en EGF30008-studies een statistisch significante verbetering van de PFS lieten zien bij patiënten met HR+/HER2+ tumoren met toevoeging van HER2-gerichte middelen aan endocriene therapie, waren deze fase III-studies niet praktijkveranderend omdat de PFS-voordelen klein waren en er geen voordelen in OS werden aangetoond. Wat niet bekend is, is of deze resultaten te wijten waren aan patiëntenselectie, beperkingen van specifieke HER2-gerichte middelen, inherente resistentiemechanismen die niet werden tegengegaan door antihormonale en HER2-gerichte therapie, of een combinatie van al deze factoren. De PERTAIN-studie toonde de haalbaarheid aan van een eerstelijns multi-agent doelgerichte therapieaanpak bij geselecteerde patiënten, hoewel deze resultaten mogelijk niet volledig van toepassing zijn op de totale populatie van patiënten met HR+/HER2+ ziekte. Nieuwe rationeel ontworpen combinaties van gerichte middelen voor patiënten met HR+/HER2+ borstkanker zijn gerechtvaardigd.

3. CDK4/6 remmers synergetisch met antihormonale en HER2-gerichte middelen

Remming van het cycline D1-CDK4/6 complex kwam naar voren als een veelbelovende therapeutische strategie bij borstkanker. In een belangrijke studie naar de CDK4/6 remmer palbociclib vergeleken Finn en collega’s genexpressieprofielen van borstkankercellijnen die zeer gevoelig of resistent waren voor palbociclib. HR+ cellijnen, inclusief die met HER2 amplificatie, waren het meest gevoelig, en er was een significante overlap tussen de genexpressieprofielen geassocieerd met gevoeligheid voor palbociclib en die welke een luminaal borstkankersubtype onderscheidden. In preklinische studies was palbociclib actief tegen zowel luminale A- als luminale B-tumoren en synergetisch met zowel tamoxifen als anti-HER2-agentia (trastuzumab, lapatinib en TDM-1), waardoor het een krachtige aanvulling vormde op antihormonale en HER2-gerichte therapieën. Bovendien heeft een andere CDK4/6 remmer, abemaciclib, significante activiteit laten zien in HER2+ preklinische modellen, wat de hypothese ondersteunt dat CDK4/6 remmers resistente tumoren kunnen resensibiliseren voor de HER2 blokkade.

Palbociclib werd door de FDA goedgekeurd bij patiënten met HR+ gemetastaseerde borstkanker op basis van de resultaten van de gerandomiseerde fase II klinische studie PALOMA-2, die een duidelijke verbetering liet zien in de mediane PFS bij vrouwen die palbociclib en letrozol kregen versus letrozol alleen (26,1 versus 7,5 maanden) . Bovendien toonde palbociclib opmerkelijke activiteit in de tweedelijns metastatische setting in combinatie met fulvestrant in de PALOMA-3 klinische studie, resulterend in meer dan een verdubbeling van de mediane PFS (9,2 maanden palbociclib met fulvestrant versus 3,8 maanden placebo met fulvestrant; HR 0,42; <0,001) . Vergelijkbare werkzaamheid bij patiënten met HR+/HER2-metastatische borstkanker werd aangetoond voor ribociclib en letrozol combinatie in de MONALEESA-2 studie en voor abemaciclib en antihormonale therapie combinatie in de MONARCH-2 en MONARCH-3 klinische studies . Met name abemaciclib heeft een opmerkelijke single-agent activiteit en gedocumenteerde werkzaamheid bij metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel.

Alles bij elkaar suggereren deze gegevens dat het redelijk is om HER2-gerichte middelen te combineren met synergetische combinaties van CDK4/6 remmers en antihormonale middelen voor de behandeling van patiënten met HR+/HER2+ borstkanker. Meerdere klinische studies hebben synergie aangetoond van CDK4/6 remmers met endocriene therapie, en grote hoeveelheden preklinische gegevens ondersteunen synergie van CDK4/6 remmers met HER2-gerichte therapieën. Drievoudige targeting van de HR, HER2 en CDK4/6 routes is een veelbelovende aanpak die een sterke preklinische rationale heeft. Deze benadering wordt nu getest in klinische studies.

4. Drievoudige blokkade van HR, HER2, en celcyclus-checkpoints: Signaling Rationale and Ongoing Clinical Trials

Activatie van cyclin D1 en CDK4/6 speelt een belangrijke rol in de tumorigenese van HR+/HER2+ borstkanker. Mitogene signalering van HER2 en HR receptoren convergeren op controlepunten van de celcyclus en resulteren in de synergetische toename van de expressie van cycline D1 (Figuur 1). Specifiek, HER2/MAPK kinase signalering activeert E2F transcriptiefactoren, wat leidt tot de transcriptie van CCND1 gen dat codeert voor cycline D1, terwijl actieve oestrogeenreceptor alfa (ERα) in complex met FOXA1 transcriptiefactor CCND1 transcriptie intensiveert via een oestradiol-responsieve versterker. Het CCND1 gen, gelegen op chromosoom 11q13, is geamplifieerd in ~15% van borstkankers. Nochtans wordt cycline D1 overgeëxpresseerd op eiwitniveau in ~50% van borstkankers in aanwezigheid of afwezigheid van genamplificatie . Het verschil in de frequentie van CCND1 genamplificatie en eiwitoverexpressie kan tenminste gedeeltelijk verklaard worden door de CCND1 promotor activatie door afwijkende mitogene signalisatie in tumoren met HER2 amplificatie of overexpressie. In overeenstemming met deze gegevens is de frequentie van cycline D1 overexpressie twee maal hoger in luminale B versus luminale A tumoren (58% versus 29%), omdat veel van de luminale B tumoren HER2 geamplifieerd zijn. Amplificatie of overexpressie van cycline D1 is sterk geassocieerd met een korte overleving bij borstkankerpatiënten.

Figuur 1

HR- en HER2-signalering convergeren op controlepunten van de celcyclus.

Cyclin D1-CDK4/6 complex fosforyleert het retinoblastoma-eiwit (RB). Gecontroleerde fosforylering en deactivering van RB is essentieel voor de voortgang van de celcyclus van G1 naar S-fase. De activiteit van cycline D1-CDK4/6 wordt tegengewerkt door tumorsuppressoreiwit p16 en andere eiwitten van de INK-familie. Echter, p16 is vaak geïnactiveerd in borsttumoren. In het bijzonder associeert cycline D1 met ERα en de steroïde receptor coactivator, waardoor de transcriptionele activiteit van ERα toeneemt.

Naast katalytisch actief te zijn, sekwestreert het cycline D1-CDK4/6 complex de celcyclusremmers p21 en p27, waardoor de activering van een andere belangrijke component van de G1 naar S overgang wordt bevorderd: het cycline E-CDK2 complex. Dit complex kan RB verder fosforyleren, wat leidt tot volledige verzadiging van alle fosforylatieplaatsen. Hypergefosforyleerd RB verliest zijn remmende effect op het E2F transcriptieprogramma, waardoor de G1 naar S overgang mogelijk wordt. Omdat cycline E zelf een E2F doelwitgen is, kan cycline E zijn eigen expressie versterken. Zodra cycline E-CDK2 actief wordt, wordt de fosforylering van RB gedeeltelijk onafhankelijk gemaakt van de mitogene controle die de expressie van cycline D1 reguleert. Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Het doel van deze klinische proeven is de ontwikkeling van een effectieve en veilige, op doelgerichte therapie gebaseerde behandeling die de meervoudige mechanismen van geneesmiddelenresistentie, die typisch zijn voor HR+/HER2+ borstkanker, zal overwinnen, wat zal resulteren in een verbeterde respons op neoadjuvante behandeling in vroege ziekte, alsook een verlengde PFS en een verbeterde kwaliteit van leven in metastatische settings. Mogelijk overlappende bijwerkingen van de geneesmiddelen in combinatie zouden een punt van zorg kunnen zijn, met name diarree, een bijwerking van CDK4/6-remmers en veel HER2-gerichte middelen. De algemene veiligheids- en toxiciteitsprofielen van CDK4/6 remmers, HER2-gerichte geneesmiddelen en antihormonale middelen zijn echter gunstig, en de meeste bijwerkingen overlappen elkaar niet. Combinaties van gerichte geneesmiddelen zijn aantrekkelijk vanuit het oogpunt van de patiënt, omdat ze naar verwachting aanzienlijk beter worden verdragen in vergelijking met op chemotherapie gebaseerde combinaties.

5.

5. Potentiële mechanismen van resistentie tegen HR en HER2 en tegen remming van het celcyclus-checkpoint

Bij het ontwerpen van rationele geneesmiddelencombinaties is het van cruciaal belang om de resistentiemechanismen tegen elk doelgericht middel te evalueren en potentiële kruisresistentiemechanismen te identificeren. Wiskundige modellering van de evolutie van tumorklonen heeft aangetoond dat zelfs één enkele genetische verandering die resistentie oplevert tegen twee gerichte middelen, de werkzaamheid van de behandeling met deze middelen in combinatie kan verminderen. Evenzo neemt de kans op mutatie(s) die multidrug-resistentie opleveren toe wanneer eenmaal metastasen zijn vastgesteld met een aanzienlijke tumorlast en de behandeling gedoemd is te mislukken. Zullen de combinaties van HER2-gerichte middelen met antihormonale middelen en CDK4/6 remmers dit probleem vermijden? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Zoals blijkt uit tabel 3, zijn er meerdere potentiële mechanismen van resistentie tegen afzonderlijke middelen en aanzienlijk minder resistentiemechanismen tegen combinaties van twee of drie gerichte geneesmiddelen. Cycline E1 amplificatie of overexpressie zou resistentie kunnen veroorzaken tegen alle drie de geneesmiddelen in de door ons onderzochte combinatie (anti-endocriene middelen, HER2-gerichte geneesmiddelen en CDK4/6-remmers). Amplificatie van het CCNE1-gen dat codeert voor cycline E1 komt niet vaak voor in het HR+/HER2+ kankersubtype, hoewel overexpressie van cycline E1 vaker voorkomt. Er is aangetoond dat amplificatie en overexpressie van cycline E1 resistentie tegen antiendocriene en HER2-gerichte middelen bij patiënten in de hand werken. Resistentie tegen CDK4/6 remmers als gevolg van overexpressie van cycline E1 is aangetoond in preklinische modellen; dit is echter nog niet bevestigd in de kliniek. Of cycline E1 amplificatie of overexpressie de respons van patiënten op CDK4/6 remmers zou kunnen moduleren, moet nog worden bepaald. Beoordeling van cycline E1 niveaus in klinische studies van HR, HER2, en CDK4/6 remmers is zeker van groot belang.

CDK2 remmers zouden de mogelijkheid kunnen bieden om tumoren aan te pakken die worden aangedreven door cycline E1 amplificatie . Verschillende niet-selectieve CDK-remmers die zich richten tegen CDK2 werden getest in klinische studies; de klinische ontwikkeling werd echter gestopt vanwege toxiciteit. Selectieve CDK2-remmers zijn nog niet klinisch beschikbaar, hoewel er grote belangstelling bestaat voor de ontwikkeling van deze verbindingen.

Op basis van niet-overlappende resistentiemechanismen kunnen andere rationele geneesmiddelencombinaties voor de behandeling van HR+/HER2+ borstkanker worden voorgesteld (bijvoorbeeld een combinatie van antihormonale geneesmiddelen met HER2-gerichte middelen en PI3K- of mTOR-remmers). Sommige van deze combinaties worden momenteel getest in klinische trials, hetgeen buiten het bestek van dit artikel valt.

Concluderend kan worden gesteld dat een drievoudige combinatie van gerichte therapie (HER2- en CDK4/6-remmers gecombineerd met antihormonale therapie) veelbelovend blijft bij HR+/HER2+ borstkanker, gezien grotendeels niet-overlappende resistentiemechanismen tegen de middelen in deze combinatie. Een overlappend mechanisme van resistentie tegen de drie geneesmiddelen bestaat waarschijnlijk (cycline E overexpressie). Beoordeling van deze potentiële resistentiemechanismen moet worden uitgevoerd in de lopende klinische studies.

6. Concluderende opmerkingen

Borsttumoren met HR-expressie en HER2-amplificatie vormen een therapeutische uitdaging omdat ze gebruik maken van meerdere oncogene stuurprogramma’s en routes van therapeutische resistentie. Gebaseerd op de grote hoeveelheid preklinische en klinische gegevens, is het concept van een drievoudige gelijktijdige targeting van HR, HER2 en CDK4/6 een logische benadering. Therapie met een drievoudige combinatie van middelen die HR, HER2 en CDK4/6 blokkeren, wordt ondersteund door een sterke reden voor signaaltransductie en is haalbaar vanuit het oogpunt van toxiciteit. Aangezien de meeste resistentiemechanismen elkaar niet overlappen, heeft deze veelbelovende combinatie een redelijk potentieel om effectief te zijn en resistentie tegen doelgerichte therapie te overwinnen. Er zijn meerdere klinische studies gaande om drievoudige combinaties van antihormonale therapie met HER2 en CDK4/6-gerichte middelen te testen in lokaal gevorderde en uitgezaaide HR+/HER2+ borstkanker, wat nieuwe hoop biedt aan patiënten met deze uitdagende ziekte.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.