De afgelopen maand is de normale inhoud van de blog op de achtergrond geraakt door de COVID-pandemie. Ik zal de COVID-bronnen blijven bijwerken en blijven schrijven over nieuwe studies die uitkomen, maar ik denk dat het tijd wordt dat we weer overgaan tot de orde van de dag. Laten we beginnen met een bericht dat ik een paar maanden geleden schreef over hypothermie bij hartstilstand. Er was vorig jaar een grote nieuwe RCT over hypothermie bij hartstilstand. Maar voordat ik dat artikel onder de loep neem, dacht ik dat het de moeite waard zou zijn om de drie eerdere studies te bekijken, en misschien mijn scepsis uit te leggen over het idee dat het koelen van hersenen levens zou kunnen redden.
Het gebruik van hypothermie bij hartstilstand is voortgekomen uit twee RCT’s in 2002. Op dat moment had ik me nog niet eens ingeschreven voor de medische faculteit, dus ik heb mijn sceptisch denken niet direct toegepast op de documenten. Hoewel onze denkwijze fundamenteel is veranderd door deze twee proeven, denk ik dat het de moeite waard is om de resultaten te overwegen die we in 2001 hadden kunnen voorspellen. Onderkoeling wordt verondersteld de behoefte aan cerebrale zuurstof te verminderen, wat verondersteld wordt de ischemie te helpen verlichten die optreedt na een hartstilstand. Ik denk dat de meeste schade wordt aangericht tijdens de lage flow van de hartstilstand zelf, in welk geval onderkoeling onmogelijk zou kunnen helpen, maar er is een zekere mate van aanhoudende ischemie in de uren na de stilstand, hetgeen het doel is van onderkoeling. Helaas werken de meeste nieuwe medische interventies niet. In vergelijking met een medicijn of een chirurgische ingreep denk ik persoonlijk dat hypothermie minder waarschijnlijk zal werken, dus mijn pretest-kans voor de proeven van 2002 zou waarschijnlijk vrij laag zijn geweest. Vóór 2002 waren er echter dierstudies die op voordelen wezen, waardoor onze pretest waarschijnlijkheid waarschijnlijk zou moeten toenemen, maar niet te veel, omdat dierstudies zich vaak niet laten vertalen in resultaten bij mensen. (Bernard 2002) Al met al, als u mij in 2001 een weddenschap had aangeboden, zou ik hebben gewed tegen deze trials die een voordeel laten zien.
In de RCT van Bernard en collega’s werden 84 patiënten gerandomiseerd met een initieel hartritme van ventrikelfibrilleren, bij wie de spontane circulatie was hersteld (ROSC) maar die nog steeds comateus waren. (Bernard 2002) 7 patiënten werden vervolgens uitgesloten, zodat er 77 overbleven voor analyse. De proef was niet echt gerandomiseerd, aangezien de patiënten werden toegewezen op basis van de dag van de maand, wat een belangrijke potentiële bron van bias is. (Als u een voorstander bent van hypothermie, zou u oudere patiënten met meerdere comorbiditeiten, of andere slechte prognostische factoren, kunnen uitsluiten op de dagen dat u weet dat zij zouden worden toegewezen om hypothermie te krijgen. Ze vertellen ons niet hoeveel mensen werden gescreend om die 84 te vinden, dus selectievooringenomenheid is ook een belangrijk mogelijk probleem). Het onderzoek is niet geblindeerd, wat logisch is gezien de interventie, maar ook de kans op vertekening vergroot. De koeling in deze studie werd bereikt met ijskompressen. Het doel was 33 graden Celsius, en de patiënten werden op 33 graden gehouden tot 12 uur na aankomst in het ziekenhuis, waarna ze gedurende 6 uur actief werden opgewarmd met behulp van een verwarmde luchtdeken. Het primaire resultaat, patiënten met een neurologische functie die goed genoeg is om naar huis of naar een revalidatiecentrum te worden gestuurd, werd bereikt door 49% van de hypothermiegroep en 26% van de normothermiegroep (p=0,046, hoewel als ik de getallen in een fragiliteitsindexcalculator stop, krijg je een fragiliteitsindex van 0 en een p-waarde van 0,06). De mortaliteit was niet statistisch significant (51% vs 68%, p=0,16).
Bottom line: Dit is een kleine trial met een hoog risico op bias en een op het randje statistisch significant resultaat. Het absolute verschil is indrukwekkend en rechtvaardigt zeker verder onderzoek, maar kan gemakkelijk worden verklaard door bias in de proefopzet in plaats van een echt verschil.
De andere RCT, gepubliceerd in dezelfde editie van het New England Journal of Medicine door de Hypothermia After Cardiac Arrest studiegroep, werden 275 comateuze volwassen patiënten (van de 3551 gescreende) met ROSC na een getuigde hartstilstand met een schokbaar ritme, een vermoedelijke cardiale oorsprong van de hartstilstand, en een korte uitval gerandomiseerd. (HACA 2002) (Ze vertellen ons eigenlijk niet hoe ze aan deze steekproefgrootte zijn gekomen, maar ze zeggen dat de inschrijving langzamer verliep dan verwacht, en dat ze de proef hebben beëindigd omdat het geld op was en niet omdat ze de verwachte steekproefgrootte hadden bereikt). Deze proef was goed gerandomiseerd. Nogmaals, artsen en patiënten waren niet geblindeerd, maar de beoordelaars wel. De hypothermiegroep werd met een extern apparaat gekoeld tot een doeltemperatuur tussen 32 en 34 graden Celsius en werd daar 24 uur op gehouden, gevolgd door een 8 uur durende passieve heropwarming. Het primaire resultaat was een goed neurologisch resultaat binnen 6 maanden, gebaseerd op een Pittsburgh cerebral-performance score, en trad op bij 55% van de hypothermiegroep en 39% van de normothermiegroep (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). De zesmaandelijkse mortaliteit was ook verbeterd in de hypothermiegroep (41% vs 55%, p=0,02).
Bottom line: Deze proef is overtuigender dan de Bernard-trial. Het is nog steeds een relatief kleine trial, met een aantal belangrijke potentiële bronnen van bias, maar op basis van deze resultaten lijkt het redelijk om de interventie aan te nemen in afwachting van meer onderzoek.
Dit was het moment dat ik geneeskunde ging studeren. Onderkoeling was de rage. Als assistent moest ik vaak ijs komen halen. Maar na het lezen van deze papieren, had ik mijn twijfels. Het verschil was groot genoeg dat ik zeker meeging in de richtlijnen, maar op basis van deze studies achtte ik de kans nog steeds zeer groot dat hypothermie niet effectief was.
Dat brengt ons bij de TTM trial. (Nielson 2013) Dit is een multicentrische RCT van 36 IC’s in Europa en Australië, waarin 950 comateuze volwassen patiënten werden ingeschreven bij aankomst in het ziekenhuis na een hartstilstand buiten het ziekenhuis, ongeacht het presenterende ritme. De patiënten werden gerandomiseerd naar een richttemperatuur van 33 of 36 graden Celsius gedurende 28 uur met verplichte sedatie. De patiënten en de behandelende artsen werden niet geblindeerd, maar de artsen die de neurologische prognose uitvoerden en de beoordelaars van de resultaten wel. Dit was een relatief selecte groep van hartstilstandpatiënten, waarbij 90% door omstanders werd gezien en 75% door omstanders werd gereanimeerd, wat van belang is wanneer men de getallen probeert te extrapoleren naar alle patiënten. Ze namen alle ritmes op, maar 80% van de opgenomen patiënten had een schokbaar ritme. Er was geen verschil in het primaire resultaat van overlijden aan het eind van de proef (50% vs 48%, p=0,51). Er was ook geen verschil in neurologische uitkomsten. De overlevenden hadden in wezen allemaal goede neurologische uitkomsten in beide groepen, wat anders lijkt dan bij ander onderzoek naar hartstilstand, zoals PARAMEDIC 2.
Bottom line: In de grootste, kwalitatief beste RCT tot nu toe, was er geen verschil tussen de hypothermie en normothermie (of zeer milde hypothermie) groepen.
Dus wat betekent de TTM-studie nu precies? Er zijn een paar mogelijke interpretaties. Misschien waren mijn twijfels juist: de resultaten van de eerdere onderzoeken waren een vooroordeel of een toevalstreffer, en heeft hypothermie helemaal nooit gewerkt. Het is duidelijk dat ik vooringenomen was ten aanzien van die interpretatie, maar er zijn nog een paar andere mogelijke interpretaties van deze gegevens. De eerste 2 studies bevatten alleen patiënten met schokbare ritmes, dus misschien was de inclusie van alle patiënten het probleem met TTM. (Dit lijkt onwaarschijnlijk, aangezien 80% van de patiënten nog steeds schokbare ritmes had.) De meer populaire interpretatie lijkt de vermijding van koorts theorie te zijn. Beide groepen in de TTM proef hadden hun temperatuur strak gereguleerd. In tegenstelling tot de eerste 2 proeven, mocht de normothermie groep niet koortsig worden. Er zijn altijd veel observationele gegevens geweest die suggereren dat koorts slecht is bij kritisch zieke patiënten, dus misschien was het voordeel dat in de eerdere hypothermie proeven werd gezien het gevolg van het vermijden van koorts… (Associatie is echter geen oorzakelijk verband. Voor zover ik weet, zijn er geen RCT gegevens die aantonen dat het onder controle houden van koorts de resultaten daadwerkelijk verbetert. Sterker nog, er zijn meerdere RCT’s, en het behandelen van koorts op de IC levert geen voordeel op – hoewel het behandelen van koorts iets anders is dan het helemaal voorkomen ervan). (Young 2019) De koorts-hypothese is een redelijke theorie, maar het is zeker geen bewezen feit.
Om onze evidence review compleet te maken, zijn er ook een paar RCT’s die kijken naar prehospitale hypothermie. Bernard en collega’s randomiseerden 234 volwassen patiënten met een buiten het ziekenhuis doorgemaakte VFib-stilstand om hun koeling te laten beginnen in het ziekenhuis of in de ambulance. Met de koeling in de ambulance werden de patiënten sneller koud, maar er was geen effect op de resultaten, hoewel de studie vroegtijdig werd stopgezet en mogelijk te weinig bewijsmateriaal bevatte. (Bernard 2010) Kim en collega’s randomiseerden 1359 volwassen prehospitale patiënten met ROSC na een hartstilstand buiten het ziekenhuis naar prehospitale koeling (tot stand gebracht door infusie van 2 L 4 graden zoutoplossing) of standaardzorg. (Kim 2014) Hoewel prehospitale koeling de kerntemperatuur verlaagde en patiënten sneller naar de target termerapture bracht, was er geen verandering in mortaliteit of neurologische uitkomsten. Terugkomend op de fysiologische redenering, hypothermie wordt verondersteld te helpen bij ischemie, en je zou denken dat deze periode direct na de arrestatie het belangrijkst zou zijn. Het blijkt echter dat eerder beginnen met hypothermie geen voordeel oplevert. Gezien het feit dat koorts zich later na de arrestatie ontwikkelt, zouden deze resultaten consistent kunnen zijn met de vermijding van koorts theorie, maar zijn ook consistent met de theorie dat hypothermie gewoon niet werkt.
Dat brengt ons bij de nieuwe studie gepubliceerd in 2019:
De paper
De HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
De Methoden
Dit is een open-label, pragmatische, multicenter RCT gebaseerd in 25 IC’s in Frankrijk.
Patiënten
Volwassen patiënten met een hartstilstand (zowel in als buiten het ziekenhuis) met een niet-schokbare hartstilstand door welke oorzaak dan ook die comateus bleven na ROSC.
- Uitsluitingen: Meer dan 10 minuten zonder reanimatie (“no flow time”), meer dan 60 minuten reanimatie (“low flow time”), grote hemodynamische instabiliteit (gedefinieerd als epinefrine- of norepinefrinebehoefte van meer dan 1 mcg/kg/min), langer dan 300 minuten van arrestatie tot randomisatie, stervende toestand, zwangerschap, borstvoeding, gebrek aan ziektekostenverzekering.
Interventie
Een doeltemperatuur van 33 graden Celsius gedurende 24 uur, daarna langzame heropwarming, vervolgens een doeltemperatuur van 36,5 tot 37,5 graden Celsius gedurende 24 uur.
Vergelijking
Gestreefde normothermie van 36.5 tot 37,5 graden Celsius gedurende 48 uur.
Andere behandeling
Hoewel de proef pragmatisch is, hebben ze wel de behandeling van verschillende variabelen, waaronder sedatie en verlamming, gestandaardiseerd.
Uitkomst
De primaire uitkomst was overleving met een gunstige neurologische uitkomst na 90 dagen (gedefinieerd als een Cerebral Performance Category (CPC) van 1 of 2).
De resultaten
Ze schreven 584 patiënten in, waarvan er 581 in de uiteindelijke analyse zijn opgenomen. Zij screenden 2723 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria om die 584 te vinden.
Bijna 75% van de arrestaties was buiten het ziekenhuis, de andere 25% was in het ziekenhuis. De oorzaak van de arrestatie was niet cardiaal bij ⅔ van de patiënten. De meest voorkomende doodsoorzaak was het intrekken van life support (62% in de hypothermiegroep en 65% in de normothermiegroep).
De koeling werkte duidelijk, maar helaas ontwikkelde een groot aantal patiënten in de “normothermie”-groep daadwerkelijk koorts.
De primaire uitkomst, overleving met goede neurologische uitkomst, kwam voor bij 10,2% van de hypothermiegroepen en bij 5,7% van de normothermiegroep (absoluut verschil 4.5%, 95% CI 0,1-8,9%, p=0,047, fragiliteitsindex = 1).
De mortaliteit was statistisch niet verschillend (81,3% vs 83,2%).
Mijn gedachten
Voordat deze proef werd gepubliceerd, was ik onzeker over het nut van hypothermie. Waren de eerdere positieve resultaten wel reëel? Is het vermijden van koorts de enige belangrijke interventie? Deze studie vertelt ons dat het ritme (shockable versus non-shockable) waarschijnlijk irrelevant is, maar laat ons nog steeds met een hoop vragen zitten.
Zoals bij veel studies het geval is, moesten er veel meer patiënten worden gescreend dan er daadwerkelijk in de studie werden opgenomen, wat resulteert in potentiële selectiebias. Sommige van de uitsluitingscriteria, zoals “morbide conditie” en “om logistieke redenen” zijn nogal subjectief. In deze studie was de toewijzing echter goed verborgen, zodat de selectievertekening eerder een probleem is voor de generaliseerbaarheid van deze resultaten, dan dat ze een systemische onevenwichtigheid tussen de twee groepen veroorzaakt. De inclusie van patiënten met een hartstilstand in het ziekenhuis beïnvloedt ook de generaliseerbaarheid naar patiënten op de spoedeisende hulp.
Hoewel de resultaten statistisch significant zijn, zijn ze mogelijk niet repliceerbaar. De p-waarde voor het primaire resultaat was net iets lager dan onze standaard cut-off van 0,05. Een enkele patiënt met een andere uitkomst zou de resultaten van de proef statistisch onbetekenend hebben gemaakt. Dat is vooral belangrijk omdat de neurologische uitkomsten gebaseerd waren op telefonische interviews en de patiënten en hun familieleden niet geblindeerd waren over hun behandelingsgroep. Zoals besproken in het overzicht van trombolytica voor beroerte, zijn de scores van de hersenprestaties niet betrouwbaar gereproduceerd wanneer ze door verschillende interviewers worden herhaald. Dit introduceert een aanzienlijk potentieel voor bias en maakt de resultaten minder betrouwbaar.
Bij bijna ⅔ van de patiënten was het intrekken van levensondersteuning de doodsoorzaak. Het besluit om de zorg in te trekken kan van grote invloed zijn op elk onderzoek naar hartstilstand. Als artsen te pessimistisch zijn, kan de zorg worden ingetrokken voordat enig voordeel van de behandeling kan worden gezien. In het TTM-onderzoek hebben zij de arts die de neuroprognose uitvoert geblindeerd, wat zou moeten helpen. In HYPERION waren de artsen die beslissingen namen over het levenseinde niet geblindeerd voor de studiegroep van de patiënt, wat de resultaten zou kunnen hebben vertekend. Wanneer de arts bijvoorbeeld zou merken dat de patiënt geen hypothermie kreeg, zou hij zijn prognose kunnen verlagen, waardoor de kans op intrekking van de levensreddende behandeling zou toenemen. Het intrekken van de life support was een iets vaker voorkomende doodsoorzaak in de normothermiegroep (65,2% vs 61,9%), wat, gezien de fragiliteitsindex van 1, de resultaten gemakkelijk had kunnen beïnvloeden.
Wat betekenen de resultaten van de HYPERION-studie nu eigenlijk? Gezien de beperkingen is het moeilijk om dat met zekerheid te zeggen. Ik sta iets minder sceptisch tegenover onderkoeling dan voor de publicatie van de proef. Dit onderzoek, net als de 2 positieve onderzoeken ervoor, levert zeker geen definitief bewijs dat onderkoeling helpt. Het is nog steeds niet duidelijk of je echt mild onderkoeld moet zijn, of alleen koorts moet vermijden. Ik zal het hypothermie-protocol van mijn instelling blijven volgen, en misschien geeft de toevoeging van nog een ‘positieve trial’ mij een iets optimistischer gevoel over deze managementstrategie.
Bottom line
De HYPERION trial draagt bij aan het bewijs dat strikte temperatuurbeheersing (en mogelijk milde hyperthermie) leidt tot betere uitkomsten voor comateuze patiënten met een hartstilstand. Het is de eerste studie die zich specifiek richt op patiënten met niet-schokbare ritmes. Het geeft ons geen definitief bewijs, maar totdat we meer gegevens zien, lijkt het erop dat alle comateuze hartstilstandpatiënten met ROSC hun temperatuur gecontroleerd moeten krijgen, en dat het doel tussen 33 en 36 graden Celsius moet zijn, niet 37.
Overige FOAMed
De NNT: Mild Therapeutic Hypothermia for Neuroprotection Following Cardiopulmonary Resuscitation (CPR)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything en Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
The SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) en Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St. Emlyn’s: Wat is de doeltemperatuur voor OOHCA koeling?
REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms en Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: let’s not get hot-headed about this en Top 10 reasons to stop cooling to 33C
A massive thank you to our supporters for helping to keep First10EM running. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – jullie zijn allemaal geweldig! Dank jullie wel!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induction of therapeutic hypothermia by paramedics after resuscitation from out-of-hospital ventricular fibrillation cardiac arrest: a randomized controlled trial. Circulatie. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest studiegroep. Milde therapeutische hypothermie ter verbetering van de neurologische uitkomst na hartstilstand. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect van prehospitale inductie van milde hypothermie op overleving en neurologische status bij volwassenen met een hartstilstand: een gerandomiseerde klinische trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Gericht temperatuurmanagement bij 33°C versus 36°C na hartstilstand. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Koortsbeheersing bij kritisch zieke volwassenen. An individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive care medicine. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
Image by Pezibear from