Immunologie

De cytokinen oefenen verschillende biologische effecten uit via receptoren die aanwezig zijn op de membranen van responsieve doelcellen. Deze receptoren hebben een extracellulair domein, een cytoplasmatisch domein en een enkel membraanoverspannend domein. In het extracellulaire domein zijn geconserveerde aminozuursequentiemotieven aanwezig en deze motieven omvatten vier geconserveerde cysteïneresiduen. Ook zijn er twee polypeptideketens aanwezig. De ene is de cytokinespecifieke α-subeenheid en de andere is een signaaltransducerende β-subeenheid.

De aard van de doelcel waaraan de cytokinen zich binden wordt bepaald door de aanwezigheid van specifieke membraanreceptoren. Cytokinen en hun receptoren vertonen een zeer hoge affiniteit voor elkaar en bezitten dissociatieconstanten die variëren van 10-10 tot 10-12M en om deze reden van hoge affiniteit worden biologische effecten teweeggebracht door cytokinen in picomolaire concentraties. Zij vertonen autocriene, paracriene en endocriene acties en bemiddelen cellulaire intercommunicatie. De intensiteit of de duur van de immuunrespons wordt geregeld door de activering, de proliferatie en de differentiatie van verschillende cellen te stimuleren of te remmen en aldus de afscheiding van antilichamen of andere cytokinen te regelen.

De fysiologische reacties van cytokinen bij binding aan receptoren omvatten de ontwikkeling van een cellulaire en humorale immuunrespons, de inductie van een ontstekingsreactie, de regulering van de hematopoëse, de controle van de celproliferatie en -differentiatie en de inductie van de wondgenezing. Daarnaast induceren de cytokinen vaak de synthese van andere cytokinen, wat leidt tot een cascade van activiteit waarbij de laatstgenoemde cytokinen de activiteit beïnvloeden van de eerstgenoemde cytokinen die ze hebben afgescheiden. Tenslotte functioneren zij slechts gedurende een zeer beperkte periode als gevolg van hun korte halfwaardetijd in de bloedstroom en de extracellulaire vloeistoffen.

Perifere ontstekingsreactie van cytokinen

Inflammatie is een immunologisch verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen verwonding, infectie en allergie, gekenmerkt door immigratie van WBC’s en het vrijkomen van chemische toxinen. De acute ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door een snel begin en is van korte duur. Deze gaat gepaard met een systemische reactie die bekend staat als de acute-fase-respons en die wordt gekenmerkt door veranderingen in de niveaus van verscheidene plasma-eiwitten. Tijdens een dergelijke reactie worden weefselmacrofagen geactiveerd en komen cytokinen vrij zoals TNF-α, IL-1 en IL-6. Deze drie cytokinen werken in op de fibroblasten en endotheelcellen, waarbij ze coagulatie induceren en de vasculaire permeabiliteit van de cellen verhogen. Een verhoogde expressie van adhesiemoleculen vindt plaats op vasculaire endotheelcellen door TNF-α en IL-1. IL-1 stimuleert de expressie van adhesiemoleculen, ICAM-1 en VCAM-1, die zich binden aan lymfocyten en monocyten. Circulerende neutrofielen, lymfocyten en monocyten herkennen de adhesiemoleculen en reizen door de bloedvatwanden naar de weefselruimten. TNF-α en IL-1 werken ook in op macrofagen en endotheelcellen en induceren de expressie van IL-8, dat verantwoordelijk is voor de infiltratie van neutrofielen en tevens een krachtige chemotactische factor is. TNF-α, IL-1 en IL-6 werken samen op de hypothalamus in de hersenen, waardoor de koortsreactie wordt opgewekt en de hersenniveaus van deze cytokinen ook verhoogd zijn. TNF-α werkt ook in op vasculaire endotheelcellen en macrofagen en induceert de expressie van kolonie-stimulerende factoren (M-CSF, G-CSF en GM-CSF) en leidt uiteindelijk tot hematopoëse, wat resulteert in een verhoogde expressie van de nodige witte bloedcellen om dit soort infectie te bestrijden. IFN-g en TNF-α worden geproduceerd door Th1-cellen als gevolg van langdurige persistentie van een antigeen en leidt tot een chronische ontstekingsreactie. Macrofagen spelen een belangrijke rol bij de regulering van de chronische ontstekingsreactie. Activering van macrofagen door IFN-g induceert verhoogde expressie van klasse II MHC-moleculen, verhoogde cytokineproductie en verhoogde microbicidale activiteit. Zodra de macrofagen geactiveerd zijn, fungeren zij als effectieve antigeenpresenterende cellen en zijn zij doeltreffender in het doden van de intracellulaire ziekteverwekkers. TNF-α is de belangrijkste cytokine die door geactiveerde macrofagen wordt geproduceerd en directe cytotoxische effecten heeft op tumorcellen. Wanneer de macrofagen worden geactiveerd door IFN-g stimuleren zij een verhoogde transcriptie van het TNF-α gen en verhogen zij de stabiliteit van het TNF-α mRNA. Beide effecten leiden tot een verhoogde expressie van TNF-α, dat synergetisch werkt met IFN-g – en zo een dergelijke reactie initieert. Als gevolg van deze initiatie is er een verhoogde expressie van intercellulaire adhesiemoleculen zoals ICAM-1, ELAM-1 en klasse I MHC, hetgeen resulteert in de rekrutering van een groot aantal cellen tijdens deze chronische ontstekingsreactie.

Rol van cytokinen in ziekten

Bronchiale astma: Bronchiale astma is een ontstekingsziekte van de luchtwegen en wordt geassocieerd met bronchiale hyperreactiviteit en reversibele luchtwegobstructie. Uit studies blijkt dat de productie van van T-cellen afgeleide cytokinen, eerder dan de influx van eosinofielen of de synthese van IgE, gewoonlijk verband houdt met het veranderde gedrag van de luchtwegen. Er is een toename van het aantal CD4+ Th-cellen in de luchtwegen, die overwegend van het Th2-subtype zijn. Th2-cellen worden gekenmerkt door secretie van IL-4, IL-5, IL-9 en IL-13 . Een verhoogde expressie van het ontstekingsbevorderende cytokine TNF-α versterkt het ontstekingsproces en is in verband gebracht met de ernst van de ziekte. IL-4 is de belangrijkste cytokine bij astma en is betrokken bij de differentiatie van Th2-cellen en de productie van IgE. Het stimuleert de slijmproducerende cellen en fibroblasten, wat zijn rol impliceert in de pathogenese van de luchtwegvernieuwing. Bij atopische astmapatiënten induceert IL-4 eosinofilie van de luchtwegen en veroorzaakt het een bronchiale hyperresponsiviteit. IL-5 is het voornaamste cytokine dat betrokken is bij de productie, differentiatie, maturatie en activering van eosinofielen. Het is van cruciaal belang voor het induceren van eosinofiele infiltratie in de luchtwegen. IL-13 is in verhoogde hoeveelheden aanwezig in astmatische luchtwegen en heeft biologische activiteiten die sterk lijken op die van IL-4 . IL-4 induceert IgE-afhankelijke mestcelactivering die betrokken is bij allergische overgevoeligheidsreacties van het directe type. In de astmatische long bevordert IL-4 cellulaire ontsteking door inductie van het vasculaire celadhesiemolecuul (VCAM-1) op het vasculaire endotheel.

Menselijke studies hebben ook een verhoogde expressie van IL-9 aangetoond in het bronchiale biopsiemonster van astmapatiënten. In vitro gegevens wijzen erop dat IL-9 de proliferatie van geactiveerde T-cellen stimuleert, de productie van IgE door B-cellen verhoogt, en de proliferatie en differentiatie van mestcellen bevordert. TNF-α veroorzaakt de rekrutering van leukocyten door de opregulering van adhesiemoleculen en de inductie van de synthese van cytokinen en chemokinen. Verhoogde niveaus van TNF-α zijn gedetecteerd in sputum en BAL-vloeistof van astmapatiënten. Het kan fibroblasten of gladde spiercellen stimuleren – wat wijst op zijn rol in de pathogenese van de luchtwegvernieuwing. IL-10 is een pleiotroop cytokine dat de expressie van het anti-inflammatoire cytokine IL-1ra verhoogt en de ontstekingsbevorderende functies van cytokines als TNF-α, IL-1b, IL-6 en IL-8 onderdrukt. Dit zou dus een gunstig effect kunnen hebben tijdens de remodellering van de luchtwegen, aangezien is aangetoond dat het de collageensynthese en de proliferatie van vasculaire gladde spieren vermindert. IL-12 is de noodzakelijke cofactor voor de ontwikkeling van Th1. Het reguleert voornamelijk de differentiatie van Th1-cellen en onderdrukt de expansie van Th2-cellen. IFN-g, een Th1-marker, heeft een remmende werking op de differentiatie van Th2-cellen.

Pleiotrope activiteiten van Th2 cytokines bij allergische astma: Wanneer een naïeve T-cel een antigeen tegenkomt in aanwezigheid van antigeenpresenterende cellen zoals macrofagen, dendritische cellen, enz. induceren zij de secretie van type 2 T-helpercellen. Deze geactiveerde type 2 T-helpercellen beïnvloeden de productie van cytokinen als IL-4, IL-5, IL-9 en IL-13. Van deze cytokinen binden IL-4, IL-9 en IL-13 zich aan B-lymfocyten, waardoor de expressie van IgE-antilichamen wordt gestimuleerd. Verder binden deze IgE-antilichamen zich aan de IgE-receptor met hoge affiniteit, d.w.z. FcεRI, op de doelmastcellen. Deze hoge affiniteit IgE receptor activeert sphingosine kinase afhankelijke calcium mobilisatie in mestcellen wat leidt tot degranulatie met het vrijkomen van ontstekings mediatoren zoals histamine, prostaglandine D2 en leukotriënen die op hun beurt inwerken op gladde spiercellen om bronchoconstrictie te induceren. Anderzijds werken IL-5 en IL-9 in op eosinofielen, waardoor deze worden geactiveerd, gerijpt en gedifferentieerd, wat uiteindelijk tot weefselbeschadiging leidt.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Cytokinen die voornamelijk vrijkomen uit T-cellen orkestreren de ontsteking. Verhoogde expressie van IL-4 komt voor in BAL-vloeistof van patiënten met COPD. IL-4 is cruciaal voor de differentiatie van Th2-cellen uit Th0-cellen en kan belangrijk zijn bij de initiële sensibilisatie voor allergenen. IFN-g is de belangrijkste cytokine bij ontstekingen in patiënten en het orkestreert de infiltratie van Th1 en Tc cellen in de longen door opregulatie van chemokine receptor CXCR3 op deze cellen en met het vrijkomen van CXCR3 activerende chemokines zoals CCL9, CCL10 en CCL11. Verhoogde expressie van IL-18 komt voor in de alveolaire macrofagen in de luchtwegen van COPD patiënten en is in verband gebracht met de ernst van de ziekte. Sputum en BAL-vloeistof vertonen verhoogde hoeveelheden pro-inflammatoire cytokines TNF-α, IL-1b en IL-6. Verhoogde niveaus van chemokines zoals CCL2 komen ook voor in sputum, BAL-vloeistof en longen van COPD-patiënten en worden ook uitgedrukt door alveolaire macrofagen, T-cellen en epitheelcellen.

HIV-infectie: HIV-infectie leidt tot ontregeling van het cytokineprofiel, zowel in vitro als in vivo. Cytokinen spelen een belangrijke rol bij de regeling van de homeostase van het immuunsysteem. De afscheiding van Th1 cytokines zoals IL-2 en IFN-g is verminderd terwijl de productie van Th2 cytokines IL-4, IL-10 en pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6, IL-8 en TNF-α verhoogd is op het moment van HIV infectie. Verder stimuleren TNF-α, TNF-b, IL-1 en IL-6 de HIV-replicatie in T-cellen en van monocyt afgeleide macrofagen (MDM). Dit soort abnormale cytokineproductie belemmert dus de celgemedieerde immuniteit en draagt zo bij tot de pathogenese van de ziekte. IL-2, IL-7 en IL-5 verhogen de HIV-1-regulatie in T-cellen, terwijl macrofaagkoloniestimulerende factor (M-CSF) HIV in MDM stimuleert. IFN-a, IFN-b en IL-16 zijn HIV-onderdrukkende cytokinen die de replicatie van HIV-1 in T-cellen en MDM afremmen, terwijl IL-10 en IL-13 dit alleen in MDM doen. IFN-g, IL-4 en GM-CSF, die bifunctionele cytokinen zijn, hebben zowel remmende als stimulerende effecten bij HIV-infectie laten zien

Rheumatoïde artritis: Dit is een chronische auto-immuunziekte die gepaard gaat met stijfheid, pijn en symmetrische synovitis van de diartrodiale gewrichten. Vele cytokinen zijn betrokken bij de vroege gebeurtenissen in het reumatoïde synovium. Het mechanisme van reumatoïde synovitis blijft onduidelijk, maar zowel antigeenspecifieke als niet-antigeenspecifieke mechanismen kunnen hierbij betrokken zijn. Het pathofysiologische proces kan worden geïnitieerd door geactiveerde T-cellen, die HLA-DR4 tot expressie brengen met de MHC-shared epitope . De T-celantigenen die verantwoordelijk zijn, blijven ongrijpbaar en kunnen meervoudig zijn, zoals virale of bacteriële producten. De gestimuleerde T-cellen kunnen kruisreageren met zelfantigenen, hetgeen resulteert in de activering van macrofagen door de afscheiding van cytokines zoals IFN-γ of door direct cel-tot-cel contact. De initiëring van reumatoïde synovitis door niet-antigeenspecifieke mechanismen impliceert episodische afgifte van TNF-α en GM-CSF door synoviale fibroblasten en macrofagen, en kan worden geïnduceerd door infecties, licht trauma, vaccinaties, allergische reacties, of lokale afzetting van immuuncomplexen. De dendritische cellen worden door deze cytokinen gedifferentieerd tot krachtige antigeenpresenterende cellen, die selectief zelfantigenen kunnen presenteren voor de inductie van specifieke T-celreacties. De aanwezigheid van de gedeelde epitoop vermindert de transformatie van acute reactieve synovitis tot snel destructieve synoviale reactie door de presentatie van zelfantigenen door de dendritische cellen te verhogen.

Cytokinen zijn betrokken bij de volgende fase van reumatoïde synovitis die kan worden gekenmerkt door de migratie van immuun- en ontstekingscellen vanuit het bloed naar de synoviale ruimte en het weefsel. TNF-α en IL-1, evenals GM-CSF en IL-8, van geactiveerde macrofagen verhogen de expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen in synoviale post-capillaire venulen . Kerncellen uit het bloed hechten zich aan deze gestimuleerde endotheelcellen en migreren naar het synovium onder invloed van chemokines zoals IL-8. IL-8 is een belangrijk chemokine betrokken bij reumatoïde artritis, maar sommige andere chemokines zijn ook aanwezig in de synoviale vloeistof van reumatoïde artritis patiënten, zoals MIP-1α en MCP-1 . Chemokines in het reumatoïde synovium zijn voornamelijk afkomstig van macrofagen en fibroblasten. Deze moleculen infiltreren vervolgens monocyten, T-cellen en neutrofielen in het reumatoïde synovium, waar ze worden geïnduceerd door andere cytokinen.

Cytokinen in de hersenen: Verschillende cytokinen en hun receptoren worden constitutief tot expressie gebracht en uitgescheiden in de normale menselijke hersenen en hun niveaus kunnen variëren in astrocyten en microglia. Bij knaagdieren echter werd de maximale dichtheid van IL-1, IL-2, IL-6 en TNF-α receptoren vastgesteld in de hippocampus en de hypothalamus. Met de leeftijd neemt het niveau van verschillende cytokinen toe in het CZS. Verhoogde expressie van IL-1 en microgliale activatie werd gezien met de leeftijd in neurologisch intacte hersenen van de patiënt. Dergelijke leeftijdsgebonden verhoogde cytokine niveau kan resulteren in een verhoogd risico van neurodegeneratieve reacties.

Cytokines, met name die van de neuropoëtische, of gp130 familie, reguleren de neuroepitheliale/radiale glia cellen en hun zelfvernieuwing. Deze cytokines in de hersenen fungeren ook als de steigers voor migrerende neuronen en als de precursors voor alle macroglia, neuronen (astrocyten en oligodendrocyten), en volwassen progenitors. Radiale gliale cellen geven eerst aanleiding tot neuronen en vervolgens tot glia, en andere cytokines, waaronder gp130. De been morfogenetische proteïnen spelen een belangrijke rol bij de vorming van glia uit het neuron. Chemokines geven aanwijzingen voor de migratie van nieuw gevormde neuronen en glia en zijn modulatoren voor het vinden van het axonpad. Een recente studie bij dieren toonde aan dat ontregeling van maternale cytokines kan leiden tot opvallende gedragsstoornissen bij de nakomelingen.

In hippocampale neuronen moduleert TNFα de synaptische sterkte door de oppervlakte-expressie van AMPA-type glutamaatreceptoren (AMPAR) te bevorderen. Cingolani et al. toonden aan dat TNFα dit effect bewerkstelligt via een proces waarbij de expressie van β3 integrine op AMPARs wordt opgehoogd.

Multiple sclerose: Multiple sclerose is een auto-immuun neurodegeneratieve ziekte van de witte stof van het CZS. Neurodegeneratie is een gevolg van demyelinisatie die plaques doet ontstaan in de witte stof en is een kenmerkende pathologie van de ziekte. IL-6 en IFN-γ veroorzaken een ontstekingsreactie in de witte stof van de hersenen die leidt tot de ontwikkeling van plaques. Toediening van IFN-γ verergert multiple sclerose. IFN-γ is de meest populaire behandeling die mild succes heeft bij het verminderen van het recidiefpercentage bij patiënten met multiple sclerose. IFN-γ, de kenmerkende cytokine voor Th1-cellen, is in staat verergering van multiple sclerose te induceren. TGF-β kan betrokken zijn bij de onderdrukking van ontstekingen laat in het chronische stadium van de ziekte. Activatie van TGF-β1 wordt echter geassocieerd met verhoogde ontsteking in de relapsing remitting vroege fase van multiple sclerose. Blokkade van TNF-α wordt weer in verband gebracht met verergering van multiple sclerose. Recent onderzoek heeft aangetoond dat IL-17 aanwezig is in multiple sclerose laesies. Bovendien zijn receptoren voor IL-17 en IL-22 ook aanwezig op endotheelcellen bij de bloed-hersenbarrière.

De ziekte van Alzheimer: De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie die bij de oudere bevolking voorkomt. Zij wordt gekenmerkt door progressieve geheugenstoornissen, cognitieve stoornissen en persoonlijkheidsveranderingen. Er wordt nog steeds onderzoek verricht naar de rol van verschillende cytokinen bij de ziekte van Alzheimer. Pro-inflammatoire cytokines, met name IL-1α en IL-1β, zijn aangetroffen in de hersenen van personen met deze aandoening. Uit diermodellen is gebleken dat TGF-β signalering betrokken is bij de pathogenese van de ziekte. Verder werd aangetoond dat remming van TGF-β signalering geassocieerd was met verminderde ontsteking in de hersenen in diermodellen van de ziekte van Alzheimer.

Fibrose: Interstitiële fibrose wordt algemeen gekenmerkt door de abnormale activatie van fibroblasten en overmatige accumulatie van functioneel ongunstige collageenachtige extracellulaire matrix. Cytokinen stimuleren de expressie van meerdere genen die betrokken zijn bij de extracellulaire matrixproductie en de afzetting van collageen en proteoglycanen. Zij beïnvloeden de proliferatie, migratie en differentiatie van epitheelcellen. Transformerende groeifactor, een alomtegenwoordig cytokine, draagt bij tot de activering van fibroblasten, de overproductie van collageen en de fibrose van weefsels. Dit collageensubstraat resulteert in apoptose van epitheelcellen in aanwezigheid van TGF-β. TGF-β heeft dus anti-proliferatieve effecten in de meeste epitheliale en endotheelcellen die de differentiatie zouden kunnen bevorderen. Vandaar dat TGF-β een klassiek voorbeeld is van een profibrotische groeifactor die wordt gereguleerd door de extracellulaire matrix.

Andere ziekten: IL-23 pathway en inductie en regulatie van Th-cellen zijn betrokken bij de pathogenese van psoriasis vulgaris en artritis psoriatica. De psoriatische huid wordt gekenmerkt door ernstige ontsteking en hyperproliferatieve, slecht gedifferentieerde keratinocyten. IL-17 en IL-22 kunnen resulteren in hyperproliferatieve keratinocyten en synoviocyten, hetgeen leidt tot celproliferatie en ontsteking in zowel de huid als de gewrichten. Verder kunnen de ziekte-gerelateerde cytokines in synoviaal weefsel ook de vorming van osteoclasten bevorderen die resulteren in bot-erosie.

TNF-α in monocyten is onafhankelijk geassocieerd met beroerte en beroerte-geassocieerde infectie. Het aantal monocyten is verhoogd bij patiënten met een ernstige beroerte of een beroerte geassocieerde infectie. Beroerte geassocieerde infectie kan het gevolg zijn van de immunosuppressieve en anti-inflammatoire effecten van corticoïden, catecholamines, IL-10 en gedeactiveerde monocyten.

IL-1β expressie door HIV geïnfecteerde cellen kan een van de belangrijke factoren zijn voor de inductie van HIV encefalitis. Van cytokines zoals TNF-α en IL-1β wordt aangenomen dat ze toxische effecten hebben op cellen van het CZS en ook betrokken zijn bij de inductie van neuronale sterfte. Het vrijkomen van cytokines bij HIV encefalitis wordt voornamelijk gemedieerd door macrofagen/microglia. Niet-geïnfecteerde macrofagen/microglia en sommige astrocyten brengen IL-1β en TNF-α tot expressie, die mogelijk een rol spelen bij de pathogenese van AIDS dementia complex (ADC).

Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) speelt een cruciale rol in de ontstekingsreactie bij atherosclerose, sepsis en reumatoïde artritis. VEGF via VEGF-receptor2 induceert voornamelijk de productie van pro-inflammatoire cytokines IL-6, IL-8 en groeigerelateerd oncogeen-alfa in endotheelcellen. Dit verklaart dus een nieuw inzicht in het mechanisme van de ontstekingsbevorderende activiteit van VEGF in de ontstekingsreacties van de gastheer in verschillende ziektetoestanden.

Arsenicose is een multisysteemaandoening die in verband is gebracht met hyperkeratose en huidkanker. Cutane toxiciteit is een gerelateerd effect van verschillende cytokines zoals IL-8, TGF-β, TNF-α en GM-CSF. Arsenicum veroorzaakt apoptose via de generatie van vrije radicalen. De histopathologische bevindingen van hyperkeratose en dysplastische cellen in de arsenicosis huidlaesies kunnen in verband worden gebracht met verhoogde expressie van cytokeratines, keratine-16 dat een marker is voor hyperproliferatie en keratine-8 en -18 dat markers zijn voor minder gedifferentieerde epitheliale cellen.

Psychologische stress is een krachtige inducer van het anti-inflammatoire cytokine IL-10 en zijn homoloog IL-19 via activering van β-adrenoceptoren, en kunnen belangrijke mediatoren zijn van stress-geïnduceerde immunosuppressie. Onderzoeksbevindingen suggereren dat stress de productie van immuunsuppressieve cytokines verhoogt, wat een invloed zou kunnen hebben op stress-gerelateerde ziekteprocessen.

Cytokines als therapeutische doelen

IL-1 en IL-2 hebben potentie laten zien als natuurlijke immuunstimulantia om de immuundeficiëntie van AIDS te bestrijden. Klinische en experimentele studies ondersteunden de hypothese dat immuunstimulerende cytokinen nuttig zouden kunnen zijn bij het neutraliseren van de immuunsuppressie van kanker en AIDS.

Dergelijke effecten werden ook voorgesteld voor TNF-α bij kankerpatiënten. De verstorende ontstekingsreactie van cytokinen als IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 of TNF-α bij de mens leidde echter tot de bijwerkingen van een dergelijke therapie. De enige cytokine die goedkeuring kreeg voor de behandeling van kanker is IL-2, maar de ontstekingsbevorderende effecten daarvan werden niet goed verdragen en daarom was de werkzaamheid ervan bij aandoeningen als melanoom en niercelcarcinoom gering. IL-10 was een goede kandidaat voor diverse auto-immuunziekten, aangezien het de productie van IFNγ, IL-1, TNF-α en IL-6 onderdrukt en ook andere ontstekingsremmende activiteiten heeft. Verschillende proeven met recombinant humaan IL-10 toonden een beperkte werkzaamheid bij psoriasis, reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn, maar het cytokine werd nooit goedgekeurd voor therapeutisch gebruik. Anderzijds worden kolonie-stimulerende factoren zoals G-CSF of GM-CSF gebruikt om beenmergsuppressie als gevolg van bestraling, chemotherapie of transplantatie te behandelen. GM-CSF is ook gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn. Erytropoëtine (EPO) wordt routinematig gebruikt bij grote aantallen patiënten met bloedarmoede en beenmergfalen. Verder wordt IFNα toegediend aan patiënten met hepatitis B en C. IFNβ voor de behandeling van multiple sclerose is ook effectief.

Omdat uit eerder bewijs is gebleken dat cytokinen betrokken zijn bij elk belangrijk biologisch proces, is cytokine antagonist therapie een snel groeiend en vooruitstrevend gebied in de klinische praktijk met grote farmaceutische gevolgen. Omdat cytokinen potentiële snelheidsbeperkende moleculen zijn in verschillende ziekten, zijn ze de uitstekende doelwitten voor biotechnologische producten zoals monoklonale antilichamen en antilichaam-achtige receptoren: Fc-fusie-eiwitten voor de farmaceutische industrie. Een van de allereerste toepassingen toonde aan dat behandeling met een TNF-α blokker de ziekteactiviteit onderdrukte en de vervorming en vernietiging van de gewrichten bij reumatoïde artritis verminderde – waarmee het belang van cytokine antagonisten bij ziekten werd benadrukt.

Behandeling met Afelimomab, een anti-TNF-α antilichaam bij patiënten met ernstige sepsis toonde een significante vermindering van IL-6, TNF-α niveaus en de ernst van de orgaanstoornissen. Behandeling met etanercept, een TNF-α antagonist, gedurende twaalf weken bij patiënten met refractaire astma toonde een significante verbetering in astma controle en systemische ontsteking . IL-6 blokkade vertoonde gunstige effecten in zowel experimentele modellen als bij ziekte bij de mens en remming van IL-6 signalering met tocilizumab zou symptomen die typisch geassocieerd worden met reumatische ziekten kunnen omkeren of voorkomen. Trastuzumab (Herceptin), een HER2-specifiek monoklonaal antilichaam, wordt gebruikt voor de behandeling van adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale junctie en ook agressieve vorm van borstkanker .

G-CSF wordt klinisch gebruikt bij idiopathische neutropenie, congenitale neutropenie, febriele neutropenie, leukemische neutropenie en aplastische anemie om het aantal PMNL te verhogen, wat de kwaliteit van leven verbetert en de morbiditeit en mortaliteit bij de getroffen personen vermindert.

De FDA heeft het gebruik van IFN-γ goedgekeurd voor de behandeling van chronische granulomateuze ziekte (CGD) . IFN-γ heeft ook een immunomodulerend effect bij andere specifieke immunodeficiëntiesyndromen. Het is een doeltreffend aanvullend therapeutisch middel in combinatie met andere conventionele antimicrobiële middelen bij cutane en viscerale leishmaniasis, gedissemineerde atypische mycobacteriële infectie, of lepromateuze leprapatiënten . Het activeert ook alveolaire macrofagen en speelt een effectieve rol in de immuniteit van de gastheer tegen M. tuberculosis. IFN-γ in aërosolvorm is gebruikt bij multidrug-resistente tuberculosepatiënten. Antilichamen tegen cytokinen zoals IL-4, IL-5, IL-13 worden gebruikt voor de behandeling van astma. IL-10, IL-11, anti- IL-12, anti-TNF-α worden gebruikt voor de preventie van psoriasis. Cytokinen die ontstekingsremmend van aard zijn, zoals IL-10 en IL-11, worden gebruikt bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Behandeling met altrakincept, een recombinant humane oplosbare IL-4 receptor, neutraliseert endogeen geproduceerd IL-4 bij bronchiale astmapatiënten . Behandeling met een monoklonaal antilichaam tegen IL-5 laat een vermindering zien van het aantal bloed- en sputum eosinofielen, van de hyperresponsiviteit van de luchtwegen en van de late astmatische respons bij astmapatiënten. In verschillende dierlijke en in-vitro studies, voorkomt toediening van anti-IL-13 antilichaam de symptomen van bronchiale astma of keert ze om.

Cytokinen IL-2 en IFN-α zijn door de FDA goedgekeurd, IL-2 voor de behandeling van uitgezaaid melanoom en niercelcarcinoom in hoge doses bolus en IFN-α als adjuvante therapie van stadium III melanoom, hematologische maligniteiten, AIDS-gerelateerd Kaposi’s sarcoom, en met bevacizumab als anti-angiogenicum voor gevorderde nierkanker. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . Toediening van hoge doses IL-2 voor immunotherapie tegen kanker stimuleert de proliferatie van cytotoxische CD8+ T-cellen en NK-cellen, hetgeen tumorregressie bij deze patiënten bevordert en leidt tot bijwerkingen .

Een verhoogd IL-8 of TNF-α in maternaal serum is geassocieerd met een verhoogd risico op schizofrenie bij de nakomelingen . Veel voorkomende bijwerkingen van G-CSF, die bij 20-30% van de patiënten optreden, zijn milde tot matige bot- en musculoskeletale pijn . Naast deze effecten zijn er relatief weinig bijwerkingen, zelfs na jaren van toediening bij patiënten met ernstige chronische neutropenie . Andere bijwerkingen van G-CSF zijn hoofdpijn, splenomegalie, anemie, trombocytopenie, overgevoeligheid en urticarieel op de injectieplaats . G-CSF veroorzaakte ook longtoxiciteit na kankerchemotherapie.

GM-CSF-behandeling heeft een grotere frequentie van bijwerkingen – de meest voorkomende is koorts gepaard met influenza-achtig syndroom en myalgieën . Blozen, hypotensie, tachycardie, dyspneu en spier- en skeletpijn zijn de eerste dosisreacties als gevolg van de GM-CSF-toediening. Arteriële zuurstofdesaturatie, misselijkheid en braken kwamen bij 5% van de patiënten voor, en bij hoge doses kan gegeneraliseerd capillair leksyndroom optreden.

IFN-γ toediening kan overgevoeligheidsreactie, koude rillingen, vermoeidheid, koorts, myalgieën en hoofdpijn veroorzaken die gepaard gaan met milde influenza-achtige symptomen en kunnen worden behandeld met profylactische antipyretica. Toediening via inhalatie voor de behandeling van longinfecties gaat echter gepaard met minder bijwerkingen. IFN-γ-behandeling is doeltreffend bij reumatoïde artritis en systemische sclerosepatiënten, maar kan ook multiple sclerose verergeren . Daarom moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij dergelijke patiënten of bij patiënten met een ontstekingsstoornis.

IFN-α geïnduceerde toxiciteit is meestal dosis-gerelateerd en kan worden behandeld zonder de behandeling te staken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, koorts, vermoeidheid, spierpijn en abdominale stoornissen, die bij meer dan 80% van de patiënten optreden. Weinig patiënten vertonen verhoogde leverenzymen tijdens de hoge-dosis intraveneuze toediening, en dus moeten deze patiënten gecontroleerd worden op leverfunctie. Leukopenie, neutropenie en trombocytopenie zijn andere veel voorkomende bijwerkingen die gemakkelijk kunnen worden beheerd door dosisverlaging. Tot de centrale symptomen behoren manie bij minder dan 1%, verwardheid bij 10% en depressie bij 45% van de patiënten tijdens de therapie. Veranderingen van het immuunsysteem, die kunnen aanhouden zelfs na het staken van de therapie, worden ook in enkele gevallen gezien. Vitiligo, hypothyroïdie, het optreden van sarcoïdose, lupus, reumatoïde artritis en psoriasis worden ook waargenomen bij deze patiënten.