Lange-termijn prognose van vermoedelijke myocarditis en cardiomyopathie geassocieerd met virale infectie van het myocardweefsel: A Meta-Analysis of Cohort Studies

Abstract

Aanleiding. Myocarditis en cardiomyopathie vormen een aanzienlijke economische last voor de samenleving. Veel studies hebben de effecten van verschillende voorspellers op de prognose van deze ziekten onderzocht, zoals de linker ventriculaire systolische functie, de New York Heart Association glomerulaire filtratiesnelheid, het QT-interval, en de aanwezigheid van virussen. In de huidige studie hebben wij een meta-analyse van cohortstudies uitgevoerd om de betekenis van de aanwezigheid van virussen in het myocardweefsel op de prognose van deze ziekten te onderzoeken. Methoden. De Embase, PubMed, en Cochrane bibliotheek databases werden doorzocht op relevante literatuur die was gepubliceerd tussen 1 januari 1964 en 14 augustus 2018. De inclusiecriteria waren patiënten ouder dan 18 jaar, vermoedelijke myocarditis of gedilateerde cardiomyopathie, geaccepteerde myocardbiopsie, en de detectie van virus in het myocardweefsel. Resultaten. In totaal voldeden 10 studies aan de inclusiecriteria. Deze studies includeerden 1006 patiënten met vermoedelijke myocarditis of idiopathische hartziekte voor wie het primaire eindpunt dood door alle oorzaken, harttransplantatie of heropname wegens fatale aritmie en hartfalen was. Er was geen significant verschil in de prognose van virus-positieve en virus-negatieve patiënten met myocarditis of gedilateerde cardiomyopathie bevestigd door endomyocardiale biopsie (EMB) . Echter, virus-negatieve patiënten hadden een betere prognose na niet-specifieke behandeling (HR = 1,40, 95% CI = 1,06-1,86, ) en rechterventrikel biopsie (HR = 2,08, 95% CI = 1,07-4,04, ). Conclusies. De aanwezigheid van een virus verslechterde de lange-termijn prognose van patiënten met verdenking op myocarditis of gedilateerde cardiomyopathie niet. Echter, virus-positieve patiënten die geen specifieke behandeling ondergingen of die een rechter ventriculaire biopsie ondergingen, hadden wel een slechtere prognose. De vroege diagnose van de aanwezigheid van een virale infectie in het myocard zal dus de prognose van de patiënten verbeteren.

1. Inleiding

De toepassing van endomyocardiale biopsie (EMB) heeft aangetoond dat sommige niet-ischemische hartinsufficiënties geassocieerd zijn met myocardiale aandoeningen, waaronder myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie de meest voorkomende zijn. Hoewel de pathogenese van niet-ischemische cardiomyopathie onduidelijk blijft, is het bekend dat deze ziekten het meest worden veroorzaakt door microbiële infecties (bijv. virussen) en auto-immuunziekten , met fysieke en chemische factoren (bijv. alcohol) en de bijwerkingen van geneesmiddelen, die ook in mindere mate bijdragen.

Het is onlangs aangetoond dat virale populaties in het myocard voortdurend veranderen en ons begrip van de pathofysiologische processen die leiden tot myocardiale ziekte worden geleidelijk aan beter. Bij een vergelijking van patiënten voor en na behandeling door middel van een tweede myocardbiopsie stelden Kuhl e.a. vast dat de hartfunctie een groter herstel vertoonde bij patiënten die van viruspositief in virusnegatief veranderden dan bij degenen die viruspositief bleven, en zij waren dan ook van mening dat de persistentie van het virus een voorspeller van de prognose was. Voor zover wij weten, is er echter geen meta-analyse of systematische review verricht naar de invloed van virussen op de prognose van hartspierziekten en is niet beoordeeld of cardiomyocyten bijdragen aan de beoordeling van de klinische uitkomsten.

Het doel van deze studie was om te onderzoeken welke rol virussen spelen bij myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie, en om te evalueren of de aan- of afwezigheid van virussen mogelijk waarde heeft als voorspeller van de overlevingskans bij niet-transplantatie.

2. Materialen en methoden

2.1. Zoekstrategie en selectiecriteria

Prospectieve en retrospectieve cohortstudies met betrekking tot verdenking op myocarditis of idiopathische cardiomyopathie, myocardbiopsie, en de detectie van virussen die werden gepubliceerd tussen 1 januari 1964 en 14 augustus 2018, werden doorzocht in Embase, PubMed, en de Cochrane-bibliotheek met behulp van de zoekwoorden “congestieve cardiomyopathie,” “gedilateerde cardiomyopathie,” “cardiomyopathie,” “myocarditis,” “carditis,” “myocardiale biopsie,” “endomyocardiale biopsie,” “cardiale biopsieën,” en “hartspierbiopsie.” Het literatuuronderzoek werd door twee van de auteurs (Wen-Hao Chen en You-Sheng Guo) onafhankelijk van elkaar uitgevoerd en er werd ook gezocht op gerelateerde artikelen om er zeker van te zijn dat een volledig literatuuronderzoek was uitgevoerd. De volledige tekst van elk gevonden artikel werd door twee beoordelaars (Huan-Ji Zhang en Dong-Hui Zhang) bekeken om te bepalen of de studie aan de inclusiecriteria voldeed (zie hieronder). Een van de auteurs (Wen-Hao Chen) heeft vervolgens de volledige tekst doorgenomen en de uiteindelijke selectie van de artikelen voor opname in deze studie gemaakt.

2.2. Inclusie- en exclusiecriteria

Onderzoek moest voldoen aan de volgende criteria voor inclusie in deze studie: (1) cohortstudie; (2) patiënten ouder dan 18 jaar met vermoedelijke myocarditis of gedilateerde cardiomyopathie; (3) geaccepteerde myocardbiopsie en detectie van een virus in het myocardweefsel.

Elk onderzoek dat aan een of meer van de volgende criteria voldeed, werd uitgesloten: (1) niet-Engelstalige literatuur, samenvatting van een conferentie of case report; (2) patiënten jonger dan 18 jaar, met coronaire hartziekte (coronaire stenose > 50%) of geen myocardiale biopsie; (3) harttransplantatie of duidelijke pathogenese factoren (bijv, cardiale amyloïdose, peripartum cardiomyopathie, humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie, systemische lupus erythematosus); (4) geen virus-negatieve controlegroep of het onvermogen om belangrijke gegevens te extraheren.

De belangrijkste uitkomsten waren overlijden, harttransplantatie, en ziekenhuisopname als gevolg van fatale aritmie of hartfalen. Als een studie zowel cardiovasculair-gerelateerde sterfte als sterfte door alle oorzaken rapporteerde, werd de voorkeur gegeven aan de eerste.

2.3. Kwaliteitsbeoordeling

De Newcastle-Ottawa schaal (NOS) werd toegepast op alle studies die voldeden aan de inclusiecriteria. De NOS beoordeelt studies op basis van drie belangrijke elementen (selectie, vergelijkbaarheid en uitkomst), die een maximale score van respectievelijk 4, 2 en 3 sterren kunnen behalen, om een totale maximale score van 9 sterren te geven. Algemeen wordt aangenomen dat een studie een score van >6 sterren moet halen om als kwalitatief hoogwaardig te worden beschouwd. De NOS is zeer veelzijdig en betrouwbaar en wordt vaak aanbevolen voor de evaluatie van de kwaliteit van cohortstudies door het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 . Het scoringsproces werd voltooid door twee van de auteurs (Dong-Hui Zhang en Huan-Ji Zhang). Wanneer er inconsistentie was in de kwaliteitsevaluatie, besliste een andere auteur (Wen-Hao Chen) welke score moest worden aangenomen.

2.4. De volgende gegevens werden geëxtraheerd uit elk van de artikelen die in deze studie werden opgenomen: de naam van de eerste auteur, jaar van publicatie, land, onderzoeksopzet, volgende periode, groepen en aantal patiënten, leeftijd, initiële diagnose, methoden van virusdetectie en virustypen, uitkomsten, en alle informatie over de kwaliteit van het artikel. Overlevingsgegevens werden meestal verstrekt als het harttransplantatievrije overlevingspercentage. Bovendien werden de hazard ratio (HR), -waarde, Kaplan-Meier overlevingscurve, en 95% betrouwbaarheidsinterval (95% CI) verkregen uit gerelateerde artikelen. Wanneer de resultaten van dezelfde studie voor een bepaalde risicofactor in meer dan één manuscript waren gepubliceerd, werd het artikel met de meest volledige gegevens gebruikt of, wanneer de gegevens dezelfde waren, werden de resultaten van de meest recente publicatie gebruikt. Dit proces werd voltooid door You-Sheng Guo.

2.5.

De resultaten worden gepresenteerd als de log hazard ratio (logHR) en de standaardfout (SE), die in sommige gevallen rechtstreeks uit de artikelen konden worden gehaald. Waar geen specifieke gegevens werden verstrekt voor de HR en 95% CI, werden de logHR en SE berekend door het extraheren van Kaplan-Meier overlevingscurven met behulp van Engauge Digitizer versie 10.1 volgens Tierney’s software richtlijnen.

Heterogeniteit werd gedefinieerd als of . Een fixed effects model kan worden gebruikt waar geen heterogeniteit wordt gedetecteerd, terwijl een random effects model moet worden gebruikt waar heterogeniteit statistisch significant is. Het gewicht van elke studie werd berekend met behulp van de inverse variantiemethode en werd in het effectenmodel aangepast. De uitkomsten voor de virus-positieve en virus-negatieve groepen werden vergeleken door te kijken naar de HR en 95% CI: als de HR >1 was en de 95% CI geen 1 bevatte, dan waren de twee groepen significant verschillend, waarbij de virus-positieve groep een slechtere uitkomst had dan de virus-negatieve groep. Alle bovenstaande analyses werden gepresenteerd met RevMan5.3. Bovendien werd publicatiebias onderzocht door Egger’s test uit te voeren in Stata12.

3. Resultaten

3.1. Kenmerken van de geselecteerde studies

In totaal werden 9183 artikelen uit PubMed, Embase en de Cochrane bibliotheek gescand, waarvan er 9111 werden uitgesloten als gevolg van het verwijderen van duplicaten en het screenen van records (geen vermelding van een virus, case report, review, commentaar, conference abstract, niet-Engelse publicatie, gerelateerd aan kinderen, harttransplantatie, HIV-infectie, peripartum cardiomyopathie). Full-text review resulteerde in nog eens 62 artikelen die werden uitgesloten vanwege een ongeschikt onderwerp, geen relevant eindpunt, geen controlegroep, of geen overlevingsgegevens of omdat ze een review waren of van dezelfde studie als een ander rapport. Dit resulteerde in 10 artikelen die 1006 patiënten includeerden met vermoedelijke myocarditis of door EMB bevestigde gedilateerde cardiomyopathie, die werden geselecteerd voor inclusie in de meta-analyse: (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.

Figure 1

Process for inclusion of eligible documents.

The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .

Wat de basislijngegevens van de 10 cohortstudies betreft, meldden Figulla et al. dat atriumfibrillatie vaker voorkwam in de virus-positieve groep dan in de virus-negatieve groep (35% versus 14%, respectievelijk; ) en dat de myofibrilvolumefractie ook significant verschilde tussen de twee groepen (57,5 ± 4,3 versus 55,1 ± 3,1, respectievelijk; ). Bovendien meldden Caforio et al. dat klinisch linkerhartfalen en rechterhartfalen vaker voorkwamen in de virus-positieve groep dan in de virus-negatieve groep ( en 0,01, respectievelijk). In geen van de andere cohortstudies waren er echter statistisch significante verschillen tussen de groepen. Alleen Kindermann et al. rapporteerde cardiale mortaliteit en all-cause mortaliteit als het primaire eindpunt (prioriteit van cardiaal-gerelateerde sterfgevallen), terwijl alle andere studies all-cause mortaliteit en harttransplantatie rapporteerden.

3.2. Long-Term Prognosis of Virus-Positive Patients

Er werd een hoge mate van heterogeniteit waargenomen in de dataset (, ), dus gebruikten we een random effects model om de gegevens te analyseren. Hieruit bleek dat er geen significant verschil was in de lange-termijn prognose van patiënten met virus-positief en virus-negatief myocardweefsel (HR = 1,40, 95% CI = 0,93-2,12, ; Figuur 2).

Figuur 2

Prognose bij virus-positief versus virus-negatief.

3.3. Gevoeligheidsanalyse

Om de bron van de heterogeniteit in de dataset te onderzoeken, voerden wij een gevoeligheidsanalyse uit. Wij stelden vast dat de verwijdering van de studie van Figulla et al. de heterogeniteit deed afnemen van () tot () en leidde tot een significant verschil in de lange-termijn prognose van de virus-positieve en virus-negatieve groepen (HR = 1,52, 95% CI = 1,08-2,13, , ). Daarom voerden we een subgroepanalyse uit om de bron van heterogeniteit verder te onderzoeken.

3.4.

3.4. Subgroepanalyse

3.4.1. Specifieke vs. aspecifieke behandeling

In de studie van Figulla et al. was bij vier patiënten in de virus-positieve groep sprake van progressieve verslechtering van de hartfunctie, maar deze verbeterde na toediening van interferon alfa, en dezelfde behandeling werd ook door Karatolios et al. toegepast. Daarom werd voor deze behandeling een subgroepanalyse uitgevoerd. Wij vonden dat in afwezigheid van specifieke behandeling de virus-negatieve groep geassocieerd was met een betere prognose dan de virus-positieve groep (HR = 1,40, 95% CI = 1.06-1,86, ; figuur 3).

Figuur 3

Specifieke behandeling.

3.4.2. Polymerase Chain Reaction (PCR) vs. NonPCR Technology

Noch Why et al. noch Figulla et al. gebruikten PCR-technologie bij de detectie van virussen in het myocardweefsel, in plaats daarvan maakten ze gebruik van respectievelijk moleculaire hybridisatie en in situ hybridisatie. De andere acht studies maakten daarentegen gebruik van meer gevoelige PCR-technieken om viraal DNA of RNA op te sporen. Wij vonden echter dat, hoewel het gebruik van PCR-technieken een deel van de heterogeniteit kon verklaren, het geen invloed had op het algemene resultaat (HR = 1,32, 95% CI = 0,99-1.74, ; figuur 4).

3.4.3. Linkerventriculaire versus rechterventriculaire EMB

Zeven van de studies voerden linkerventriculaire EMB uit, terwijl drie rechterventriculaire EMB uitvoerden. Van de eerstgenoemde studies verrichtten alleen Kindermann et al. de punctie onder cardiovasculaire magnetische resonantiebeeldvorming (CMR) en echocardiografie. De subgroepanalyse gaf aan dat virusnegatief rechterventrikelweefsel een beschermende factor was voor een goede prognose (HR = 2,08, 95% CI = 1,07-4,04, ; figuur 5).

Figuur 5

Linker en rechter ventriculaire myocardiale biopsie.

3.4.4. Myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie

Myocarditis wordt algemeen beschouwd als een van de oorzaken van progressie tot gedilateerde cardiomyopathie. De voorlopige diagnose van de populatie in deze studie omvat myocarditis en gedilateerde cardiomyopathie. Wij trachten deze twee diagnoses te groeperen en vervolgens een meta-analyse uit te voeren om de relatie tussen verschillende prognoses en myocardiale virale infectie te achterhalen. De resultaten toonden aan dat de prognose niet gerelateerd was aan het feit of het myocard geïnfecteerd was met virus in noch de myocarditis groep noch de gedilateerde cardiomyopathie groep. (Myocarditis groep HR = 1,57, 95% CI = 0,91-2,72, ; Gedilateerde Cardiomyopathie HR = 1,22, 95% CI = 0,60-2,50, ; Figuur 6).

Figure 6

Myocarditis and dilated cardiomyopathy.

3.5. Publication Bias

We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).

Figure 7

Publication bias.

4. Discussion

In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). Dit bevestigend, suggereerde een subgroepanalyse dat virus-positieve patiënten met vermoedelijke myocarditis en cardiomyopathie mogelijk een slechtere prognose hebben wanneer geen specifieke behandeling wordt gebruikt of rechterventrikel EMB wordt uitgevoerd.

Figulla et al. en Karatolios et al. gebruikten specifieke behandelingen op hun patiënten tijdens hun studies . In een meta-analyse uit 2016 van negen gerandomiseerde gecontroleerde trial studies bleek dat patiënten die een specifieke behandeling kregen een significante verbetering van de hartfunctie vertoonden in vergelijking met degenen die een placebo kregen (verschil = 0,10, 95% CI = 0,00-0,21), maar er was geen significant verschil in mortaliteit of harttransplantatie tussen de twee groepen (odds ratio = 1,33, 95% CI = 0,77-2,31) . Daarom kan specifieke behandeling een bron zijn geweest van de heterogeniteit in de huidige studie.

Subgroepanalyse gaf ook aan dat de detectie van virus-positief weefsel in een rechterventrikelbiopsie geassocieerd was met een slechtere prognose. Yilmaz et al. eerder gevonden dat biventriculaire biopsie een hogere diagnostische waarde heeft voor myocarditis en cardiomyopathie dan een selectieve enkel-ventriculaire biopsie () en dat in het geval van biventriculaire biopsie het linker ventriculaire weefsel diagnostisch relevanter bleek te zijn dan het rechter ventriculaire weefsel (18,7% vs. 7,9%, respectievelijk; ). In geen van de studies die in deze meta-analyse werden opgenomen, werden biventriculaire biopsieën verricht. Bovendien werden in drie studies rechterventriculaire biopsieën verricht en in twee van de zeven studies waarin linkerventriculaire biopsieën werden verricht, werd een specifieke behandeling toegepast, wat een verstorend effect kan hebben gehad. Daarom is verder onderzoek nodig om te bepalen of rechterventrikelbiopsie waardevoller is voor het beoordelen van de prognose.

Acht van de studies maakten gebruik van PCR om virussen op te sporen. Why et al. en Figulla et al. gebruikten echter de minder gevoelige methoden van moleculaire hybridisatie en in situ hybridisatie. De opname van deze studies in de meta-analyse deed de heterogeniteit oplopen tot 47%. De detectiemethode bleek echter geen significant effect te hebben op de resultaten in de subgroepanalyse.

Deze meta-analyse had de volgende beperkingen: (1) proefpersonen die een harttransplantatie hadden ondergaan of jonger waren dan 18 jaar werden uitgesloten van de analyse; (2) alle in de analyse opgenomen studies waren cohortstudies, sommige steekproefgroottes waren klein, en een verlies van bias was onvermijdelijk; (3) no-transplantatieoverleving werd gebruikt als de waargenomen uitkomst, waarbij studies die veranderingen in hartfunctie en ventrikelgrootte als eindpunten opnamen, niet werden meegenomen; (4) niet-Engelse literatuur werd uitgesloten van de analyse en de meeste onderzoeksgegevens waren afkomstig van Europese populaties, terwijl slechts één Aziatische populatie uit Japan werd meegenomen; (5) geen van de studies voerde een tweede EMB uit vóór het einde van de follow-up periode, zodat het niet mogelijk was te weten of het virus in het myocard persisteerde en welk effect dit had op de functie; en (6) de follow-up tijd varieerde aanzienlijk tussen de studies. Bovendien moet worden opgemerkt dat in de studie van Why et al. een kind van 6 jaar was opgenomen. Wij zijn echter van mening dat dit geen significante invloed zal hebben gehad op de resultaten van de studie en dat er een grotere bias zou kunnen zijn geweest als het was uitgesloten. Verder werden studies met cardiale amyloïdose niet in de huidige analyse opgenomen vanwege hun slechte prognose en het feit dat zij vatbaar zijn voor vals-positieven.

Vooralsnog hebben weinig studies de invloed van myocardiale virussen op de overlevingsprognose onderzocht. Daarom zijn grotere, multicenter cohortstudies nodig om hier een beter inzicht in te krijgen.

5. Conclusies

In conclusie lijkt de aanwezigheid van een virus in het myocard geen effect te hebben op de lange-termijn prognose van patiënten met verdenking op myocarditis of gedilateerde cardiomyopathie. Een subgroepanalyse toonde echter aan dat dit een risicofactor was voor een slechte prognose bij patiënten die geen specifieke behandeling ondergingen of bij wie een rechterventrikelbiopsie werd verricht, wat suggereert dat actieve antivirale therapie de prognose van virus-positieve patiënten met cardiomyopathie kan verbeteren. Tegelijkertijd zal een vroege myocardbiopsie om de aanwezigheid van virale infecties in het myocard uit te sluiten helpen om de prognose te beoordelen en de behandelingsstrategieën aan te passen wanneer myocarditis of cardiomyopathie wordt overwogen in het geval van onverklaard hartfalen.

Beschikbaarheid van gegevens

De gegevens die zijn gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen, zijn op verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur.

Conflicts of Interest

De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.

Funding

Dit onderzoek ontving geen specifieke financiële steun.

Acknowledgments

We zijn Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang, en You-Sheng Guo van het Cardiovascular Center van het Eighth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University zeer erkentelijk voor hun bijdragen aan dit artikel. Huan-Ji Zhang heeft veel hulp geboden bij het nakijken en reviseren van het artikel.