Leptin receptor deficiëntie wordt veroorzaakt door mutaties in het LEPR-gen. Dit gen geeft instructies voor het maken van een eiwit genaamd de leptinereceptor, dat betrokken is bij de regulatie van het lichaamsgewicht. Het leptinereceptoreiwit wordt gevonden op de oppervlakte van cellen in vele organen en weefsels van het lichaam, waaronder een deel van de hersenen dat de hypothalamus
wordt genoemd. De hypothalamus regelt honger en dorst, maar ook andere functies zoals slaap, stemming en lichaamstemperatuur. Het regelt ook de afgifte van vele hormonen die functies hebben in het hele lichaam.
De leptinereceptor wordt aangezet (geactiveerd) door een hormoon dat leptine wordt genoemd en dat zich aan de receptor hecht (bindt) en erin past als een sleutel in een slot. Normaal geven de vetcellen van het lichaam leptine af in verhouding tot hun grootte. Als vetcellen groter worden, produceren ze meer leptine. Deze stijging van leptine geeft aan dat de vetreserves toenemen. In de hypothalamus triggert de binding van leptine aan zijn receptor een reeks chemische signalen die het hongergevoel beïnvloeden en helpen een gevoel van volheid (verzadiging) te produceren.
LEPR-genmutaties die leptinereceptordeficiëntie veroorzaken, voorkomen dat de receptor reageert op leptine, wat leidt tot de buitensporige honger en gewichtstoename die met deze aandoening wordt geassocieerd. Omdat hypogonadotroop hypogonadisme optreedt bij leptine receptor deficiëntie, suggereren onderzoekers dat leptine receptor signalering ook betrokken is bij het reguleren van de reactie van het lichaam op hormonen die de seksuele ontwikkeling controleren, en dat deze reactie wordt beïnvloed door LEPR genmutaties. Het mechanisme van dit effect is echter onbekend.