Malarone

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

De bestanddelen van MALARONE, atovaquone en proguanil hydrochloride, interfereren met 2 verschillende routes die betrokken zijn bij de biosynthese van pyrimidines die nodig zijn voor de nucleïnezuurreplicatie. Atovaquone is een selectieve remmer van het mitochondriaal elektronentransport van de parasiet. Proguanilhydrochloride oefent zijn werking voornamelijk uit via de metaboliet cycloguanil, een dihydrofolaatreductaseremmer. Remming van dihydrofolaatreductase in de malariaparasiet verstoort de desoxythymidylaatsynthese.

Pharmacodynamiek

Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacodynamiek van MALARONE.

Pharmacokinetiek

Absorptie

Atovaquone is een zeer lipofiele verbinding met een lage waterige oplosbaarheid. De biologische beschikbaarheid vanatovaquon vertoont aanzienlijke interindividuele variabiliteit.

Dieetvet ingenomen metatovaquon verhoogt de snelheid en de mate van absorptie, waardoor de AUC 2 tot 3 maal en de Cmax 5 maal zo hoog wordt als bij nuchtere toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van de tabletformulering van atovaquon bij inname met voedsel is 23%. MALARONE-tabletten moeten met voedsel of een melkachtige drank worden ingenomen.

Distributie

Atovaquon is sterk eiwitgebonden ( > 99%) over het concentratiebereik van 1 tot 90 mcg/mL. Een bevolkingsfarmacokinetische analyse toonde aan dat het schijnbare verdelingsvolume van atovaquon (V/F) bij volwassen en pediatrische patiënten na orale toediening ongeveer 8,8 L/kg bedraagt.

Proguanil is voor 75% eiwitgebonden.Een bevolkingsfarmacokinetische analyse toonde aan dat het schijnbare V/F van proguanil bij volwassen en pediatrische patiënten > van 15 jaar oud met een lichaamsgewicht van 31 tot 110 kg varieerde van 1,617 tot 2,502 L. Bij pediatrische patiënten ≤ 15 jaar met een lichaamsgewicht van 11 tot 56 kg varieerde de V/F van proguanil van 462 tot 966 L.

In humaan plasma werd de binding van atovaquon en proguanil niet beïnvloed door de aanwezigheid van de ander.

Metabolisme

In een studie waarbij 14C-gelabeld atovaquon werd toegediend aan gezonde vrijwilligers, werd meer dan 94% van de dosis teruggewonnen als onveranderd atovaquon in de feces gedurende 21 dagen. Er was weinig of geen uitscheiding van atovaquon in de urine (minder dan 0,6%). Er zijn indirecte aanwijzingen dat atovaquon een beperkt metabolisme kan ondergaan; een specifieke metaboliet is echter niet geïdentificeerd. Tussen 40% en 60% van proguanil wordt door de nieren uitgescheiden. Proguanil wordt gemetaboliseerd tot cycloguanil (voornamelijk via CYP2C19) en 4-chloorfenylbiguanide. De belangrijkste eliminatieroutes zijn hepatische biotransformatie en renale excretie.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van atovaquon is ongeveer 2 tot 3 dagen bij volwassen patiënten.

De eliminatiehalfwaardetijd van proguanil is 12 tot 21 uur bij zowel volwassen als pediatrische patiënten, maar kan langer zijn bij personen die traag metaboliseren.

Een bevolkingsfarmacokinetische analyse bij volwassen en pediatrische patiënten toonde aan dat de schijnbare klaring (CL/F) van zowel atovaquone als proguanil gerelateerd is aan het lichaamsgewicht. De waarden CL/F voor zowel atovaquon als proguanil bij personen met een lichaamsgewicht ≥ 11 kg zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: Schijnbare klaring voor atovaquon en proguanil bij patiënten als functie van het lichaamsgewicht

De farmacokinetiek van atovaquon en proguanil bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 11 kg is niet voldoende gekarakteriseerd.

Pediatrie

De farmacokinetiek van proguanil en cycloguanil is vergelijkbaar bij volwassen patiënten en bij pediatrische patiënten. De eliminatiehalfwaardetijd van atovaquon is echter korter bij pediatrische patiënten (1 tot 2 dagen) dan bij volwassen patiënten (2 tot 3 dagen). In klinische studies lagen de plasma-dalconcentraties van atovaquon en proguanil bij pediatrische patiënten met een gewicht van 5 tot 40 kg binnen het bereik dat bij volwassenen werd waargenomen na dosering op basis van het lichaamsgewicht.

Geriatrie

In een onderzoek met eenmalige toediening werd de farmacokinetiek van atovaquon, proguanil en cycloguanil vergeleken bij 13 bejaarden (leeftijd 65 tot 79 jaar) met 13 jongere proefpersonen (leeftijd 30 tot 45 jaar). Bij de ouderen was de mate van systemische blootstelling (AUC) van cycloguanil verhoogd (puntschatting = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). De Tmax was langer bij oudere proefpersonen (mediaan 8 uur) vergeleken met jongere proefpersonen (mediaan 4 uur) en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd was langer bij oudere proefpersonen (gemiddeld 14,9 uur) vergeleken met jongere proefpersonen (gemiddeld 8,3 uur).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) liggen de gegevens van de orale klaring en/of AUC voor atovaquon,proguanil en cycloguanil binnen het bereik van de waarden die zijn waargenomen bij patiënten met normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 mL/min). Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) was de gemiddelde orale klaring voor proguanil verminderd met ongeveer 35% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) en de orale klaring van atovaquone was vergelijkbaar tussen patiënten met normale nierfunctie en patiënten met lichte nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over het gebruik van MALARONE voor profylaxe op lange termijn (meer dan 2 maanden) bij personen met matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30mL/min) zijn de Cmax en AUC van atovaquon verlaagd, maar de eliminatiehalfwaardetijd voor proguanil en cycloguanil is verlengd, met overeenkomstige verhogingen van de AUC, resulterend in de mogelijkheid van accumulatie en toxiciteit van het geneesmiddel bij herhaalde toediening.

Hepatic Impairment

In een onderzoek met eenmalige toediening werd de farmacokinetiek vanatovaquone, proguanil en cycloguanil vergeleken bij 13 proefpersonen met leverfunctiestoornis (9 licht, 4 matig, volgens de Child-Pugh methode) met 13 proefpersonen met een normale leverfunctie. Bij personen met lichte of matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde personen waren er geen duidelijke verschillen ( < 50%) in de snelheid of mate van systemische blootstelling van atovaquon.Echter, bij personen met matige leverfunctiestoornis was de eliminatiehalfwaardetijd van atovaquon verhoogd (puntschatting = 1,28, 90% CI = 1,00 tot 1,63). De AUC, Cmax en eliminatiehalfwaardetijd van proguanil waren verhoogd bij personen met lichte leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde personen (tabel 5). Ook de proguanil AUC en de eliminatiehalfwaardetijd stegen bij proefpersonen met matige leverfunctiestoornissen in vergelijking met gezonde proefpersonen. In overeenstemming met de toename van de AUC van proguanil waren er duidelijke dalingen in de systeemblootstelling van cycloguanil (Cmax en AUC) en een toename van de eliminatiehalfwaardetijd ervan bij proefpersonen met lichte leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers (tabel 5). Er waren weinig meetbare cycloguanilconcentraties bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie. De farmacokinetiek van atovaquone, proguanil en cycloguanil na toediening van MALARONE is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Tabel 5: Puntschattingen (90% CI) voor proguanil- en cycloguanilparameters bij personen met lichte en matige leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde vrijwilligers

Gedragsinteracties

Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen atovaquone en proguanil bij de aanbevolen dosis.

Atovaquon is sterk eiwitgebonden ( > 99%) maar verdringt andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen niet invitro.

Proguanil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C19. Mogelijke farmacokinetische interacties tussen proguanil of cycloguanil en andere geneesmiddelen die CYP2C19-substraten of -remmers zijn, zijn niet bekend.

Rifampine/Rifabutine: Gelijktijdige toediening van rifampine of rifabutine kan de atovaquonconcentratie met respectievelijk ongeveer 50% en 34% verlagen. De mechanismen van deze interacties zijn onbekend.

Tetracyline: Gelijktijdige behandeling met tetracycline is in verband gebracht met ongeveer 40% verlaging van de plasmaconcentratie van atovaquon.

Metoclopramide: Gelijktijdige behandeling met metoclopramide is in verband gebracht met verlaagde biologische beschikbaarheid van atovaquon.

Indinavir: Gelijktijdige toediening van atovaquone (750 mg BID met voedsel gedurende 14 dagen) en indinavir (800 mg TID zonder voedsel gedurende 14 dagen) resulteerde niet in enige verandering in de steady-state AUC en Cmax van indinavir, maar resulteerde in een afname van de Ctrough van indinavir (23% afname ).

Microbiologie

Activiteit in vitro en in vivo

Atovaquon en cycloguanil (anactieve metaboliet van proguanil) zijn werkzaam tegen de erytrocytaire en exoerythrocytaire stadia van Plasmodium spp. Een grotere werkzaamheid van de combinatie dan van atovaquone of proguanilhydrochloride alleen werd aangetoond in klinische trials bij zowel immune als niet-immune patiënten.

Resistentie tegen geneesmiddelen

Stammen van P. falciparum met verminderde gevoeligheid voor atovaquone of proguanil/cycloguanil alleen kunnen in vitro of in vivo worden geselecteerd. De combinatie van atovaquon en proguanilhydrochloride is mogelijk niet effectief voor de behandeling van recidiverende malaria die zich ontwikkelen na eerdere therapie met de combinatie.

Dierlijke toxicologie en/of farmacologie

Fibrovasculaire proliferatie in het rechteratrium, pyelonefritis, beenmerghypocellulariteit, lymfoïde atrofie en gastritis/enteritis werden waargenomen bij honden die gedurende 6 maanden werden behandeld met proguanil hydrochloride in een dosis van 12 mg/kg/dag (ongeveer 3,9 maal de aanbevolen dagelijkse dosis voor malariaprofylaxe bij de mens op een mg/m2 basis). Hyperplasie van de galwegen, atrofie van de galblaasslijmvliezen en interstitiële pneumonie werden waargenomen bij honden die gedurende 6 maanden werden behandeld met proguanilhydrochloride in een dosis van 4 mg/kg/dag (ongeveer 1,3 maal de voor de mens aanbevolen dagelijkse dosis voor malariaprofylaxe op mg/m2basis). Slijmvlieshyperplasie van de blindedarm en renale tubulaire basofilie werden waargenomen bij ratten die gedurende 6 maanden werden behandeld met proguanilhydrochloride in een dosis van 20 mg/kg/dag (ongeveer 1,6 maal de aanbevolen dagelijkse dosis voor malariaprofylaxe bij de mens in een dosis van mg/m2 ).

Klinische studies

Preventie van P. falciparum malaria

MALARONE werd geëvalueerd voor profylaxe van P.falciparum malaria in 5 klinische onderzoeken in malaria-endemische gebieden en in 3 actieve-gecontroleerde onderzoeken bij niet-immune reizigers naar malaria-endemische gebieden.

Drie placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 10 tot 12 weken werden uitgevoerd onder bewoners van malaria-endemische gebieden in Kenia, Zambia en Gabon. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was respectievelijk 30 (range 17-55), 32 (range 16-64), en 10 (range 5-16) jaar. Van een totaal van 669 gerandomiseerde patiënten (inclusief 264 pediatrische patiënten van 5 tot 16 jaar), werden er 103 teruggetrokken om andere redenen dan falciparum malaria of geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen (55% van hen ging verloren voor follow-up en 45% werd teruggetrokken wegens protocolovertredingen).De resultaten staan vermeld in Tabel 6.

Tabel 6: Preventie van Parasitemiea inPlacebo-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparum malaria bij bewoners van malaria-Endemische Gebieden

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Eén van de 150 evalueerbare patiënten ( < 1%) die MALARONE kregen, ontwikkelde P. falciparum parasitemie terwijl zij profylaxe met MALARONE kregen, vergeleken met 31 (22%) van de 144 evalueerbare placebo ontvangers.

In een 10 weken durend onderzoek bij 175 Zuid-Afrikaanse proefpersonen die naar malaria-endemische gebieden trokken en profylaxe kregen met 1 MALARONETablet per dag, ontwikkelde zich parasitemie bij 1 proefpersoon die verschillende doses medicatie miste. Aangezien er geen placebo-controle werd opgenomen, was de incidentie van malaria in deze studie niet bekend.

Twee actief gecontroleerde onderzoeken werden uitgevoerd bij niet-immunitair reizende personen die een malaria-endemisch gebied bezochten. De gemiddelde duur van de reis was 18 dagen (tussen 2 en 38 dagen). Van een totaal van 1.998 gerandomiseerde patiënten die MALARONE of een gecontroleerd geneesmiddel kregen, stopten 24 patiënten met de studie voor de follow-upevaluatie 60 dagen na het verlaten van het endemische gebied. Negen van hen verloren de follow-up, 2 trokken zich terug als gevolg van een ongunstige ervaring, en 13 stopten om andere redenen. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Een derde gerandomiseerde, open-labelstudie werd uitgevoerd bij 221 verder gezonde pediatrische patiënten (met een gewicht ≥ 11 kg en een leeftijd van 2 tot 17 jaar) die het risico liepen malaria op te lopen door naar een endemisch gebied te reizen. De gemiddelde reisduur was 15 dagen (tussen 1 en 30 dagen). De profylaxe met MALARONE (n = 110, dosering gebaseerd op lichaamsgewicht) begon 1 of 2 dagen voor het binnengaan van het endemische gebied en duurde tot 7 dagen na het verlaten van het gebied. Een controlegroep (n = 111) kreeg profylaxe met chloroquine/proguanil gedoseerd volgens de richtlijnen van de WHO. In beide groepen kinderen deden zich geen malariagevallen voor. De studie was echter niet groot genoeg om uitspraken te kunnen doen over de vergelijkende werkzaamheid. Bovendien is het werkelijke blootstellingspercentage aan P. falciparum malaria in deze studie onbekend.

Causale profylaxe

In afzonderlijke onderzoeken met kleine aantallen vrijwilligers werd onafhankelijk van elkaar aangetoond dat atovaquone en proguanil hydrochloride causale profylactische activiteit hebben gericht tegen leverstadium-parasieten van P. falciparum. Zes patiënten die 24 uur voor de malaria-uitdaging een eenmalige dosis atovaquone 250 mg kregen, waren beschermd tegen het ontwikkelen van malaria, terwijl alle 4 met placebo behandelde patiënten malaria ontwikkelden.

Tijdens de 4 weken na het stopzetten van de profylaxe bij deelnemers aan de klinische studie die in malaria-endemische gebieden bleven en beschikbaar waren voor evaluatie, ontwikkelde zich malaria bij 24 van 211 (11,4%) proefpersonen die placebo gebruikten en 9 van 328 (2,7%) die MALARONE gebruikten. Hoewel nieuwe infecties niet konden worden onderscheiden van recidiverende infecties, traden op 1 na alle infecties bij patiënten die met MALARONE werden behandeld meer dan 15 dagen na het stoppen van de behandeling op. Het enkele geval dat zich voordeed op dag 8 na het staken van de behandeling met MALARONE is waarschijnlijk een mislukking van de profylaxe met MALARONE.

De mogelijkheid dat vertraagde gevallen van P. falciparum malaria zich enige tijd na het staken van de profylaxe met MALARONE kunnen voordoen, kan niet worden uitgesloten. Daarom moeten terugkerende reizigers die koortsachtige aandoeningen ontwikkelen op malaria worden onderzocht.

Behandeling van acute, ongecompliceerde P. falciparum malaria-infecties

In 3 klinische fase II-onderzoeken werden atovaquone alleen, proguanilhydrochloride alleen en de combinatie van atovaquone en proguanilhydrochloride geëvalueerd voor de behandeling van acute, ongecompliceerde malaria die door P. falciparum worden veroorzaakt. Onder 156 evalueerbare patiënten was de parasitologische curerate (eliminatie van parasitemie zonder terugkerende parasitemie tijdens follow-up gedurende 28 dagen) 59/89 (66%) met atovaquone alleen, 1/17 (6%) met proguanilhydrochloride alleen, en 50/50 (100%) met de combinatie van atovaquone en proguanilhydrochloride.

MALARONE werd geëvalueerd voor de behandeling van acute, ongecompliceerde malaria veroorzaakt door P. falciparum in 8 fase III gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde klinische onderzoeken (N = 1.030 ingeschrevenen in beide behandelingsgroepen). De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was 27 jaar en 16% waren kinderen ≤ 12 jaar; 74% van de proefpersonen waren mannen. Evalueerbare patiënten waren patiënten waarvan het resultaat na 28 dagen bekend was. Van de 471 evalueerbare patiënten die werden behandeld met het equivalent van 4 MALARONE tabletten eenmaal daags gedurende 3 dagen, hadden 464 een sensitieve respons (eliminatie van parasitemie zonder terugkerende parasitemie tijdens de follow-up gedurende 28 dagen) (Tabel 8). Zeven patiënten hadden een respons van RIresistentie (eliminatie van parasitemie maar met terugkerende parasitemie tussen 7 en 28 dagen na aanvang van de behandeling). In deze trials was de respons op behandeling met MALARONE vergelijkbaar met behandeling met het vergelijkingsmiddel in 4 trials.

Tabel 8: Parasitologische respons in 8 klinische trials van MALARONE voor de behandeling van P.falciparum Malaria

Studiesite	MALARONEa		Vergelijker
	Gewaardeerde patiënten (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Chloroquine P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONE = 1.000 mg atovaquone en 400 mgproguanilhydrochloride (of equivalent op basis van lichaamsgewicht voor patiënten met een gewicht ≤ 40 kg) eenmaal daags gedurende 3 dagen. b Eliminatie van parasitemie zonder recidiverende parasitemie tijdens follow-up gedurende 28 dagen. c Patiënten alleen opgenomen in het ziekenhuis voor acute zorg. Follow-up uitgevoerd bij poliklinische patiënten. d Onderzoek bij pediatrische patiënten van 3 tot 12 jaar.

Wanneer deze 8 trials werden samengevoegd en 2 extra trials waarin MALARONE alleen (zonder een vergelijkingsarm) werd gebruikt, aan de analyse werden toegevoegd, was de totale werkzaamheid (eliminatie van parasitemie zonder terugkerende parasitemie tijdens follow-up gedurende 28 dagen) bij 521 evalueerbare patiënten 98,7%.

De resultaten van de analyse waren positief.

De werkzaamheid van MALARONE bij de behandeling van deerythrocytaire fase van niet-falciparum malaria werd beoordeeld bij een klein aantal patiënten. Van de 23 patiënten in Thailand die geïnfecteerd waren met P. vivax en behandeld werden met atovaquone/proguanil hydrochloride 1.000 mg/400 mg per dag gedurende 3 dagen, verdween de parasitemie bij 21 (91,3%) na 7 dagen. Terugval van parasieten kwam vaak voor wanneer P. vivax malaria alleen met MALARONE werd behandeld.Recidiverende malaria waaronder P. vivax en P. ovale vereisen aanvullende behandeling om terugval te voorkomen.

De werkzaamheid van MALARONE bij de behandeling van acute ongecompliceerde P.falciparum malaria bij kinderen met een gewicht ≥ 5 en < 11 kg werd onderzocht in een open-label, gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd in Gabon. De patiënten kregen ofwel MALARONE (2 of 3 MALARONE-pediatrische tabletten eenmaal daags, afhankelijk van het lichaamsgewicht) gedurende 3 dagen (n = 100) ofwel amodiaquine (10 mg/kg/dag) gedurende 3 dagen (n = 100). In deze studie werden de MALARONE-tabletten geplet en vlak voor toediening gemengd met gecondenseerde melk. Een adequate klinische respons (eliminatie van parasitemie zonder terugkerende parasitemie tijdens de follow-up gedurende 28 dagen) werd verkregen bij 95% (87/92) van de evalueerbare pediatrische patiënten die MALARONE kregen en bij 53% (41/78) van de evalueerbare die amodiaquine kregen. Een respons van RI-resistentie (eliminatie van parasitemie maar met recidiverende parasitemie tussen 7 en 28 dagen na het begin van de behandeling) werd waargenomen bij respectievelijk 3% en 40% van de patiënten. Twee gevallen van RIII-resistentie (toename van het aantal parasieten ondanks de behandeling) werden gemeld bij de patiënten die MALARONE kregen. Er waren 4 gevallen van RIII in de amodiaquine-arm.