MEDSAFE

Gepubliceerd: Juli 1998

Metformine en Fatale Melkzuurvergiftiging

De informatie over dit onderwerp is bijgewerkt. Lees de meest recente informatie.

Prescriber Update 16: 22-24
juli 1998

Dr P Pillans,voormalig medisch beoordelaar,
Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM), Dunedin

Metformine is een nuttig middel tegen hyperglykemie, maar een aanzienlijk sterftecijfer wordt in verband gebracht met door het geneesmiddel veroorzaakte melkzuurvergiftiging. Significante nier- en leveraandoeningen, alcoholisme en aandoeningen die gepaard gaan met hypoxie (bv. hart- en longaandoeningen, chirurgie) zijn contra-indicaties voor het gebruik van metformine. Andere risicofactoren voor metformine-geïnduceerde melkzuurose zijn sepsis, dehydratie, hoge doseringen en toenemende leeftijd.

Metformine blijft een belangrijke gemelde oorzaak van geneesmiddel-geassocieerde sterfte in Nieuw-Zeeland. Van de 12 gevallen van melkzuurvergiftiging geassocieerd met metformine die sinds 1977 aan de CARM zijn gemeld, deden zich er 2 voor in het laatste jaar en hadden 8 gevallen een fatale afloop.

Metformine nuttig maar klein risico op potentieel fatale melkzuurvergiftiging

Metformine is een nuttig therapeutisch middel voor zwaarlijvige niet-insulineafhankelijke diabetici en degenen bij wie de glykemie niet onder controle kan worden gehouden met sulfonylureummonotherapie. Lactische acidose is een ongewone maar potentieel fatale bijwerking. De gerapporteerde frequentie van melkzuurvergiftiging is 0,06 per 1000 patiëntenjaren, meestal bij patiënten met predisponerende factoren.1

Voorbeelden van gevallen van metformine-geïnduceerde melkzuurvergiftiging die aan de CARM zijn gemeld zijn:

• Een 69-jarige man, met nier- en hartaandoeningen, kreeg metformine voorgeschreven wegens falende glykemische controle op glibenclamide monotherapie. Zes weken lang ging het goed met hem, daarna ontwikkelde hij melkzuurose en binnen 3 dagen overleed hij.
• Post-chirurgische melkzuurose veroorzaakte het overlijden van een 70-jarige man wiens metformine niet was ingetrokken op het moment van de operatie.
• Een 56-jarige vrouw, zonder predisponerende ziekte, overleed aan melkzuurose na een grote abdominale operatie. De metformine werd alleen voor de dag van de operatie ingetrokken.

Geïndiceerd bij duidelijke nierinsufficiëntie

Negentig procent van metformine wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden en melkzuurose treedt typisch op bij patiënten met nierinsufficiëntie.2 Significante nierinsufficiëntie (serumcreatinine >0,16 mmol/L) is een contra-indicatie voor het gebruik van metformine, en milde nierziekte verhoogt het risico op melkzuurose.

Metformine is ook gecontra-indiceerd bij chronische leveraandoeningen vanwege het verhoogde risico op metformine-geassocieerde melkzuurose. Patiënten met diabetes hebben vaak abnormale leverfunctietests als gevolg van leververvetting, wat op zichzelf geen contra-indicatie is. Andere contra-indicaties zijn aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie (bijv. recent myocardinfarct, hartfalen, longaandoeningen en chirurgie3) en alcoholisme.

Niet aanbevolen in de pre- en postoperatieve periode

Andere risicofactoren voor metformine-geassocieerde melkzuurose zijn sepsis, hoge dosering, toenemende leeftijd, en dehydratie.4 In situaties waarin de kans op dehydratie bestaat, zoals vasten voor een operatie of contrastradiografie, moet metformine ten minste 48 uur voor de ingreep (of bij opname voor een spoedingreep) worden gestaakt en pas weer worden gestart als de patiënt volledig is hersteld en normaal eet en drinkt. De glucosespiegels van patiënten in katabole toestand, bijvoorbeeld bij sepsis of in de postoperatieve periode, moeten worden gecontroleerd. Kortdurende insulinetherapie wordt sterk geadviseerd.

Biguanide-interferentie: lactaatproductie en ↓ klaring

Lactische acidose lijkt het gevolg te zijn van biguanide-interferentie waardoor de productie van lactaat toeneemt en de klaring van lactaat afneemt, wat leidt tot hogere cellulaire lactaatniveaus. Intracellulaire redoxpotentiaal verschuift dan van aëroob naar anaëroob metabolisme. Een verlaging van de pyruvaat carboxylase activiteit, het snelheidsbeperkende enzym in de vorming van glucose uit lactaat, kan ook het levermetabolisme van lactaat verlagen.

Symptomen aspecifiek: anorexie, hyperpneu, veranderd bewustzijn

De tekenen en symptomen van door biguanide geïnduceerde melkzuurose zijn aspecifiek en omvatten anorexie, misselijkheid, braken, veranderd bewustzijnsniveau, hyperpneu, buikpijn en dorst. Artsen moeten melkzuurvergiftiging vermoeden bij patiënten die zich presenteren met acidose, maar zonder aanwijzingen voor hypoperfusie of hypoxie.

Behandeling bestaat uit het staken van biguanide, adequate hydratatie/circulatieondersteuning en correctie van de acidose. Hemodialyse kan nuttig zijn voor zowel de zuur/base-regeling als de klaring van het geneesmiddel.

Verhoog de dosering boven 1,7g/dag met voorzichtigheid

Een metforminedosering van 850mg tweemaal daags, of 500mg driemaal daags, geeft gewoonlijk een goede diabetische controle. Voorzichtigheid is geboden bij het verhogen van de dagelijkse dosis boven 1,7 g, vooral bij ouderen en mensen met milde nieraandoeningen.

Er is een aanzienlijke mortaliteit (gerapporteerd tot 50%3) geassocieerd met door biguaniden veroorzaakte melkzuurvergiftiging en de aandacht moet worden gericht op preventie door bewustmaking van de risicofactoren.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Biguanide-geassocieerde melkzuurvergiftiging. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Voorzichtigheid bij het gebruik van metformine. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.