WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN
5.1 Cardiovasculaire trombotische voorvallen
Klinische onderzoeken met verschillende COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s met een duur tot drie jaar hebben een verhoogd risico aangetoond op ernstige cardiovasculaire (CV) trombotische voorvallen, myocardinfarcten en beroertes, die fataal kunnen zijn. Alle NSAID’s, zowel de COX-2 selectieve als de niet-selectieve, kunnen een vergelijkbaar risico hebben. Patiënten met bekende CV-ziekte of risicofactoren voor CV-ziekte kunnen een groter risico lopen. Om het potentiële risico op een CV-gebeurtenis bij patiënten die met een NSAID worden behandeld tot een minimum te beperken, moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt voor de kortst mogelijke duur. Artsen en patiënten moeten alert blijven op de ontwikkeling van dergelijke voorvallen, zelfs als er geen eerdere CV-symptomen zijn. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en/of symptomen van ernstige CV-gebeurtenissen en de te nemen stappen als deze zich voordoen.
Twee grote, gecontroleerde, klinische studies van een COX-2 selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10 tot 14 dagen na een CABG-operatie vonden een verhoogde incidentie van myocardinfarct en beroerte.
Er is geen consistent bewijs dat gelijktijdig gebruik van aspirine het verhoogde risico van ernstige CV trombotische gebeurtenissen geassocieerd met NSAID-gebruik vermindert. Gelijktijdig gebruik van aspirine en een NSAID verhoogt wel het risico op ernstige gastro-intestinale voorvallen.
5.2 Gastro-intestinale (GI) effecten – risico op maagzweren, bloedingen en perforatie
NSAID’s, waaronder meloxicam, kunnen ernstige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen veroorzaken, waaronder ontstekingen, bloedingen, ulceratie en perforatie van de maag, dunne darm of dikke darm, die fataal kunnen zijn. Deze ernstige bijwerkingen kunnen zich op elk moment voordoen, met of zonder waarschuwingsverschijnselen, bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld. Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige bijwerking in het bovenste deel van het maag-darmkanaal ontwikkelen tijdens NSAID-therapie is symptomatisch. Bovenste GI ulcera, grove bloedingen of perforatie veroorzaakt door NSAID’s, komen voor bij ongeveer 1% van de patiënten die 3 tot 6 maanden behandeld worden, en bij ongeveer 2% tot 4% van de patiënten die een jaar behandeld worden. Deze tendensen zetten zich voort naarmate het gebruik langer duurt, waardoor de kans toeneemt dat zich op enig moment in de loop van de behandeling een ernstig voorval met betrekking tot de maag-darminfectie voordoet. Zelfs kortdurende therapie is echter niet zonder risico.
SNSAID’s, waaronder meloxicam, met uiterste voorzichtigheid voorschrijven bij patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer of gastro-intestinale bloedingen. Patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of gastro-intestinale bloedingen die NSAID’s gebruiken, hebben een meer dan 10-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een maag-darmbloeding in vergelijking met patiënten zonder een van deze risicofactoren. Andere factoren die het risico op maag-darmbloedingen verhogen bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld zijn gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden of anticoagulantia, langere duur van de NSAID-behandeling, roken, gebruik van alcohol, hogere leeftijd en een slechte algemene gezondheidstoestand. De meeste spontane meldingen van fatale GI-gebeurtenissen zijn bij oudere of verzwakte patiënten en daarom moet bij de behandeling van deze populatie bijzondere voorzichtigheid worden betracht.
Om het potentiële risico op een ongunstige GI-gebeurtenis bij patiënten die met een NSAID worden behandeld tot een minimum te beperken, moet de laagst effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur worden gebruikt. Patiënten en artsen moeten alert blijven op tekenen en symptomen van maag-darm ulceratie en bloedingen tijdens de behandeling met meloxicam, en onmiddellijk beginnen met aanvullende evaluatie en behandeling als een ernstige maag-darm bijwerking wordt vermoed. Dit dient het staken van meloxicam te omvatten totdat een ernstige gastro-intestinale bijwerking is uitgesloten. Overweeg bij patiënten met een hoog risico alternatieve therapieën die geen NSAID’s bevatten.
5.3 Levereffecten
Bij maximaal 15% van de patiënten die NSAID’s, waaronder meloxicam, gebruiken, kunnen grenswaardestijgingen van een of meer levertesten optreden. Deze laboratoriumafwijkingen kunnen progressief zijn, onveranderd blijven, of van voorbijgaande aard zijn bij voortzetting van de therapie. Aanzienlijke verhogingen van ALT of AST (ongeveer drie of meer maal de bovengrens van normaal) zijn gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten in klinische onderzoeken met NSAID’s. Bovendien zijn zeldzame gevallen van ernstige leverreacties gemeld, waaronder geelzucht en fatale fulminante hepatitis, levernecrose en leverfalen, waarvan sommige met fatale afloop.
Een patiënt met symptomen en/of verschijnselen die wijzen op leverdisfunctie, of bij wie een abnormale levertest is opgetreden, moet worden geëvalueerd op aanwijzingen voor de ontwikkeling van een ernstigere leverreactie tijdens de behandeling met meloxicam. Indien zich klinische verschijnselen en symptomen ontwikkelen die wijzen op een leveraandoening, of indien systemische manifestaties optreden (b.v. eosinofilie, huiduitslag, etc.), staak dan meloxicam.
5.4 Hypertensie
NSAID’s, waaronder meloxicam, kunnen leiden tot het ontstaan van nieuwe hypertensie of verergering van reeds bestaande hypertensie, die beide kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van CV-incidenten. NSAID’s, waaronder meloxicam, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypertensie. De bloeddruk (BP) moet nauwgezet worden gecontroleerd tijdens het begin van de behandeling met NSAID’s en gedurende de gehele therapie.
Patiënten die ACE-remmers, thiaziden of lisdiuretica gebruiken, kunnen een verminderde respons op deze therapieën hebben wanneer ze NSAID’s gebruiken.
5.5 Congestief hartfalen en oedeem
Vochtretentie en oedeem zijn waargenomen bij sommige patiënten die NSAID’s gebruiken. Gebruik meloxicam met voorzichtigheid bij patiënten met vochtretentie, hypertensie of hartfalen.
5.6 Nierbeschadiging
Langdurige toediening van NSAID’s, waaronder meloxicam, kan resulteren in nierpapillaire necrose, nierinsufficiëntie, acuut nierfalen en andere nierschade. Niertoxiciteit is ook waargenomen bij patiënten bij wie de renale prostaglandinen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij deze patiënten kan de toediening van een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel een dosis-afhankelijke vermindering van de prostaglandinevorming veroorzaken en in tweede instantie van de nierdoorbloeding, hetgeen tot een duidelijke nierdecompensatie kan leiden. Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, hartfalen, leverdisfunctie, patiënten die diuretica, ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten gebruiken, en ouderen. Staken van de NSAID-therapie wordt meestal gevolgd door herstel tot de toestand van voor de behandeling.
Een farmacokinetische studie bij patiënten met lichte en matige nierfunctiestoornissen toonde aan dat bij deze patiëntenpopulaties geen doseringsaanpassingen nodig zijn. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Het gebruik van meloxicam bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie met een CrCl lager dan 20 mL/min wordt niet aanbevolen. Een onderzoek uitgevoerd bij patiënten met hemodialyse toonde aan dat, hoewel de totale Cmax bij deze populatie was afgenomen, het aandeel van het vrije geneesmiddel dat niet aan plasma was gebonden, was toegenomen. Daarom wordt aanbevolen dat de meloxicamdosering bij deze populatie niet hoger is dan 7,5 mg per dag. Houd de nierfunctie van patiënten met een verminderde nierfunctie die meloxicam innemen nauwlettend in de gaten.
Gebruik voorzichtigheid bij het starten van de behandeling met meloxicam bij patiënten met aanzienlijke dehydratie. Het is raadzaam patiënten eerst te rehydrateren en dan pas een behandeling met meloxicam te starten. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met reeds bestaande nieraandoeningen.
De mate waarin metabolieten kunnen accumuleren bij patiënten met nierfunctiestoornissen is niet onderzocht met meloxicam. Omdat sommige meloxicam-metabolieten door de nieren worden uitgescheiden, moeten patiënten met een aanzienlijke nierfunctiestoornis nauwlettend worden gevolgd.
5.7 Anafylactoïde reacties
Zoals bij andere NSAID’s zijn anafylactoïde reacties opgetreden bij patiënten zonder bekende eerdere blootstelling aan meloxicam. Meloxicam dient niet te worden gegeven aan patiënten met het aspirinetrias. Dit symptoomcomplex komt typisch voor bij astmatische patiënten die rhinitis met of zonder neuspoliepen hebben, of die ernstige, mogelijk fatale bronchospasmen vertonen na inname van aspirine of andere NSAID’s . Zoek spoedeisende hulp in gevallen waarin een anafylactoïde reactie optreedt.
5.8 Bijwerkingen op de huid
NSAID’s, waaronder meloxicam, kunnen ernstige bijwerkingen op de huid veroorzaken, zoals exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die fataal kunnen zijn. Deze ernstige verschijnselen kunnen zich zonder waarschuwing voordoen. Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige huidmanifestaties en staak het gebruik van het geneesmiddel bij het eerste optreden van huiduitslag of een ander teken van overgevoeligheid.
5.9 Zwangerschap
Vanaf 30 weken zwangerschap het gebruik van meloxicam vermijden, omdat het een vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus kan veroorzaken .
5.10 Corticosteroïdbehandeling
Meloxicam kan naar verwachting geen corticosteroïden vervangen of corticosteroïdinsufficiëntie behandelen. Abrupt staken van corticosteroïden kan leiden tot verergering van de ziekte. Patiënten die langdurig behandeld worden met corticosteroïden moeten langzaam afgebouwd worden als besloten wordt de corticosteroïden te staken.
5.11 Maskeren van ontsteking en koorts
De farmacologische activiteit van meloxicam in het verminderen van koorts en ontsteking kan de bruikbaarheid van deze diagnostische tekenen verminderen in het opsporen van complicaties van vermeende niet-infectieuze, pijnlijke aandoeningen.
5.12 Hematologische effecten
Anemie kan optreden bij patiënten die NSAID’s krijgen, waaronder meloxicam. Dit kan het gevolg zijn van vochtretentie, occult of gross GI bloedverlies, of een onvolledig beschreven effect op erytropoëse. Patiënten die langdurig met NSAID’s, waaronder meloxicam, worden behandeld, moeten hun hemoglobine of hematocriet laten controleren als zij tekenen of symptomen van anemie vertonen.
NSAID’s remmen de aggregatie van bloedplaatjes en hebben bij sommige patiënten een langere bloedingstijd laten zien. In tegenstelling tot aspirine is hun effect op de bloedplaatjesfunctie kwantitatief geringer, van kortere duur, en omkeerbaar. Patiënten die met meloxicam worden behandeld en die nadelige effecten kunnen ondervinden van veranderingen in de bloedplaatjesfunctie, zoals patiënten met stollingsstoornissen of patiënten die anticoagulantia krijgen, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd.
5.13 Gebruik bij patiënten met reeds bestaand astma
Patiënten met astma kunnen aspirine-gevoelig astma hebben. Het gebruik van aspirine bij patiënten met aspirinegevoelig astma is in verband gebracht met ernstig bronchospasme, dat fataal kan zijn. Aangezien kruisreactiviteit, met inbegrip van bronchospasme, tussen aspirine en andere NSAID’s is gemeld bij dergelijke aspirinegevoelige patiënten, dient meloxicam niet te worden toegediend aan patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid en dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met reeds bestaande astma.
5.14 Monitoring
Omdat ernstige ulceraties en bloedingen in het maagdarmkanaal kunnen optreden zonder waarschuwingssymptomen, dienen artsen te controleren op tekenen of symptomen van maagdarmbloedingen. Bij patiënten die langdurig met NSAID’s worden behandeld, moeten de CBC en een chemisch profiel periodiek worden gecontroleerd. Indien zich klinische verschijnselen en symptomen ontwikkelen die wijzen op lever- of nieraandoeningen, systemische manifestaties optreden (bijv. eosinofilie, huiduitslag, enz.) of indien abnormale levertesten blijven bestaan of verergeren, moet meloxicam worden gestaakt.