Milligan College ligt in Carter County in Oost-Tennessee. De oorsprong gaat terug tot een Buffalo Male and Female Institute (1866), gecharterd door een kleine christelijke gemeente (Disciples of Christ). In 1882 heeft Josephus Hopwood het opgewaardeerd tot een college, vernoemd naar een vereerd professor aan de Universiteit van Kentucky. Hopwood, de dominante persoonlijkheid in de vroege geschiedenis van het college, diende als president tot 1903 en bedacht het blijvende motto: “Christelijk onderwijs – de hoop van de wereld.”
In 1917 brak een nieuw tijdperk aan. De nieuwe president, Henry J. Derthick, een geliefde “herder in de heuvels”, voltooide de vier hoofdgebouwen die de Tweede Wereldoorlog overleefden, toen het college al zijn faciliteiten ombouwde tot een V-12 programma van de marine en een concurrerend liberal arts college oprichtte om de jeugd uit de nabijgelegen bergen te bedienen. Een tijdelijke naoorlogse boom leidde maar al te snel tot een bijna-ramp. Een schandaal bij de president, ontslag van belangrijke faculteiten, een te duur sportprogramma en een scherpe daling van het aantal inschrijvingen (tot onder de 300) leidden tot een bijna faillissement en het verlies van de regionale accreditatie.
Het moderne tijdperk begon in de donkere dagen van 1950. Dean E. Walker kwam van Butler University als de nieuwe president. Hij bracht Milligan op één lijn met een conservatieve en onafhankelijke factie (Christian Churches en Churches of Christ) binnen de Disciples-beweging. Dit hielp om meer financiële steun te krijgen van sympathiserende individuen en congregaties. De minder regionale en groeiende studentenpopulatie (866 in 1995-96) vertegenwoordigde in toenemende mate deze gemeenschap. Milligan, met groeiende financiële stabiliteit en een sterk uitgebreide campus, kreeg in 1960 opnieuw regionale accreditatie.
In het academisch jaar 2000-2001 waren er meer dan 900 studenten ingeschreven bij Milligan. Het college bood negenentwintig majors aan. Donald R. Jeanes, een alumni van het college, werd in 1997 de veertiende president van de instelling.