Nieuw onderzoek door een internationaal team van wetenschappers heeft stammen van groep A Streptococcus gevonden die minder gevoelig zijn voor penicilline en andere beta-lactam antibiotica, een bevinding die volgens hen zowel verrassend als zorgwekkend is.
Het onderzoek, deze week gepubliceerd in het Journal of Clinical Microbiology, identificeerde 137 stammen van Streptococcus pyogenes met mutaties in een penicilline-bindend eiwit die geassocieerd zijn met verminderde gevoeligheid voor meerdere beta-lactammen. Uit de analyse bleek verder dat de mutaties geografisch wijdverspreid lijken te zijn, en dat stammen met de mutaties het vermogen hebben om zich tussen patiënten te verspreiden.
Groep A Streptokokken is het meest bekend om zijn vermogen om acute faryngitis te veroorzaken, ook bekend als streptokokken in de keel, die naar schatting 600 miljoen mensen per jaar wereldwijd treft. Maar het kan ook ernstiger en dodelijker infecties veroorzaken, zoals acute reumatische koorts (die kan leiden tot reumatische hartziekte), roodvonk, sepsis en necrotiserende fasciitis (vleesetende ziekte), en staat in de top 10 van doodsoorzaken door infectieziekten.
Groep A Streptokokken-infecties worden meestal behandeld met bèta-lactam antibiotica, zoals dat al tientallen jaren het geval is. Maar de auteurs van de studie waarschuwen dat de bevindingen suggereren dat clinici er niet langer van uit kunnen gaan dat beta-lactammen zullen werken.
“Dit is echt een belangrijke wake-up call dat…het feest binnenkort voorbij kan zijn,” zei eerste auteur James Musser, MD, PhD, voorzitter van de afdeling pathologie en genomische geneeskunde van het Houston Methodist Ziekenhuis. “Dit kunnen enkele belangrijke eerste stappen zijn naar het ontwikkelen van een aantal resistenties op een hoger niveau.”
Universele gevoeligheid niet langer een gegeven
De bevindingen zijn verrassend, zei Musser, omdat microbiologen en clinici 70 jaar lang hebben geleerd dat groep A Streptokokken universeel vatbaar zijn voor bèta-lactamantibiotica. Maar in oktober 2019 kwam een studie uit waarin twee klonaal verwante en epidemiologisch verbonden S pyogenes-stammen werden geïdentificeerd met mutaties in het pbp2x-gen en verminderde gevoeligheid voor ampicilline, amoxicilline en cefotaxime.
Die studie zette Musser en wetenschappers uit Zweden, Noorwegen, Finland, IJsland en Schotland ertoe aan een bibliotheek van 7.025 S pyogenes-genoomsequenties te analyseren om te zien of ze andere stammen met soortgelijke mutaties konden vinden. Ze richtten zich op isolaten van de sequentietypes emm1, emm28 en emm89, die de meest voorkomende oorzaken zijn van keelontstekingen en ernstige invasieve infecties met groep A Streptoccus in de Verenigde Staten en elders.
“Ze zijn, numeriek gesproken, slechte actoren in menselijke infecties,” zei Musser.
Hun analyse vond 137 S pyogenes-stammen – ongeveer 2% van de geanalyseerde stammen – met mutaties in het pbpx2-gen die de aminozuursequentie in de bacterie veranderen, resulterend in de vervanging van het ene aminozuur door het andere. Deze mutaties zijn waarschijnlijk ontstaan door blootstelling aan beta-lactam antibiotica.
“Hoewel 2% relatief laag klinkt, is de verrassing eerlijk gezegd dat het aantal mutaties zo hoog was, en dat ze geografisch wijdverspreid waren, niet alleen in de Verenigde Staten, maar ook in Canada, de Scandinavische landen, en Schotland,” zei Musser.
Toen de onderzoekers antimicrobiële gevoeligheidstests uitvoerden op deze isolaten, waarbij ze werden getest tegen penicilline, ampicilline en vier andere beta-lactam antibiotica, vonden ze een verminderde gevoeligheid vergeleken met wild-type stammen die de pbp2x mutatie niet hadden. Zij vonden ook 16 gevallen waarin stammen van hetzelfde emm-type een identieke mutatie hadden. En uit fylogenetische analyse van die stammen bleek dat ze klonaal verwant waren – een bevinding die volgens Musser suggereert dat de mutaties het organisme niet beletten zich onder mensen te verspreiden en invasieve infecties te veroorzaken.
“Ze veroorzaken geen, wat wij noemen, nadelig fitnesseffect, dus net als de normale groep A-strep kunnen deze stammen zich vrij goed van persoon tot persoon verspreiden,” legde hij uit.
Maar de onmiddellijke klinische impact van deze mutaties is op dit moment nog onduidelijk. Hoewel de mutatie-harboring stammen minder gevoelig waren voor beta-lactam antibiotica, waren ze niet resistent.
“Ze voldoen nog niet aan de laboratoriumdefinitie van echte resistentie tegen deze middelen,” zei Musser. Bovendien, voegde hij eraan toe, weten hij en zijn collega’s niet wat voor effect deze mutatie-harboring stammen hebben op patiënten. Maar hij maakt zich zorgen over wat er zou kunnen gebeuren als sommige van de meer besmettelijke stammen van groep A Streptokokken de resistentiemutaties zouden verwerven.
“Als je een hoog niveau van resistentie zou hebben in een ‘super-spreider’, zouden we enorme problemen hebben,” zei hij.
Routinebewaking dringend gewenst
Musser merkte op dat zijn lab sinds de ontdekking van de groep is begonnen met routinebewaking van verminderde gevoeligheid voor bèta-lactam in groep A Streptokokken – iets wat de meeste klinische microbiologische laboratoria niet doen vanwege het dogma dat bèta-lactam gevoeligheid geen probleem is bij dit organisme. En zijn co-auteurs, van wie velen diagnostische labdirecteuren zijn, doen hetzelfde.
“We moeten veel waakzamer zijn op dit gebied,” zei hij, eraan toevoegend dat surveillance niet alleen moet worden gedaan op isolaten van ernstige infecties, maar ook op strep throat isolaten. “Alle stammen die we in de studie hebben bekeken, waren afkomstig van ernstige infecties. We weten niet wat de omvang van het probleem is in de meer gewone faryngitis-situatie.”
Hij zei ook dat de bevindingen uiteindelijk de noodzaak onderstrepen van een groep A Streptokokken-vaccin, iets waar wetenschappers al bijna 100 jaar, met vallen en opstaan, aan werken. Die inspanningen worden belemmerd door de grote verscheidenheid aan stammen van groep A Streptokokken.
“We hebben dringend behoefte aan een doeltreffend vaccin tegen groep A Streptokokken, omdat dat uiteindelijk de echte oplossing zal zijn,” zei hij. “Het is de enige redelijke langetermijnaanpak om dit organisme onder controle te houden.”
Zie ook:
Jan 29 J Clin Microbiol abstract