Oligodendrocyten en Schwann cellen
De belangrijkste functie van oligodendrocyten en Schwann cellen is de vorming van myeline. Myeline fungeert als een isolator van axonale segmenten en is een voorwaarde voor de hoge geleidingssnelheid van zenuwen, tot 200 m/seconde. De associatie van gliacellen met axonen wordt ook aangetroffen bij ongewervelden. Axon-inslurpende cellen, vergelijkbaar met de Remak-cellen van de vertebraten, worden bij de meeste ongewervelden aangetroffen. De vorming van myeline door oligodendrocyten en Schwanncellen is fylogenetisch een uitvinding van de vertebraten zo’n 400 miljoen jaar geleden. Alle gewervelde dieren behalve de kaakloze vissen (slijmprikken en lampreien) hebben oligodendrocyten. De komst van myeline in de evolutie heeft de ontwikkeling van de gewervelde dieren en in het bijzonder hun zenuwstelsel gestimuleerd. Zelfs de meeste neurowetenschappers zijn zich niet bewust van het belang van oligodendrocyten voor de evolutie van de gewervelde dieren. Hoewel het algemeen bekend lijkt te zijn dat met de evolutionaire ontwikkeling van de hersenen het aantal neuronen toeneemt tot 100 miljard bij de mens, is het niet zo evident dat alleen dankzij myeline al deze neuronen op complexe wijze met elkaar verbonden kunnen zijn. Dit kan gemakkelijk worden geïllustreerd aan de hand van het volgende voorbeeld. Om de snelheid van de zenuwgeleiding te verhogen is de ene strategie de vorming van myeline, de andere de vergroting van de diameter van het axon. De reuzenaxonen in inktvissen hebben een diameter tot 1 mm en bereiken geleidingssnelheden die vergelijkbaar zijn met die van gemyeliniseerde motoraxonen. De menselijke oogzenuw heeft ongeveer 1 miljoen gemyeliniseerde axonen die met een hoge snelheid geleiden. Een reuzenaxon van een inktvis met 1 miljoen axonen van 1 mm doorsnede zou neerkomen op een axondiameter van 0,75 m. In aanmerking genomen dat de menselijke hersenen tot 50% uit witte stof bestaan, is het duidelijk dat de hoge connectiviteit van de menselijke hersenen onmogelijk zou zijn zonder de vorming van myeline.
Morfologie van oligodendrocyten
Alle witte stofbanen bevatten oligodendrocyten om myeline te vormen. Oligodendrocyten worden echter ook aangetroffen in de grijze stof. Hoewel oligodendrocyten zeer bekend zijn als de myelinevormende cellen van het centrale zenuwstelsel, zijn er ook oligodendrocyten die niet rechtstreeks verbonden zijn met de myelineschede. Deze satelliet-oligodendrocyten worden bij voorkeur aangetroffen in de grijze stof en hebben tot dusver onbekende functies die mogelijk dienen voor de regeling van de ionische homeostase, vergelijkbaar met die van de astrocyten. Alleen het netvlies van rat, muis en mens is verstoken van myeliniserende oligodendrocyten, het konijnen- en kuiken-netvlies zijn beide gedeeltelijk gemyeliniseerd. De myeline vormende oligodendrocyten hebben verschillende uitsteeksels (tot 40) die zich verbinden met één myeline segment. Elk van deze segmenten is enkele honderden micrometers lang en wordt ook wel de internode genoemd. De segmenten worden onderbroken door structuren die bekend staan als het knooppunt van Ranvier, dat minder dan 1 micron lang is. Bij het knooppunt is het axon, in vergelijking met het internodale gebied, niet omhuld door myeline. Het uiteinde van het intermodale segment bevat meer cytoplasma en vormt een zogenaamde paranodale lus die septaatachtige verbindingen met het axon vormt. Bovendien maken astrocytenprocessen contact met de axonale membraan in het nodale gebied.
Net als astrocyten zijn oligodendrocyten onderling verbonden door gap junctions, gevormd door connexines. Er zijn verschillende connexine eiwitten voor oligodendrocyten in vergelijking met astrocyten. Mutaties in de connexine eiwitten leiden tot hypomyelinisatie en tot menselijke ziektebeelden zoals leucodystrofie.
Ontwikkeling van oligodendrocyten
Myelinevorming begint bij knaagdieren rond de geboorte en is ongeveer 2 maanden na de geboorte voltooid. Bij mensen begint het in de tweede helft van het foetale leven en begint het in het ruggenmerg. De piekactiviteit is in het eerste jaar postnataal, terwijl het doorgaat tot de leeftijd van 20 jaar. Over het algemeen wordt opgemerkt dat grotere axonen dikkere myeline vormen. Tijdens de ontwikkeling ontstaan oligodendrocyten uit voorlopers die zich in de subventriculaire zone bevinden, zoals de subventriculaire zone van de laterale ventrikels voor de kleine hersenen of de vierde ventrikel voor het cerebellum. In het ruggenmerg zijn de oligodendrocyten afkomstig uit de ventrale gebieden van de neurale buis en in de oogzenuw migreren zij de zenuw binnen vanuit de derde ventrikel. Het zijn de voorlopercellen van de oligodendrocyten die naar hun bestemming migreren waar zij zich vervolgens differentiëren tot de meer volgroeide oligodendrocyten. De proliferatie van de oligodendrocyte voorlopercellen wordt gecontroleerd door een aantal groeifactoren die voornamelijk vrijkomen van neuronen maar ook van astrocyten zoals de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) of de fibroblast groeifactor (FGF). Bovendien schijnt een intrinsieke klok niet alleen de celdeling te tellen, maar ook de tijd aan te voelen. Intrinsieke mechanismen en de omgeving bepalen dus de juiste hoeveelheid oligodendrocyten die nodig is voor myelinisatie. Overtollig geproduceerde oligodendrocyten (wat onder normale omstandigheden voorkomt) worden geëlimineerd door apoptose.
Oligodendrocyte voorlopercellen, die nog steeds astrocyten en oligodendrocyten kunnen voortbrengen, worden niet alleen tijdens de ontwikkeling gevonden, maar bestaan ook in de volwassen hersenen en worden volwassen oligodendrocyte voorlopercellen genoemd. Zij worden beschouwd als een bron voor remyelinisatie bij demyeliniserende ziekten zoals multiple sclerose. Er zijn een aantal markers die helpen bij de identificatie van deze voorlopercellen, zoals de transcriptiefactor Olig-2 of het proteoglycaan NG2. Deze NG2-positieve cellen hebben onlangs veel aandacht gekregen. Hoewel zij in staat zijn zich te ontwikkelen tot astrocyten en oligodendrocyten, lijkt de hoofdroute beperkt te blijven tot de oligodendrocytenlijn. Deze volwassen voorlopercellen lijken te interageren met axonen. Zij brengen glutamaatreceptoren tot expressie en voelen de activiteit van het axon aan, dat glutamaat vrijgeeft op een activiteitsafhankelijke manier. Dit lijkt een mogelijk mechanisme te zijn voor hoe axonen de differentiatie van oligodendrocyte progenitorcellen zouden kunnen controleren.
Schwann cellen
Schwann cellen zijn de cellulaire tegenhangers van oligodendrocyten in het perifere zenuwstelsel. Net als oligodendrocyten vormen zij de myelineschede. In tegenstelling tot de oligodendrocyt is elke Schwann cel geassocieerd met slechts één axonaal segment. Hoewel de myeline structuur die door oligodendrocyten en Schwann cellen wordt gevormd een vergelijkbare ultrastructuur heeft, is zij niet samengesteld uit een identieke reeks eiwitten. Terwijl centrale en perifere myeline het basiseiwit myeline delen, ontbreekt in het perifere zenuwstelsel het myelinegeassocieerd glycoproteïne of proteolipide-eiwit, maar komen de eiwitten P0 en PMP22 tot expressie. Tijdens de ontwikkeling zijn Schwann cellen afkomstig van ongedifferentieerde migrerende neurale kamcellen. De onrijpe Schwann cellen produceren ofwel myeliniserende ofwel niet-myeliniserende Schwann cellen. De laatste omhult losjes verschillende axonen zonder myeline te vormen.
Neuronale cellichamen in sensorische sympatische en parasympatische ganglia zijn omgeven door afgeplatte schedeachtige cellen die satellietcellen worden genoemd. De axonuiteinden bij een neuromusculaire junctie worden ook bedekt door gespecialiseerde gliacellen, namelijk de terminale gliacellen.
De myelinescheden
De myelineschede wordt gevormd door een omhulling van het axon door oligodendrocyten of Schwann celprocessen. Het intracellulaire compartiment is zeer sterk gecomprimeerd en strekt zich uit over slechts 30 Angström en verschijnt in de elektronenmicroscoop als een enkele lijn, die de grote dichte lijn wordt genoemd. Het buitenoppervlak van de lipide-bilaag verschijnt als een afzonderlijke lijn, gescheiden door de extracellulaire ruimte. Daarom wordt dit gedefinieerd als de dubbele intraperiodelijn. Als gevolg van deze immense verdichting is myeline zuiver gehydrateerd en bevat zijn droge massa ongeveer 70% lipiden en 30% eiwitten. Er zijn een aantal zeer specifieke proteïnen die alleen in myeline worden aangetroffen en die noodzakelijk zijn voor de vorming van deze structuur. De belangrijkste eiwitten van myeline in het centrale zenuwstelsel zijn myelinegeassocieerd glycoproteïne (MAG), myelinebasiseiwit (MBP), myelineoligodendrocytglycoproteïne (MOG), proteolipideproteïne (PLP)/DM20 en PMP22. Deze eiwitten worden uitsluitend geproduceerd door myelinevormende cellen, namelijk oligodendrocyten in het centrale zenuwstelsel of door Schwann-cellen in het perifere zenuwstelsel, en dienen dus als uitstekende merkers voor myeliniserende cellen. Binnen de myelinelagen bevinden zich een soort paden die een cytoplasmatische tussenruimte bevatten die de Schmidt-Lantermann incisuren worden genoemd. Deze zorgen voor trofische ondersteuning van myeline.
Niet alle gewervelde axonen zijn gemyeliniseerd, maar in het algemeen zijn axonen groter dan 1 micron gemyeliniseerd. Recente studies tonen aan dat de axonen een signaal afgeven aan de oligodendrocyten die de dikte van de myelineschede bepalen. Een belangrijk signaalmechanisme dat door het axon wordt afgegeven is via de groeifactor neureguline-1 die zich bindt aan ErbB-receptor tyrosinekinasen die door oligodendrocyten tot expressie worden gebracht. Een soortgelijk signaleringsmechanisme bestaat ook in Schwann cellen. Deze interactie leidt tot een bepaalde verhouding tussen axonale diameter en axonale diameter plus myelineschede, de zogenaamde g-verhouding, die gewoonlijk tussen 0,6 en 0,7 ligt.
Er wordt al lang gespeculeerd dat myeliniserende cellen de axonen metabolisch ondersteunen. Gespeculeerd kan worden dat glycolytische producten afkomstig van de gliacellen, zoals pyruvaat of lactaat, vrijkomen en door het axon worden opgenomen. Dit kan zelfs nog belangrijker zijn voor het perifere zenuwstelsel, omdat metabolieten uit het soma over afstanden van meer dan een meter moeten worden getransporteerd in grote dieren.
Myeline maakt saltatorische zenuwgeleiding mogelijk
De knoop van Ranvier bevat een hoge dichtheid van natriumkanalen, die een zogenaamde saltatorische geleiding mogelijk maakt (van het latijnse woord ´saltare´ dat ‘springen’ betekent), namelijk het genereren van actiepotentialen alleen bij de knoop. De actiepotentiaal wordt dus alleen bij de knoop opgewekt en verspreidt zich dan passief en dus snel naar de volgende knoop waar de volgende actiepotentiaal wordt opgewekt. De actiepotentiaal springt dus van knoop naar knoop. Dit is niet alleen sneller, maar verbruikt ook veel minder energie, omdat natriumionen zich alleen bij de knoop ophopen en daar door de activiteit van het Na+/K+-ATPase weer naar de extracellulaire ruimte getransporteerd hoeven te worden. Vóór de myelinevorming zijn de natriumkanalen willekeurig verdeeld over de lengte van het axon. Echter, op het moment van de gliale ensheathment, beginnen natrium kanalen losse clusters te vormen op de plaats, die later de knoop van Ranvier wordt. Vervolgens, na de vorming van compacte myeline, verdwijnen natriumkanalen uit het membraan onder de myelineschede en clusteren alleen nog bij het knooppunt. Deze clustering wordt bevorderd door eiwitinteracties tussen het myeliniserende celmembraan en het axonale membraan waarbij celadhesiemoleculen zoals gliomedine, neurofascine en NCAM betrokken zijn. K+ kanalen zijn minder sterk geconcentreerd in het nodale gebied.
Myeliniserende cellen en ziekten
De meest voorkomende ziekte waarbij oligodendrocyten betrokken zijn is multiple sclerose. Deze wordt veroorzaakt door een verlies van myeline in bepaalde gebieden van de hersenen en het ruggenmerg en leidt daardoor tot een stoornis in de axonale geleiding. Herstel kan optreden door re-myelinisatie, maar vaak treden recidieven op die leiden tot voortdurende neurodegeneratie. De voornaamste oorzaak van het verlies van oligodendrocyten is tot dusver onbekend. Het is duidelijk dat het gedemyeliniseerde gebied ontstekingscellen bevat, zoals infiltrerende lymfocyten en macrofagen en geactiveerde microglia. Deze cellen zouden de schadecascade kunnen versterken of zelfs in gang zetten. Andere erfelijke myelineaandoeningen van het centrale zenuwstelsel zijn de ziekte van Pelizaeus-Merzbacher en aan Pelizaeus-Merzbacher verwante ziekten en andere vormen van leukodystrofie. De meeste van deze genetisch bepaalde aandoeningen zijn geassocieerd met mutaties in myeline-eiwitten of connexines, de moleculaire entiteiten die spleetjuncties vormen. Net als in het centrale zenuwstelsel leiden mutaties in myeline- of gap junction-eiwitten in Schwann cellen tot neuropathieën zoals de ziekte van Charcot-Marie-Tooth. Dit maakt duidelijk dat ook perifere myelinevorming essentieel is voor de overleving van gewervelde dieren.
Opgesteld uit: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597