Deelnemers
Figuur 1.
Figuur 1. Inschrijving, Randomisatie en Follow-up.
Wij rekruteerden 1054 deelnemers (inclusief 228 uit de single-center interne pilotstudie) verspreid over 26 locaties in het Verenigd Koninkrijk (mediaan, 8 deelnemers per locatie; interkwartielbereik, 4 tot 24) tussen juni 2010 en oktober 2015. Van de 42 deelnemers die de follow-up niet voltooiden, waren er 39 waarvan geen eindpuntgegevens waren geregistreerd; de aangepaste intention-to-treat analyse omvatte daarom 1015 deelnemers. De per-protocol analyse includeerde 909 deelnemers (figuur 1).
Tabel 1.
Tabel 1. Baseline kenmerken van de deelnemers aan de proef.
De deelnemers waren goed op elkaar afgestemd wat betreft de uitgangskenmerken (tabel 1, en tabel S1 in de Supplementaire Bijlage); 639 van de 1054 deelnemers (60,6%) hadden een metaalwarengerelateerde infectie, en 80 (7,6%) werden behandeld zonder chirurgische interventie. De uitgangsdiagnose van infectie werd vastgesteld op basis van klinische bevindingen bij 558 van 1054 deelnemers (52,9%) en, in gevallen waarin monsters werden ingediend, op basis van microbiologische bevindingen bij 802 van 1003 deelnemers (80,0%) en histologische bevindingen bij 543 van 636 (85,4%). Aanvullende bijzonderheden zijn te vinden in tabel S1A in het aanvullend aanhangsel. Onderzoekers en een onafhankelijke beoordelingscommissie met leden die niet op de hoogte waren van de behandeling-groep toewijzingen gebruikten vooraf gedefinieerde criteria, gedetailleerd in de Supplementary Appendix, om de diagnostische zekerheid op baseline te bepalen: 954 deelnemers (90,5%) hadden een definitieve infectie, 23 (2,2%) hadden een waarschijnlijke infectie, en 76 (7,2%) hadden een mogelijke infectie (gegevens waren niet beschikbaar voor 1 deelnemer).
Route en duur van antibioticatherapie
Figuur 2.
Figuur 2. Route en duur van de antibioticatherapie.
Paneel A toont het percentage deelnemers die intraveneuze antibiotica kregen vanaf het begin van de behandelingsepisode (d.w.z. de datum van de definitieve operatie of, als er geen operatie werd uitgevoerd, het begin van de geplande curatieve antibioticatherapie) tot en met dag 60. Deelnemers die willekeurig waren toegewezen voor orale therapie en intraveneuze therapie kregen, deden dit omdat ze intraveneuze antibiotica kregen voorgeschreven voor maximaal 5 dagen voor een intercurrente infectie die geen verband hield met de orthopedische infectie (toegestaan volgens het protocol); om welke reden dan ook niet in staat of bereid waren om orale therapie te nemen (secundair eindpunt); na randomisatie geacht werden geen geschikte orale opties voor antibiotische therapie te hebben op basis van nieuwe gevoeligheidresultaten (secundair eindpunt); of een mogelijk falen van de behandeling hadden gehad (primair eindpunt). De meeste deelnemers die willekeurig waren toegewezen voor intraveneuze therapie maar in dezelfde periode orale therapie kregen, deden dit vanwege het falen van de intraveneuze toegang (secundair eindpunt). Paneel B toont het percentage deelnemers dat een antibioticum kreeg tijdens de laatste follow-up. De verticale lijn geeft 6 weken na de start van de behandeling aan (d.w.z. het einde van de interventieperiode).
De meeste deelnemers (93,3% van die in de intraveneuze groep en 89,3% van die in de orale groep) begonnen binnen 7 dagen na de operatie of de start van de antibioticatherapie met hun willekeurig toegewezen behandelingsschema. In de intraveneuze groep daalde het percentage deelnemers die intraveneuze therapie kregen langzaam en daalde vervolgens aanzienlijk na 6 weken, als gevolg van geplande veranderingen in de behandeling. In dezelfde periode kreeg ongeveer 10% van de deelnemers in de orale groep op enig moment intraveneuze therapie (Figuur 2A). Antibiotische therapie werd voortgezet na 6 weken voor 805 van 1049 deelnemers (76,7%); de mediane totale duur van de therapie was 78 dagen (interkwartielafstand, 42 tot 99) in de intraveneuze groep en 71 dagen (interkwartielafstand, 43 tot 94) in de orale groep (P=0,63) (figuur 2B).
Primaire analyse
Definitief falen van de behandeling, gedefinieerd volgens klinische, microbiologische of histologische criteria (tabel S2 in de aanvullende bijlage) en beoordeeld door een eindpuntcommissie met leden die niet op de hoogte waren van de toewijzing aan de behandelgroep, trad op bij 74 van 506 deelnemers (14,6%) in de intraveneuze groep en 67 van 509 (13,2%) in de orale groep. De ontbrekende eindpuntgegevens voor 39 van 1054 deelnemers (3,7%) werden geïmputeerd (tabel S3 in de Supplementary Appendix). Het verschil in het risico van definitief falen van de behandeling (orale groep vs. intraveneuze groep) in de intention-to-treat populatie was -1,4 procentpunten (90% betrouwbaarheidsinterval , -4,9 tot 2,2; 95% CI, -5,6 tot 2,9), waarmee werd voldaan aan de criteria voor noninferioriteit op basis van de marge van 7,5 procentpunten of 5 procentpunten.
Figuur 3.
Figuur 3. Verschillen in risico naar gelang van de uitgevoerde analyse.
De puntschattingen voor de verschillen in uitvalpercentages worden getoond met 90% (dikke lijnen) en 95% (dunne lijnen) tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen. De non-inferioriteitsmarge wordt aangegeven door de verticale stippellijn. Het gebruik van tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsintervallen was vooraf gespecificeerd in het onderzoeksprotocol in overeenstemming met de berekening van de steekproefgrootte. Omdat tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsintervallen nu ook gebruikelijk zijn in noninferioriteitsonderzoeken, worden ze hier getoond om de gevoeligheid van de resultaten voor een verandering in het significantieniveau te beoordelen. In de intention-to-treat-populatie werden ontbrekende gegevens geïmputeerd met behulp van meervoudige imputatie door middel van geketende vergelijkingen. De aangepaste intention-to-treat-populatie omvatte alleen de deelnemers met volledige eindpuntgegevens. De worst-case gevoeligheidsanalyse toont de resultaten op basis van de worst-case aanname dat, voor deelnemers met ontbrekende gegevens, alle deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan orale therapie en geen deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan intraveneuze therapie, definitieve behandelingsfouten hadden, waardoor de slechtst mogelijke bias tegen de orale strategie werd geïntroduceerd.
De gewijzigde intention-to-treat en per-protocol analyses waren consistent met de intention-to-treat analyse (figuur 3), net als een verkennende Bayesiaanse analyse die een kans van 0,1% en 12,7% schatte dat orale behandeling respectievelijk ten minste 5 procentpunt en ten minste 1 procentpunt inferieur was aan intraveneuze behandeling. Een “worst-case” scenario voor ontbrekende gegevens (d.w.z. een scenario waarin werd aangenomen dat, voor deelnemers met ontbrekende gegevens, alle deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan orale therapie en geen van de deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan intraveneuze therapie, definitief faalden in de behandeling) was consistent met niet-inferioriteit wanneer de marge van 7,5 procentpunten werd gebruikt.
Er was geen bewijs van heterogeniteit volgens centrum (P=0,51) (Fig. S1 in de Supplementary Appendix). Geen voorgedefinieerde of post hoc subgroepanalyses toonden een uitkomstvoordeel van intraveneuze of orale therapie (P>0,05 voor alle heterogeniteitsanalyses) (Fig. S2 in de Supplementary Appendix), en er was geen bewijs voor een significant verschil tussen de groepen in de tijd tot het falen van de behandeling (P=0,57) (Fig. S3 in de Supplementary Appendix).57) (Fig. S3 in de Supplementary Appendix).
Secondary End Points
In de aangepaste intention-to-treat populatie trad waarschijnlijk of mogelijk falen van de behandeling op bij 6 van 506 deelnemers (1,2%) in de intraveneuze groep en bij 10 van 509 deelnemers (2,0%) in de orale groep. Het verschil (oraal minus intraveneus) in het risico op falen van de behandeling (definitief, waarschijnlijk of mogelijk) was -0,7 procentpunten (90% CI, -4,4 tot 3,1; 95% CI, -5,1 tot 3,8) (tabel S4 in de Supplementary Appendix). De leden van het eindpuntcomité waren unaniem in hun categorisering van 136 van 141 gevallen (96%) als definitief behandelingsfalen en 13 van 16 gevallen (81%) als waarschijnlijke of mogelijke behandelingsfalen. Consensus over de overige 8 gevallen werd bereikt door middel van discussie.
Tabel 2.
Tabel 2. Ernstige ongewenste voorvallen en secundaire eindpunten.
Het voortijdig staken van de willekeurig toegewezen behandelingsstrategie kwam vaker voor in de intraveneuze groep dan in de orale groep (99 van 523 deelnemers vs. 67 van 523 , P=0,006), evenals complicaties die verband hielden met de intraveneuze katheter (49 van 523 vs. 5 van 523 , P<0,001). Er was geen significant verschil in de incidentie van C. difficile-geassocieerde diarree (9 van 523 in de intraveneuze groep en 5 van 523 in de orale groep, P=0,30) of het percentage deelnemers dat ten minste één ernstig ongewenst voorval rapporteerde (146 van 527 in de intraveneuze groep en 138 van 527 (26,2%) in de orale groep, P=0,58) (Tabel 2). De mediane ziekenhuisopname was significant langer in de intraveneuze groep dan in de orale groep (14 dagen vs. 11 dagen , P<0,001) (Fig. S4 in de Supplementary Appendix).
Patient-Reported Outcome Measures
De mediane EQ-5D-3L score, Oxford Hip Score, en Oxford Knee Score verbeterden in de loop van de tijd in beide groepen. Op dag 120 en 365 verschilden noch de EQ-5D-3L noch de Oxford Hip Score significant tussen de groepen (P=0,61 en P=0,18, respectievelijk), maar betere Oxford Knee Scores werden waargenomen in de orale groep dan in de intraveneuze groep op beide tijdstippen (P=0,01 en P=0,04, respectievelijk) (Tabel S5 in de Supplementary Appendix).
Trouw aan de behandeling
Morisky-scores van 6 of hoger (duidend op gemiddelde of hoge therapietrouw) op dag 42, die wij interpreteren als duidend op een beperkt risico van therapietrouw-gerelateerd falen van de behandeling, werden gerapporteerd door 75 van de 80 deelnemers (93,8%) in de intraveneuze groep die hun eigen medicatie toedienden en door 283 van 323 deelnemers (87,6%) in de orale groep (Tabel S6 in de Supplementary Appendix). De gegevens van de deelnemers in de orale groep, van wie de therapietrouw werd gecontroleerd met behulp van een Medication Event Monitoring System, lieten een hogere dosis-per-dosis therapietrouw zien dan 95% bij 56 van de 62 deelnemers (90,3%); 154 van de 4060 geplande doses (3.8%) werden niet ingenomen (Tabel S7 in de Supplementary Appendix).
Planned Antibiotic Therapy
De intraveneuze en orale antibioticaregimes die oorspronkelijk waren gepland door de artsen van de deelnemers werden gedocumenteerd vóór randomisatie voor respectievelijk 917 en 945 deelnemers. De meest frequent geplande intraveneuze antibiotica waren glycopeptiden (380 van 917 deelnemers ) en cefalosporines (345 van 917 ) (Tabel S8 in de Supplementary Appendix). De meest geplande orale antibiotica (rifampine uitgezonderd) waren chinolonen (414 van 945 deelnemers ) en orale combinatietherapie (133 van 945 ) (tabel S9 in het aanvullend aanhangsel). De uitkomsten verschilden niet significant tussen de groepen op basis van het beoogde intraveneuze of orale antibioticum (P=0,42 en P=0,80, respectievelijk, voor heterogeniteit) (Fig. S2 in de Supplementary Appendix). De daadwerkelijk voorgeschreven antibiotica (exclusief rifampine), gedefinieerd door gebruik gedurende ten minste 7 dagen tijdens de initiële behandelingsperiode van 6 weken, waren het vaakst glycopeptiden (214 van 521 deelnemers ) en cefalosporines (173 van 521 ) in de intraveneuze groep en chinolonen (191 van 523 ) en combinatietherapie (87 van 523 ) in de orale groep (tabel S10 in de Supplementary Appendix).
Het voorgenomen gebruik van aanvullend oraal rifampine werd afzonderlijk geanalyseerd; het werd opgenomen met geplande intraveneuze therapie bij 142 van 917 deelnemers (15,5%) en met geplande orale therapie bij 487 van 945 deelnemers (51,5%). De uitkomsten varieerden niet significant afhankelijk van het voorgenomen gebruik van rifampine (P=0,22 voor heterogeniteit) (Fig. S2 in de Supplementary Appendix). De toevoeging van aanvullend rifampine was toegestaan op elk moment na randomisatie; 120 van 523 deelnemers (22,9%) in de intraveneuze groep en 165 van 526 deelnemers (31,4%) in de orale groep kregen rifampine gedurende ten minste 6 weken tussen randomisatie en de laatste follow-up (tabel S11 in de Supplementary Appendix).