Discussie
Melatonine, een nauw derivaat van serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) , is een hormoon dat de slaap initieert bij de mens en een krachtige ruimer van vrije radicalen. Het is effectiever dan verschillende bekende vitaminen. De pijnappelklier is de belangrijkste bron van melatonine in de perifere circulatie en produceert melatonine op een duidelijk circadiane wijze, met piekniveaus gedurende de nacht. Melatonine is ook gedetecteerd in entero-endocriene (EE) cellen van de wand van het maag-darmkanaal (GIT), waar dit indool via endocriene, paracriene en/of luminale routes kan werken via G-eiwit gekoppelde receptoren. Na pinealectomie verdwijnt de licht-donker cyclus van de plasma melatonine niveaus, terwijl de bloedconcentraties overdag worden afgezwakt maar gehandhaafd, voornamelijk als gevolg van het vrijkomen van melatonine uit het maag-darmkanaal, en daarom heeft een deel van de bloed melatonine een bron in het spijsverteringsstelsel, vooral overdag
In de huidige studie was het gemiddelde melatonine niveau significant lager bij alle patiënten in vergelijking met de controlegroep bij de baseline evaluatie. Deze observatie is in overeenstemming met Klupiñska et al die vonden dat bij patiënten met GERD en terugkerende duodenale ulcera, de melatonineconcentratie lager was dan bij gezonde proefpersonen en concludeerden dat een hoge of relatief correcte secretie van melatonine voldoende is om peptische veranderingen in slokdarm- en duodenale mucosa te voorkomen. Bovendien toonden Bubenik et al. aan dat varkens met chronische maagzweren lagere melatoninegehaltes vertoonden in het maagslijmvlies en in het bloed, wat suggereert dat deze spontane zweren hun oorsprong vinden in een lokaal tekort aan indool.
Otsuka et al. rapporteerden echter dat acute stress-geïnduceerde maaglaesies bij ratten gepaard gaan met een verhoogd plasma melatonine. De voorgestelde verklaring voor de stijging van melatonine is dat de productie ervan toeneemt onder stressvolle stimuli bij zowel proefdieren als mensen, zoals gesuggereerd door Karasek en Winczyk.
Voor klinische doeleinden meten sommige onderzoekers de serumconcentratie van melatonine tweemaal, namelijk om 9.00 uur ’s morgens (lichtperiode) en 2.00 uur ’s morgens (donkerperiode) en de verschillen in de dag/nachtpatronen worden voor evaluatie meegenomen. De belangstelling van gstroenterologen ging vooral uit naar studies over de nachtelijke secretie van melatonine. In andere onderzoeken wordt de melatonineconcentratie in het bloed op drie tijdstippen gemeten: om 22.00 uur, 2.00 uur en 6.00 uur, zoals in onze studie, omdat tijdens deze uren de invloed van de voedselinname op de afscheiding van enterohormonen verwaarloosbaar is. Aan de andere kant klagen de patiënten voor het slapen gaan vaak over terugkerende symptomen van GERD die hun slaap grotendeels verstoren. Er werd ook opgemerkt dat farmacologisch toegediende lage en hoge doses melatonine zeer weinig of geen toxiciteit vertonen.
De huidige studie evalueert ook de rol van het recent gebruikte anti-ulcusermedicijn melatonine, het veel gebruikte anti-ulcusermedicijn omeprazol en de combinatie van beide geneesmiddelen bij de behandeling van GERD. We gebruikten melatonine met orale snelle afgifte in een dosis van 3 mg/dag gedurende 4 en 8 weken. Werbach vond dat melatonine tot 6 mg voor het slapen gaan een effectieve behandeling voor GERD kan zijn met minder en minder ernstige bijwerkingen. Er werd vastgesteld dat de behandeling van GERD met melatonine, omeprazol of beide afhankelijk was van de duur. Patiënten die gedurende vier weken met melatonine werden behandeld en patiënten die gedurende vier weken met omeprazol werden behandeld, vertoonden een onvolledige verbetering van de GERD-symptomen. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met Gavert en Harvey. Bovendien was er bij patiënten die gedurende acht weken met melatonine werden behandeld en bij patiënten die gedurende vier weken met melatonine en omeprazol werden behandeld, een volledige verbetering van de GERD-symptomen zoals brandend maagzuur en epigastrische pijn. Deze bevindingen kwamen overeen met Pereira die rapporteerde dat voedingssupplementen met melatonine en L-tryptofaan, dat een substraat is voor de biosynthese van melatonine bij patiënten met GERD, resulteerden in een opmerkelijke vermindering van de GERD-symptomen bij de meerderheid van de behandelde patiënten. De klinische remissie van GERD was vergelijkbaar met die verkregen door de klassieke behandeling met omeprazol. Geconcludeerd werd dat de formulering die melatonine of zijn precursor, tryptofaan, bevat, regressie van GERD-symptomen bevordert zonder enige bijwerkingen en nuttig kan zijn in de GERD-therapie. Melatonine is ook bestudeerd voor het verlichten van GERD. In een head-to-head vergelijking gaven de onderzoekers 175 patiënten een standaardbehandeling met het voorgeschreven geneesmiddel omeprazol, terwijl 176 een supplement kregen met melatonine, zijn precursor L-tryptofaan, en B-vitaminen, gedurende een behandelingsperiode van 40 dagen. Alle patiënten in de supplementengroep meldden een volledige vermindering van de symptomen aan het eind van de studie, vergeleken met slechts 66% in de met medicijnen behandelde groep. Ook hier werden geen significante bijwerkingen gemeld bij de gesupplementeerde patiënten.
Hoewel er vele studies werden uitgevoerd om de rol van melatonine bij GERD te evalueren op basis van het effect op de verlichting van de GERD-symptomen alleen, bleek uit het literatuuroverzicht dat geen eerdere studies gebaseerd waren op endoscopische bevindingen naast de klinische verbetering.
In de huidige studie werden ook symptomen verbeterd, waaronder de druk van de onderste slokdarmsfincter (LES) (van 10 ± 1,58 en, 10,3 ± 1,68 mmHg in de voorbehandelde patiënten tot 16,5 ± 0,6 en 14,1 ± 0,5 mmHg in patiënten behandeld met melatonine gedurende 8 weken en patiënten behandeld met melatonine en omeprazol gedurende 4 weken respectievelijk). Bovendien, residuele druk (van 0,012 ± 0,52, en, 0,012 ± 0,44 in de voorbehandelde patiënten tot 0,32 ± 0,013, en, 0,21 ± 0,016 mmHg patiënten behandeld met melatonine gedurende 8 weken en patiënten behandeld met melatonine en omeprazol gedurende 4 weken respectievelijk). Bovendien, relaxatie duur (van 6.8 ± 0.12, en 6.8 ± 0.16 seconden in de voorbehandelde patiënten tot 5.3 ± 0.12, en 5.8 ± 0.13 seconden in patiënten behandeld met melatonine gedurende 8 weken en patiënten behandeld met melatonine en omeprazol gedurende 4 weken respectievelijk), relaxatie % (van 86 ± 0.87, en 85 ± 1.58 seconden in de patiënten behandeld met melatonine gedurende 8 weken en patiënten behandeld met melatonine en omeprazol gedurende 4 weken respectievelijk).87, en 85 ± 1,58% bij voorbehandelde patiënten tot 95 ± 0,9 en 90 ± 1,23% bij patiënten behandeld met melatonine gedurende 8 weken en patiënten behandeld met melatonine en omeprazol gedurende 4 weken respectievelijk). De pH, 5 cm boven het niveau van de LES, was echter verhoogd van 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 en 1,98 ± 0,37 bij voorbehandelde patiënten tot 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 en 6,1 ± 0,55 bij patiënten die 8 weken lang met melatonine werden behandeld, patiënten die 4 weken lang met omeprazol werden behandeld en patiënten die 4 weken lang met melatonine en omeprazol werden behandeld).
Aangenomen werd dat melatonine beschermt tegen GERD door de bloedstroom en ontstekingsremmende moleculen in het slokdarmslijm te verhogen, en zo aanzienlijke slokdarmschade te voorkomen. Hoewel Sener-Muratoglu et al. eerder de antiulcer en gastro duodenale beschermende mechanismen van famotidine, omeprazol en melatonine vergeleken en hun resultaten onthulden dat de drie geneesmiddelen een gastroduodenale beschermende werking hebben, maar famotidine en omeprazol hebben verlagende effecten op de maagzuurgraad (antisecrotoire activiteit) terwijl melatonine geen effect heeft op deze parameter, maar famotidine en omeprazol waren niet zo efficiënt als antioxidant als melatonine.
Anderen concludeerden echter dat de oesofagoprotectieve activiteit van melatonine tegen GERD verband zou kunnen houden met het remmende effect van dit indool op de maagzuursecretie en met de stimulatie van de vrijgave van gastrine, die de gastro-oesofageale reflux zou kunnen verminderen door stimulatie van de contractiele activiteit van de onderste oesofageale sluitspier.
In de huidige studie was er een significante toename van de pH met een significante afname van BAO en een significante toename van serum gastrine na melatonine therapie in vergelijking met de niveaus voor de behandeling. Terwijl patiënten die werden behandeld met omeprazol alleen of gecombineerd met melatonine een significante verhoging van de pH en serumgastrine vertoonden met een significante verlaging van BAO dan melatonine alleen, vertoonde de gecombineerde therapie echter een niet-significante verhoging van serumgastrine of BAO vergeleken met omeprazol alleen.
Deze beschermende effecten gingen gepaard met een geleidelijke verhoging van de plasma-melatoninespiegel, wat suggereert dat uitwendige melatonine een lokale beschermende werking uitoefent op het maagslijmvlies, waarbij de werking via de bloedsomloop volgt na opname uit het darmkanaal. De resultaten van onze studie toonden aan dat melatonine een rol speelt bij de verbetering van GERD zoals vastgesteld bij patiënten die 8 weken lang met melatonine werden behandeld en bij patiënten die 4 weken lang met melatonine en omeprazol werden behandeld. Ondertussen heeft omeprazol alleen een beter effect op de maagzuurgraad dan melatonine alleen, aangezien de klinische verbetering begon in de vierde week van de behandeling met omeprazol en werd voltooid in de achtste week. Anderzijds begon de verbetering met melatonine alleen in de vierde week en was voltooid in de achtste week van de behandeling, maar het was aanzienlijk minder effectief dan omeprazol. Er werd vastgesteld dat melatonine de klinische en endoscopische verbetering versnelt wanneer het gecombineerd wordt met omeprazol, aangezien de verbetering bij combinatietherapie korter duurde (vanaf de vierde week) zonder verdere stijging van de serum gastrine spiegel. Onze resultaten waren in overeenstemming met Bandyopadhyay et al. die stelden dat melatonine maagschade voorkwam en wanneer vergeleken met reeds op de markt zijnde anti-ulcer geneesmiddelen zoals ranitidine en omeprazol, bleek melatonine effectiever te zijn dan ranitidine maar minder effectief dan omeprazol in het voorkomen van stress ulcera. Zij toonden ook aan dat de gezamenlijke behandeling van GERD met melatonine in een lage dosis de werkzaamheid van omeprazol in het voorkomen van door stress veroorzaakte laesie synergetisch verhoogt. Dit kan belangrijk zijn, omdat het geven van omeprazol in lagere doses de ernst van hun bijwerkingen zou verminderen. Rieter et al. meldden dat melatonine in combinatie met andere middelen tegen maagzweren, zoals omeprazol, een gunstig effect heeft omdat het de genezingseffecten van omeprazol versnelt en de duur van de behandeling verkort. Daarom vermindert melatonine de bijwerkingen en verhoogt het de werkzaamheid van omeprazol.