Dear Editor,
Onze groep en anderen hebben preklinische in vitro en in vivo modellen gebruikt die het potentiële therapeutische voordeel van PPARβ/δ als doelwit bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) benadrukken. Selectieve agonisten van PPARβ/δ remmen de groei van fibroblasten en pulmonale arteriële gladde spiercellen en voorkomen rechterharthypertrofie in rattenmodellen van PAH. Verder onderzoek, gepubliceerd in Pulmonary Circulation, heeft het transcriptomische profiel en de pathways vastgesteld die geassocieerd worden met het activeren van PPARβ/δ in een model van longslagadervernauwing en rechterharthypertrofie.1 Deze resultaten en het feit dat het versterken van PPARβ/δ in verband wordt gebracht met verhoogde duurtrainingsprestaties2 ondersteunt het idee dat geneesmiddelen die op deze pathway werken gunstig zouden kunnen zijn bij PAH. Er is echter reden tot bezorgdheid over ten minste één geneesmiddel dat PPARβ/δ activeert, GW501516, dat in het begin van de jaren 2000 door GlaxoSmithKline plc (GSK) is ontwikkeld. Ondanks deze bezorgdheid en hoewel niet bevestigd bij mensen, heeft zich na de publicatie van studies naar duurinspanning bij knaagdieren een aanzienlijke ondergrondse markt ontwikkeld voor GW501516 (ook bekend als Endurobol of Cardarine) zonder vergunning, in een poging om de atletische prestaties van mensen te verbeteren.
PPARβ/δ agonisten, waaronder GW501516, zijn ontwikkeld voor de behandeling van hyperlipidemie en andere hart- en vaatziekten; een aantal klinische proeven is geregistreerd op clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Hoewel er geen klinische langetermijngegevens beschikbaar zijn, verbeterde GW501516 de lipidenprofielen in kortetermijnstudies bij de mens.3-5 Er is echter bezorgdheid gerezen over de veiligheid van GW501516 en mogelijk ook van andere geneesmiddelen in deze klasse. Van bijzonder belang zijn twee samenvattingen van GSK waaruit blijkt dat GW501516 kanker veroorzaakt bij ratten6 en muizen7 na 104 weken toediening. Hoewel geen van deze studies is gepubliceerd als volledige peer-reviewed artikelen, zijn deze samenvattingen zeer invloedrijk geweest. De fase 4-studie (NCT00841217) werd stopgezet en er werden waarschuwingen afgegeven door het Wereld Anti-Doping Agentschap,8 Health Canada,9 en, meest recentelijk in april 2018, werd GW501516 geclassificeerd als een giftige stof in Australië.10 De precieze rol van PPARβ/δ bij kanker, met name bij mensen, blijft echter onduidelijk, omdat er rapporten blijven verschijnen die aantonen dat agonisten ofwel kunnen toenemen of beschermen tegen verschillende kankers.11
Ondanks deze controverses blijft PPARβ/δ een potentieel belangrijk therapeutisch doelwit voor de toekomstige behandeling van PAH. Nu moet er meer onderzoek worden gedaan om de carcinogene (en andere) bijwerkingen van geneesmiddelen die PPARβ/δ activeren volledig te begrijpen voordat ze kunnen worden vertaald in therapieën voor de behandeling van langdurige chronische ziekten zoals PAH. In het bijzonder zou het van groot belang zijn om te onderzoeken of er selectieve modulatoren bestaan of ontwikkeld kunnen worden die specifiek gericht zijn op PAH en tegelijkertijd eventuele pro-carcinogene activiteit ontzien.