Renale bloedstroom

Dit hoofdstuk is relevant voor Sectie G4(ii) van de 2017 CICM Primary Syllabus, waarin van de examenkandidaat wordt verwacht dat hij “de verdeling van het bloedvolume en de bloedstroom in de verschillende regionale circulaties beschrijft … inclusief autoregulatie …. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de cerebrale en ruggenmerg-, lever- en splanchnische, coronaire, renale en utero-placentale circulaties”. De renale circulatie is in de afgelopen werkstukken meerdere malen aan de orde geweest:

• Vraag 3 uit het tweede werkstuk van 2015
• Vraag 11 uit het eerste werkstuk van 2012
• Vraag 12 uit het tweede werkstuk van 2008
• Vraag 6(p.2) uit het tweede werkstuk van 2007

Net als bij het cerebrale en levermetabolisme was het moeilijk om binnen de revisiestructuur een geschikte plaats voor dit hoofdstuk te vinden. Is het renaal? Is het circulatoir? Uiteindelijk was de auteur van mening dat, tenzij de discussie gevaarlijk dicht in de buurt komt van het onderwerp glomerulaire filtratie of oplosbare klaring, het relatief veilig zou zijn om dit onder de cardiovasculaire rubriek in te passen.

In samenvatting:

Er is veel materiaal van hoge kwaliteit in de peer-reviewed literatuur, en de CICM-examenkandidaat wordt verwend met keuzemogelijkheden, zelfs als hij besluit om nergens voor te betalen. Stein (1990) is oud, maar kort, goed, en gratis. Braam et al. (2014) is nieuw, goed, gratis, maar lang. Just (2007) is ook nieuw en gratis, maar realistisch gezien zou geen enkele CICM primaire examenkandidaat ooit zoveel detail nodig hebben als dat.

Renale vaatvoorziening

Elke nier wordt bevoorraad door een nierslagader, die in feite een grote spierslagader is en een hoofdtak van de aorta. Elke slagader is ongeveer 4-5 cm lang en 5-10 mm in diameter, waarbij de ene meestal iets groter is dan de andere. Vlak voordat zij het parenchym binnengaan, splitsen de menselijke nierslagaders zich in anterieure en posterieure hoofdtakken, die zich op hun beurt weer splitsen in segmentale slagaders. Binnen de nier is er geen anastomose tussen deze slagaders, d.w.z. elke tak is een eindtak en de ischemie van één segmentale slagader zal leiden tot regionale ischemie in het gebied van zijn distributie (Bertram, 2000).

Samenvattend kan de arteriële en veneuze circulatie van de nier worden voorgesteld als een opeenvolgende lijst van vaten:

• Nierslagader, een tak van de aorta
• Anterieure en posterieure hoofdtakken van de nierslagader
• Segmentale slagaders (grote eindslagaders)
• Interlobar slagaders, die het nierweefsel binnenkomen op de grens tussen de cortex en de medulla
• Arcuate slagaders, die een boogvormig verloop hebben tussen de cortex en de medulla
• Corticale radiale slagaders, die vanuit het centrum radiaal naar het nierkapsel oplopen
• Afferente arteriolen, die de glomerulus voeden
• Glomerulaire capillairen,
• Efferente arteriolen, die de glomerulus draineren en in de medulla afdalen
• Peritubulaire capillairen, die de corticale tubuli omgeven
• Vasa recta, de dalende en stijgende rechte vaten die de lus van Henle omgeven op zijn weg naar de niermedulla
• Arcuate aders, waarin de opgaande vasa recta uitmonden
• Interlobulaire aders, die het bloed van de arcuate aders opvangen
• Renale ader, die uitmondt in de vena cava inferior

De diagrammen hier zijn overgenomen uit het uitstekende “Structural organisation of the mammalian kidney” van Kriz & Kaissling (1992). Achteraf moet men toegeven dat de oorspronkelijke afbeeldingen de toegevoegde annotatie en kinderlijke inkleuring niet nodig hadden. Maar…

De fysiologische betekenis van de niervaten voor de filtratiefunctie van de nier wordt elders besproken. In dit vasculair gerichte hoofdstuk is het waarschijnlijk van belang de aandacht te richten op de meest unieke kenmerken van de microcirculatie van de nier:

• De circulatie van de nier heeft twee capillaire netwerken:
  • Een hogedruk capillair netwerk, zijnde de glomerulaire capillairen
  • Een lagedruk capillair netwerk, de peritubulaire capillairen
• De weerstand van de afferente en efferente arteriolen, aan weerszijden van de hogedruk glomerulaire haarvaten, is een belangrijk controlemechanisme voor de glomerulaire filtratie

Renale bloedstroom

In totaal stroomt ongeveer 20-25% van het totale hartdebiet door de nieren. Dat komt neer op ongeveer 400ml/100g weefsel/min, of ongeveer 1000ml per minuut; dat is ongeveer acht keer meer dan de hersenen. Dit zal uiteraard sterk verschillen naar gelang van de nieren die men meet; Bergström (1959) kreeg bijvoorbeeld resultaten die varieerden van 660ml/min tot 2190ml/min van een groep gezonde vrijwilligers.

Het spreekt vanzelf dat deze bloedstroom totaal geen verband houdt met de metabolische activiteit van de nieren. In totaal onttrekken de nieren slechts ongeveer 10-15% van de geleverde zuurstof, en de renale veneuze zuurstofverzadiging is dan ook relatief hoog (~ 85%). Hieruit zou men kunnen concluderen dat de cellen van de nieren voortdurend omgeven moeten zijn met een luxe teveel aan zuurstof, maar in feite is dit niet het geval. Al het bloed stroomt naar de cortex (waar de glomeruli zich bevinden), ongeveer 500ml/100g/min of 95% van het totaal, terwijl de medulla slechts 20-100ml/min bloedstroom ontvangt. En in de medulla bevinden zich alle hardwerkende tubulaire cellen, die druk bezig zijn al het natrium uit de tubulaire vloeistof te zuigen. Dit is geen goedkoop proces vanuit metabolisch oogpunt, want 99,5% van het gefilterde natrium moet worden teruggewonnen, en dus heeft het niermerg een zeer hoge metabolische activiteit voor zijn massa – het is slechts 0,5% van de totale lichaamsmassa, maar het verbruikt 7% van de totale hoeveelheid zuurstof.

Zoals men zou verwachten, is het niermerulla bij een dergelijk zuurstofverbruik waarschijnlijk chronisch zuurstofarm en heeft het een vrij hoge zuurstofonttrekkingsratio. Leichtweiss et al. (1969) hebben inderdaad een renale medullaire pO2 van ongeveer 8-10 mmHg gemeten. Wat nog erger is, is de nabijheid van de interlobulaire vaten en de vasa recta in de medulla, waardoor zuurstof uit het arteriële bloed rechtstreeks in het veneuze bloed kan diffunderen, waardoor het dieper gelegen medullaire weefsel wordt beroofd. Tenslotte moet de bloedstroom van de nieren naar de medulla laag zijn, anders zullen al die zorgvuldig opgebouwde concentratiegradiënten wegspoelen. Kortom, om onze urine te kunnen concentreren, moeten we de niermerulla altijd op de grens van zuurstofgebrek houden.

Dus, het meest energie-intensieve dat de nier doet is de reabsorptie van natrium, die plaatsvindt in de niermerulla. En de hoeveelheid natrium die aan de nier wordt geleverd is afhankelijk van de glomerulaire filtratiesnelheid, die afhangt van de bloedstroom. De metabolische vraag van de nier wordt dus bepaald door de bloedstroom, en niet andersom. Met andere woorden, als de nier met minder bloed wordt doorbloed, hoeft er minder natrium te worden gepompt, en is er dus minder metabolische brandstof nodig. Als gevolg hiervan varieert de nierextractie van zuurstof niet al te sterk naarmate de bloedstroom groter of kleiner is (Levy, 1960).

Autoregulatie van de nierdoorbloeding

Als de bloedstroom door de nier een belangrijke determinant is van de glomerulaire filtratie en de klaring van oplosmiddelen, is het logisch dat je zou willen dat deze stabiel blijft over een breed scala van systemische condities. Dit is in feite wat wordt waargenomen. Het volgende autoregulatieschema, een relatie tussen de renale bloedstroom en de systemische arteriële druk, wordt in leerboeken meestal gebruikt om dit concept te ondersteunen:

Er zijn vele permutaties van deze grafiek, en hij is zo alomtegenwoordig dat auteurs er in vakpublicaties niet meer naar verwijzen. Hier volgen een paar representatieve voorbeelden uit officieel klinkende bronnen (Burke et al, 2014 en Ravera et al, 2006):

Deze grafiek is waarschijnlijk zo ongelooflijk variabel en slecht gerefereerd omdat hij niet van een enkele auteur is. Het idee dat de nier een stabiele bloedstroom handhaaft bij veranderende perfusiedruk werd voor het eerst ontdekt in de context van een hemorragisch shockmodel door Rein & Rossler (1929), maar daarna hebben letterlijk honderden auteurs duizenden experimenten uitgevoerd waarbij elke mogelijke circulatoire permutatie werd onderzocht, en iedereen produceerde een of andere druk-flowcurve. Hier wordt een representatief beeld (willekeurig gekozen) aangeboden uit een artikel van Rothe e.a. (1971). Het toont de meeste belangrijke kenmerken.

Er is een duidelijke variatie tussen leerboeken en uitgevers met betrekking tot de wijze waarop deze grafiek wordt gelabeld en gepresenteerd, waarbij velen ervoor kiezen om werkelijke stroomwaarden te gebruiken in plaats van relatieve, of systolische arteriële druk in plaats van het gemiddelde. Sommigen (zoals de auteur hierboven) specificeren niet welke druk zij meten. Het onthouden van specifieke drukwaarden ten behoeve van het examen wordt daardoor nog belachelijker. In het geval dat iemands behoefte aan volledigheid aandringt op een cijfer, zou men slechter kunnen doen dan te lenen van de college-examinatoren, die in hun antwoord aan meldden dat de bloedstroom naar de nieren “constant blijft bij een arteriële bloeddruk van 75 – 160 mmHg”. Uiteindelijk is het belangrijkste kenmerk om op deze grafiek te labelen een plateau van “normale” doorstroming, dat wordt gezien in een bepaald normaal bloeddrukbereik.

Deze autoregulatie treedt op ter hoogte van de afferente arteriole, vlak voordat het bloed de glomerulus binnenkomt. Er zijn drie hoofdmechanismen: een snel myogeen mechanisme, een langzamer mechanisme dat verband houdt met de snelheid waarmee zout aan de juxtaglomerulaire cellen wordt geleverd (tubuloglomerulaire terugkoppeling) en een derde mechanisme dat nog langzamer is, en waarvoor geen bijzonder bevredigende verklaring bestaat.

Myogene autoregulatie van de renale bloedstroom

Deze eigenschap van afferente arteriolen van de nier komt in feite voor bij vrijwel elk ander merk arteriole, en lijkt een intrinsieke eigenschap van gladde spieren te zijn (in die zin dat het endotheel er duidelijk niet noodzakelijk voor is, aangezien arteriolen die van hun endotheel zijn ontdaan, dit nog steeds doen). Kortom, wanneer de druk (rek) op de wand van een arteriole toeneemt, vernauwt de arteriole zich als reactie daarop. Hierdoor neemt de vaatweerstand toe, en daardoor blijft de doorstroming gelijk, ook al is de drukgradiënt veranderd. Dit is een zeer snel proces (van nul tot vernauwd in minder dan 10 seconden) en het draagt bij tot ongeveer 50% van het totale regulerende vermogen van de niervaten. Het mechanisme houdt, voor zover bekend, verband met de depolarisatie van het membraan als reactie op rek, maar wat dit precies teweegbrengt en hoe dit op moleculair niveau gebeurt, weet niemand precies. Schubert & Mulvany (1999) behandelt dit in meer detail dan ooit nodig zou zijn voor examendoeleinden, en de lezer wordt daarheen geleid als hij iets meer wil dan een kort overzicht.

Regulatie van de renale bloedstroom door tubulo-glomerulaire terugkoppeling

In tegenstelling tot de myogene respons is tubuloglomerulaire terugkoppeling (TGF) iets unieks voor de nier. Het wordt briljant beschreven door Volker Vallon (2003); zonder al te veel in detail te treden, kan dit mechanisme als volgt worden samengevat:

• Zoutreabsorptie uit de lus van Henle is een actief proces
• Dit proces is sterk afhankelijk van de hoeveelheid beschikbaar zout, d.w.z. van de snelheid van de tubulaire vloeistofstroom
• Een verhoogde glomerulaire bloedstroom verhoogt de stroom van tubulaire vloeistof (omdat daardoor de glomerulaire filtratie toeneemt)
• Dus verhoogt een verhoogde glomerulaire bloedstroom de hoeveelheid zout die door de lus van Henle wordt geresorbeerd, en dit verhoogt de afgifte van zout aan de macula densa
• Verschuivingen in de zoutconcentratie worden door de macula densa waargenomen via de Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2) in zijn luminale membraan.
• Dit leidt tot een toename van de ATP-afgifte door de macula densa-cellen
• De ATP activeert vervolgens specifieke purinereceptoren op de afferente arteriole, of wordt omgezet in adenosine (dat vervolgens inwerkt op A1-adenosinereceptoren).
• Het netto-effect is dat een verhoogde zouttoevoer naar het nefron resulteert in een verminderde glomerulaire bloedstroom, waardoor de zouttoevoer afneemt (dit is dus een negatief terugkoppelingsmechanisme

Dit mechanisme is aanzienlijk langzamer dan myogene regulatie. Om een ruwe reconstructie te maken van wat feitelijke diergegevens van Just (2007), is hieronder de timing van deze mechanismen weergegeven.

Zoals u ziet, wordt een derde regulatoir mechanisme door sommige auteurs beschreven, maar het is waarschijnlijk niet erg belangrijk (goed voor minder dan 15% van de totale regulatiecapaciteit) en – het belangrijkste – het wordt meestal niet genoemd in leerboeken en in officiële SAQ-antwoorden van de CICM. Dit mechanisme kan worden aangetoond door de tubuloglomerulaire terugkoppeling met frusemide op te heffen.

Effect van sympathische innervatie

Het autonome zenuwstelsel innerveert en controleert de circulatie van de nier op een manier die wel regulerend maar niet autoregulerend is, in die zin dat dit mechanisme niet reageert op drukveranderingen om de doorstroming stabiel te houden. In plaats daarvan wordt de bloedstroom naar de nieren opzettelijk verhoogd of verlaagd door dit regelsysteem. Over dit onderwerp bestaan in de literatuur veel betere beschouwingen (bv. Johns et al, 2011).

Sympatische innervatie van de nier: De vasculaire structuren van de nier worden geïnnerveerd door sympathische vezels die afkomstig zijn van ongeveer T11-L3. Deze preganglionaire vezels gaan vervolgens naar ganglia, die per individu sterk kunnen verschillen – paravertebrale, prevertebrale, aorticorenale, splanchnische, celiacale en superieure mesenteriale ganglia zijn allemaal legitieme mogelijkheden, en er is geen voorspelbaar “spinaal niveau”. Om het nog ingewikkelder te maken, wordt elke nier geïnnerveerd door een verschillend niveau en een verschillende groep van ganglia. Van daaruit komen postganglionaire sympathische vezels de nier binnen, samen met de nierslagader, en verdelen zich in een netwerk van enkelvoudige vezels dat doordringt tot in de cortex en de medulla. Barajas et al. (1992) volgden ze geduldig tot op hun bestemming en vonden sympatische zenuwuiteinden op verschillende plaatsen, zowel voor de hand liggende (afferente en efferente arteriolen) als verrassende (b.v. de granulaire cellen van het juxtaglomerulaire apparaat, segmenten van tubuli, enz). Bij nader inzien zitten deze zenuwuiteinden vol noradrenaline.

Het effect van een stabiele sympathische tonus: Onder normale omstandigheden, met een rustig autonoom zenuwstelsel, wordt de kleine invloed van de sympatische zenuwen verborgen onder de deken van renale myogene en tubuloglomerulaire autoregulatie. Je ziet het nooit echt. Maar ook al is hun effect subtiel, het is duidelijk een belangrijke invloed. Toen Kompanowska-Jezierska e.a. (2001) enkele rattennieren denerveerden, nam de corticale doorbloeding toe met 25%, hetgeen de omvang illustreert van de normale sympathische tonus in rust.

Het effect van de activering van renale sympathische vezels: Wanneer het autonome zenuwstelsel woedend wordt gemaakt door een krachtige stimulus (bijvoorbeeld een shocktoestand, of een afschuwelijk onbeleefde collega), worden verschillende effecten teweeggebracht:

• Vasoconstrictie van de niervaten
• Verhoogde natrium- en waterreabsorptie in de tubulus
• Verhoogde renine-afgifte uit de juxtaglomerulaire cellen

De renale vasoconstrictie, die voorheen rustig op de achtergrond bleef, wordt nu veel krachtiger. Zij overstemt niet zozeer de renale autoregulatie van de bloedstroom, maar verandert veeleer de vorm van de autoregulatiecurve. Hier volgt een grafiek die is ontleend aan Stadlbauer et al. (2008) en Persson (1990) en die dit concept illustreert:

Dit is waarschijnlijk zinvol in de context van een reactie van het hele lichaam op iets hemorragisch. De bescherming van het circulerende volume houdt ook in dat er geen bloed wordt verspild aan het doorbloedingsproces van de nieren. In feite zou het mooi zijn als zij hun eigen bloedstroom zo zouden regelen dat er meer bloed overblijft voor de rest van het organisme.

Hoe laag kun je gaan? In het antwoord op het CICM-examen wordt 10% genoemd als het minimum waartoe de sympathisch vernauwde renale bloedstroom kan dalen. Dat is misschien een theoretisch cijfer, en het is onmogelijk te achterhalen waar het vandaan komt, maar het lijkt aannemelijk. Toen Dibona & Sawin (1999) enkele nieren martelde met elektrische schokken, genereerden zij uiteindelijk deze grafiek, waaruit duidelijk blijkt dat de doorbloeding van de nieren bij voldoende stimulatie tot onder de 70% kan dalen.

Het is denkbaar dat men de sympathische stimulatie opvoert en nog meer vasoconstrictie genereert. Waar zou het eindigen? De CICM-examinatoren noemen 10%, maar dat lijkt een tamelijk willekeurig punt om te stoppen. De minimale doorstroming door een bloedvat is toch zeker nul, althans theoretisch. In de praktijk zul je dit soort dingen natuurlijk nooit zien in een klinisch scenario met een echte levende patiënt, maar dit is gestoorde fysiologie. Toen Spencer et al. (1954) een bolus van 3 µg noradrenaline rechtstreeks in de blootliggende nierslagaders van een hond injecteerden, kregen ze precies nul flow:

Het effect van sympathische activering op de glomerulaire filtratie is vaak minimaal, althans bij matige niveaus van activering. Uit de bovenstaande grafiek zou men kunnen afleiden dat een verminderde bloedstroom in de nieren zou leiden tot een evenredig verminderde glomerulaire filtratie. Dit is echter niet het geval. Of althans, de afname van de glomerulaire filtratie is niet zo groot als de afname van de renale bloedstroom. Dit komt doordat de efferente tubulus veel meer vernauwt dan de afferente, waardoor meer bloed door de glomerulus wordt geperst, zelfs als de bloedstroom door de nieren afneemt. Het bereik van de tolerantieprikkel is verrassend groot. Mills e.a. (1960) brachten sympathomimetische drugs in bij honden en stelden vast dat, tenzij er voldoende vasoconstrictor aan boord was om de bloeddruk met 40% op te voeren, de glomerulaire filtratiesnelheid in wezen onveranderd bleef.