Joe Jackson begon zijn professionele honkbalcarrière in 1908 bij de Philadelphia Athletics organisatie. In de eerste twee jaar van zijn carrière maakte Jackson een op- en neergang tussen de minor en de major leagues, hij speelde slechts tien wedstrijden bij de Athletics. Toen hij steeds ongelukkiger werd, werd Jackson in 1911 overgeplaatst naar de Cleveland Naps, waar hij zijn eerste volledige seizoen speelde. De Cleveland organisatie zou uiteindelijk de Indians genoemd worden in 1915. Dat jaar had Jackson een slaggemiddelde van .408, een record dat nog steeds staat voor rookie-seizoenen. Op het hoogtepunt van zijn loopbaan sloeg Jackson .395 en leidde de American League in driehonkslagen in 1912. Het volgende jaar leidde Jackson de competitie met 197 hits en een slaggemiddelde van .551.
In augustus 1915 werd Jackson overgeplaatst naar de Chicago White Sox. Zelfs in zijn nieuwe omgeving ging zijn geweldige carrière door. In 1917 behaalden Jackson en de White Sox de grootste prestatie in het honkbal, een World Series titel. Tijdens de serie sloeg Jackson .307 en leidde de White Sox naar de overwinning op de New York Giants.
In 1919 waren Jackson en de White Sox weer in de running voor een World Series-ring. Jackson sloeg .351 tijdens het reguliere seizoen en .375 met een perfecte fielding in de World Series. De zwaar bevoordeelde Sox moesten het echter afleggen tegen de Cincinnati Reds. Tijdens het volgende jaar, terwijl hij .385 sloeg en de American League aanvoerde in driehonkslagen, werd Jackson geschorst na beschuldigingen dat acht leden van de White Sox de vorige World Series hadden gegooid. In 1921 werd Jackson door een jury in Chicago vrijgesproken van hulp bij het vervalsen van de World Series van 1919, maar Kenesaw Mountain Landis, de eerste commissaris van Baseball, ging tegen de uitspraak in en verbood alle acht spelers, waaronder Joe Jackson, levenslang uit het honkbal.