Farmacotherapeutische categorie: Overige geneesmiddelen bij obstructieve luchtwegaandoeningen, inhalatiemiddelen, anticholinergica
ATC-code: R03B B04
Werkingsmechanisme
Tiotropiumbromide is een langwerkende, specifieke, muscarinereceptorantagonist, in de klinische geneeskunde vaak een anticholinergicum genoemd. Door binding aan de muscarinereceptoren in de gladde bronchiale musculatuur remt tiotropiumbromide de cholinerge (bronchoconstrictieve) effecten van acetylcholine, dat vrijkomt uit de parasympatische zenuwuiteinden. Het heeft een vergelijkbare affiniteit voor de subtypes van muscarine-receptoren, M1 tot M5. In de luchtwegen antagoniseert tiotropiumbromide competitief en reversibel de M3-receptoren, wat leidt tot relaxatie. Het effect was dosisafhankelijk en duurde langer dan 24 uur. De lange duur is waarschijnlijk te wijten aan de zeer langzame dissociatie van de M3-receptor, die een aanzienlijk langere dissociatiehalfwaardetijd heeft dan ipratropium. Als N-quaternair anticholinergicum is tiotropiumbromide bij inhalatie topisch (broncho-)selectief, waarbij een aanvaardbaar therapeutisch bereik wordt aangetoond voordat systemische anticholinergische effecten kunnen optreden.
Pharmacodynamische effecten
De bronchodilatatie is primair een lokaal effect (op de luchtwegen), geen systemisch effect. De dissociatie van M2-receptoren verloopt sneller dan van M3, hetgeen in functionele in vitro-studies (kinetisch gecontroleerde) receptorsubtypeselectiviteit van M3 over M2 uitlokte. De hoge potentie en langzame receptordissociatie vonden hun klinische correlaat in significante en langwerkende bronchodilatatie bij patiënten met COPD.
Cardiale elektrofysiologie
Electrofysiologie: In een specifieke QT-studie met 53 gezonde vrijwilligers verlengde SPIRIVA 18 mcg en 54 mcg (d.w.z. driemaal de therapeutische dosis) gedurende 12 dagen de QT-intervallen van het ECG niet significant.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte vier gerandomiseerde, dubbelblinde studies van een jaar en twee van zes maanden bij 2663 patiënten (1308 kregen tiotropiumbromide). Het eenjarige programma bestond uit twee placebogecontroleerde onderzoeken en twee onderzoeken met een actieve controle (ipratropium). De twee zesmaandelijkse trials waren beide, salmeterol en placebo gecontroleerd. Deze studies omvatten longfunctie en gezondheidsuitkomstmaten van dyspneu, exacerbaties en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
Longfunctie
Tiotropiumbromide, eenmaal daags toegediend, zorgde voor een significante verbetering van de longfunctie (geforceerd expiratoir volume in één seconde, FEV1 en geforceerde vitale capaciteit, FVC) binnen 30 minuten na de eerste dosis, die gedurende 24 uur werd gehandhaafd. De farmacodynamische steady state werd binnen een week bereikt, waarbij het merendeel van de bronchodilatatie op de derde dag werd waargenomen. Tiotropiumbromide verbeterde de PEFR (piek expiratoire flow rate) ’s morgens en ’s avonds aanzienlijk, zoals gemeten door de dagelijkse opnames van de patiënt. De bronchusverwijdende effecten van tiotropiumbromide bleven gehandhaafd gedurende de toedieningsperiode van een jaar zonder tekenen van tolerantie.
Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij 105 COPD-patiënten toonde aan dat bronchusverwijding gehandhaafd bleef gedurende het gehele 24-uurs doseringsinterval in vergelijking met placebo, ongeacht of het geneesmiddel ’s morgens of ’s avonds werd toegediend.
Clinisch onderzoek (tot 12 maanden)
Dyspneu, Inspanningstolerantie
Tiotropiumbromide zorgde voor een aanzienlijke verbetering van de dyspneu (zoals beoordeeld met behulp van de Transition Dyspnoea Index.). Deze verbetering bleef gehandhaafd gedurende de gehele behandelingsperiode.
Het effect van verbeteringen in dyspneu op inspanningstolerantie werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 433 patiënten met matige tot ernstige COPD. In deze onderzoeken verbeterde zes weken behandeling met SPIRIVA de symptoomgelimiteerde inspanningstolerantie tijdens fietsergometrie op 75% van het maximale werkvermogen aanzienlijk met 19,7% (proef A) en 28,3% (proef B) in vergelijking met placebo.
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
In een 9 maanden durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met 492 patiënten verbeterde SPIRIVA de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zoals bepaald door de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totaalscore. Het deel van de met SPIRIVA behandelde patiënten dat een betekenisvolle verbetering in de SGRQ-totaalscore bereikte (d.w.z. > 4 eenheden) was 10,9% hoger in vergelijking met placebo (59,1% in de SPIRIVA-groepen vs. 48,2% in de placebogroep (p=0,029)). Het gemiddelde verschil tussen de groepen was 4,19 eenheden (p=0,001; betrouwbaarheidsinterval: 1,69 – 6,68). De verbeteringen van de subdomeinen van de SGRQ-score waren 8,19 eenheden voor “symptomen”, 3,91 eenheden voor “activiteit” en 3,61 eenheden voor “impact op het dagelijks leven”. De verbeteringen van al deze afzonderlijke subdomeinen waren statistisch significant.
COPD Exacerbaties
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 1.829 patiënten met matige tot zeer ernstige COPD, verminderde tiotropiumbromide statistisch significant het aandeel patiënten dat exacerbaties van COPD ervoer (32,2% tot 27,8%) en verminderde het statistisch significant het aantal exacerbaties met 19% (1,05 tot 0,85 voorvallen per patiënt jaar van blootstelling). Bovendien werd 7,0% van de patiënten in de tiotropiumbromidegroep en 9,5% van de patiënten in de placebogroep in het ziekenhuis opgenomen vanwege een COPD-exacerbatie (p=0,056). Het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van COPD werd met 30% verminderd (0,25 tot 0,18 voorvallen per patiënt jaar van blootstelling).
Een één jaar durende gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, parallel-groep studie vergeleek het effect van behandeling met 18 microgram SPIRIVA eenmaal daags met dat van 50 microgram salmeterol HFA pMDI tweemaal daags op de incidentie van matige en ernstige exacerbaties bij 7.376 patiënten met COPD en een voorgeschiedenis van exacerbaties in het voorgaande jaar.
Tabel 1: Samenvatting van exacerbatie-eindpunten
† Tijd verwijst naar 1e kwartiel van patiënten. Tijd tot gebeurtenis-analyse werd uitgevoerd met Cox’s proportionele hazards regressiemodel met (gepoold) centrum en behandeling als covariaat; ratio verwijst naar hazard ratio.
§ Tijd tot gebeurtenis-analyse werd uitgevoerd met Cox’s proportionele hazards regressiemodel met (gepoold) centrum en behandeling als covariaat; ratio verwijst naar hazard ratio. Tijd voor het 1e kwartiel van patiënten kan niet worden berekend, omdat aandeel patiënten met ernstige exacerbatie te laag is.
* Aantal patiënten met voorval werd geanalyseerd met Cochran-Mantel-Haenszel test gestratificeerd naar gepoold centrum; ratio verwijst naar risico ratio.
Langetermijn klinische onderzoeken (meer dan 1 jaar, tot 4 jaar)
In een 4-jarig, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met 5.993 gerandomiseerde patiënten (3.006 die placebo kregen en 2.987 die Spiriva kregen), bleef de verbetering in FEV1 als gevolg van Spiriva, vergeleken met placebo, constant gedurende 4 jaar. Een hoger percentage patiënten voltooide ≥ 45 maanden behandeling in de Spiriva-groep vergeleken met de placebogroep (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). De geannualiseerde snelheid van afname van FEV1 vergeleken met placebo was vergelijkbaar tussen Spiriva en placebo. Tijdens de behandeling was er een vermindering van 16% van het risico op overlijden. De incidentie van overlijden was 4,79 per 100 patiëntjaren in de placebogroep vs. 4,10 per 100 patiëntjaren in de tiotropiumgroep (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Behandeling met tiotropium verminderde het risico van respiratoir falen (zoals geregistreerd via adverse event reporting) met 19% (2,09 vs. 1,68 gevallen per 100 patiëntjaren, relatief risico (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).
Tiotropium actief-gecontroleerd onderzoek
Een grootschalig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek op lange termijn met een observatieperiode tot 3 jaar is uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Spiriva HandiHaler en Spiriva Respimat te vergelijken (5.694 patiënten die Spiriva HandiHaler kregen; 5.711 patiënten die Spiriva Respimat kregen). De primaire eindpunten waren tijd tot eerste COPD-exacerbatie, tijd tot all-cause mortaliteit en in een sub-studie (906 patiënten) trough FEV1 (pre-dosis).
De tijd tot eerste COPD-exacerbatie was numeriek vergelijkbaar tijdens de studie met Spiriva HandiHaler en Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 met een 95% CI van 0,97 tot 1,08). Het mediane aantal dagen tot de eerste COPD-exacerbatie was 719 dagen voor Spiriva HandiHaler en 756 dagen voor Spiriva Respimat.
Het bronchusverwijdende effect van Spiriva HandiHaler was aanhoudend gedurende 120 weken, en was vergelijkbaar met Spiriva Respimat. Het gemiddelde verschil in trough FEV1 voor Spiriva HandiHaler versus Spiriva Respimat was 0,010 L (95% CI -0,018 tot 0,038 L).
In de post-marketing TIOSPIR-studie waarin Spiriva Respimat en Spiriva HandiHaler werden vergeleken, was de mortaliteit door alle oorzaken inclusief follow-up van de vitale status vergelijkbaar tijdens de studie met Spiriva HandiHaler en Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 met een 95% CI van 0,91 tot 1,19).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft afgezien van de verplichting om resultaten van studies met Spiriva in alle subsets van de pediatrische populatie bij COPD en taaislijmziekte in te dienen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).