De verteller introduceert Aylmer als een briljant wetenschapper en natuurfilosoof die zijn experimenten een tijdje heeft laten varen om met de mooie Georgiana te trouwen. Op een dag vraagt Aylmer zijn vrouw of ze er ooit aan gedacht heeft de moedervlek op haar wang te verwijderen. Ze zegt opgewekt nee, maar wordt ernstig als ze ziet dat hij de vraag serieus stelt. Veel mensen, zegt ze, hebben haar verteld dat de vlek een charme is, en ze heeft altijd gedacht dat ze misschien gelijk hadden. Aylmer zegt dat, omdat haar gezicht bijna perfect is, elk merkteken schokkend is. Georgiana is eerst boos, en dan huilt ze, en vraagt hoe hij van haar kan houden als ze schokkend voor hem is.
De verteller legt uit dat de moedervlek in kwestie een rode vlek is in de vorm van een handje op Georgiana’s linkerwang. De vlek verdwijnt als ze bloost. Georgiana’s mannelijke bewonderaars zijn dol op de moedervlek, en velen zouden hun leven riskeren om hem te kussen. Sommige vrouwen vinden dat de moedervlek haar schoonheid verpest, maar de verteller zegt dat dit onzin is.
Aylmer is geobsedeerd door de moedervlek. Voor hem symboliseert de moedervlek sterfelijkheid en zonde, en in zijn gedachten torent die uit boven Georgiana’s schoonheid. Hij kan aan niets anders denken. Op een nacht herinnert zij hem aan een droom die hij had. Hij sprak in zijn slaap en zei dat ze haar hart eruit moesten halen. Aylmer herinnert zich dat hij droomde dat hij de moedervlek had verwijderd met een mes, dat hij naar beneden stak tot hij het hart van zijn vrouw had bereikt, dat hij besloot eruit te snijden. Georgiana zegt dat ze haar leven zal riskeren om de moedervlek te laten verwijderen. Opgewonden stemt Aylmer toe het te proberen. Hij heeft het volste vertrouwen in zijn eigen kunnen en vergelijkt zichzelf met Pygmalion. Hij kust de ongevlekte wang van zijn vrouw.
Ze besluiten te verhuizen naar de appartementen waar Aylmer zijn laboratorium heeft. Hij heeft al verbluffende ontdekkingen gedaan over vulkanen, fonteinen, mijnen en andere natuurwonderen. Nu zal hij zijn studies over het ontstaan van leven hervatten. Als het echtpaar het laboratorium binnenkomt, huivert Aylmer bij het zien van Georgiana, en zij valt flauw. Aminadab, de groteske assistent van Aylmer, komt naar buiten om te helpen. Hij zegt dat hij de moedervlek niet zou verwijderen als Georgiana zijn vrouw was.
Georgiana wordt wakker in zoet ruikende kamers die voor haar mooi zijn gemaakt. Aylmer troost haar met enkele van zijn meer magische creaties: “luchtige figuren, absolute lichaamloze ideeën, en vormen van onsubstantiële schoonheid.” Hij toont haar aangrijpende scènes die het echte leven nabootsen. Dan geeft hij haar een snelgroeiende bloem die sterft zodra ze hem aanraakt. Vervolgens probeert hij een portret van haar te maken met een metalen plaat, maar als er een hand op de plaat te zien is, gooit hij die in het zuur.
Tussen de experimenten door vertelt Aylmer Georgiana over alchemie. Hij gelooft dat hij onedele metalen in goud kan veranderen en een drankje kan maken dat eeuwig leven schenkt als hij dat zou willen, ook al zegt hij dat hij weet dat dat verkeerd zou zijn. Hij verdwijnt urenlang en laat haar dan zijn kabinet van wonderen zien. Een van die wonderen is een flesje met een krachtig parfum. Een ander is een gif dat, afhankelijk van de dosis, Aylmer in staat zou stellen iemand onmiddellijk of na lange tijd te doden. Georgiana is ontzet, maar Aylmer zegt dat het gif meer goed dan slecht is. Hij laat haar een ander drankje zien dat sproeten kan wegvegen, maar hij zegt dat haar moedervlek een veel diepere behandeling nodig heeft.
Georgiana realiseert zich dat Aylmer haar eten heeft bewerkt of haar iets in de lucht heeft laten inademen. Haar lichaam voelt vreemd aan. Ze leest de boeken in zijn wetenschappelijke bibliotheek, evenals zijn verslagen van zijn eigen experimenten. Ze realiseert zich dat zijn prestaties altijd achterblijven bij de doelen die hij oorspronkelijk stelde. Toch, de verslagen van zijn studies doen haar hem aanbidden. Aylmer betrapt haar huilend bij zijn dagboeken, en hoewel zijn woorden vriendelijk zijn, is hij boos. Ze zingt voor hem en geeft hem weer moed.
Een paar uur later gaat Georgiana naar het laboratorium om Aylmer te zoeken. Als hij haar ziet, wordt hij boos, beschuldigt haar van nieuwsgierigheid, en zegt haar weg te gaan. Ze houdt voet bij stuk en weigert. Ze zegt dat hij haar moet vertrouwen en niet moet proberen zijn angsten te verbergen. Ze belooft te drinken wat hij haar ook zegt te drinken. Ontroerd zegt Aylmer dat het merkteken diep in haar lichaam zit en dat het verwijderen ervan gevaarlijk zal zijn. In haar kamer denkt Georgiana na over hoe nobel het is dat Aylmer weigert van haar te houden zoals ze is, en in plaats daarvan aandringt op het creëren van zijn ideale versie van haar.
Hij brengt haar een drankje waarvan hij zegt dat het niet kan mislukken. Hij laat haar zien hoe het een geranium van vlekken geneest. Ze drinkt de vloeistof en slaapt. Aylmer bekijkt haar met tederheid maar ook alsof hij toekijkt hoe een wetenschappelijk experiment zich ontvouwt. Geleidelijk vervaagt de moedervlek. Aminadab lacht. Georgiana wordt wakker, ziet zichzelf in de spiegel en zegt tegen Aylmer dat hij zich niet slecht moet voelen omdat hij “het beste wat de aarde te bieden heeft” heeft afgewezen. Dan sterft ze.