Het is de zomer van 1981. Ned Weeks (Mark Ruffalo) is een openlijk homoseksuele schrijver uit New York City die naar Fire Island op Long Island afreist om de verjaardag van zijn vriend Craig Donner (Jonathan Groff) te vieren in een strandhuis. Andere vrienden die aanwezig zijn, zijn Mickey Marcus (Joe Mantello) en de charismatische Bruce Niles (Taylor Kitsch), die sinds kort verkering heeft met Craig, die jong is en in goede gezondheid lijkt te verkeren. Tijdens een wandeling op het strand voelt Craig zich echter duizelig en zakt in elkaar. Later, bij het uitblazen van de kaarsjes op zijn verjaardagstaart, begint Craig herhaaldelijk te hoesten.
Terugreizend naar New York City leest Ned een artikel in de New York Times met de titel “Zeldzame kanker vastgesteld bij 41 homoseksuelen”. Terug in de stad bezoekt hij het kantoor van Dr. Emma Brookner (Julia Roberts), een arts die veel patiënten heeft gezien met symptomen van zeldzame ziekten die normaal gesproken ongevaarlijk zouden zijn, tenzij hun immuunsysteem was aangetast. Al deze gevallen lijken zich voor te doen bij homoseksuele mannen. In de wachtkamer ontmoet Ned Sanford (Stephen Spinella), een patiënt wiens gezicht en handen zijn aangetast door huidlaesies veroorzaakt door Kaposi’s sarcoom, een zeldzame vorm van kanker. Brookner onderzoekt Ned, maar stelt vast dat hij niet de symptomen van deze ziekte heeft. Ze vraagt Ned haar te helpen deze ziekte onder de aandacht te brengen in de homogemeenschap.
Craig krijgt plotseling hevige stuiptrekkingen en wordt samen met Ned, Mickey en Bruce met spoed naar het ziekenhuis gebracht waar hij later dood wordt verklaard. Brookner herkent Bruce en merkt op dat hij de vroegere vriend is van een van haar onlangs overleden patiënten. Ned organiseert een bijeenkomst bij hem thuis waar veel lokale homo’s zijn uitgenodigd om Brookner informatie te horen geven over de ziekte. Hoewel ze geen sluitend bewijs heeft, gelooft ze dat de ziekte seksueel overdraagbaar is en dat ze voorlopig allemaal seks moeten vermijden om nieuwe besmettingen te voorkomen. De meeste aanwezigen trekken haar overtuiging in twijfel. Zij merkt op dat weinig medische tijdschriften geïnteresseerd lijken te zijn in het publiceren van iets over deze ziekte, die vooral homoseksuele mannen treft. Ned kondigt aan dat hij een organisatie wil oprichten om informatie over de ziekte te verspreiden en diensten te verlenen aan degenen die besmet zijn geraakt.
Brookner en Ned bezoeken een plaatselijk ziekenhuis waar verschillende van haar zieke patiënten in kritieke toestand verkeren met een ziekte die nu homogerelateerde immuundeficiëntie (GRID) wordt genoemd. Ze verblijven in kamers waar veel ziekenhuispersoneel niet durft te komen uit angst de ziekte op te lopen. Ned, Bruce, Mickey en enkele andere vrienden, waaronder Tommy Boatwright (Jim Parsons) richten een gemeenschapsorganisatie op onder de naam Gay Men’s Health Crisis (GMHC). De organisatie sponsort geldinzamelingen voor onderzoek naar de ziekte die nu AIDS heet en zet een telefonische hotline, counseling en andere diensten op. Tegen Ned’s bezwaren in, kiezen ze Bruce als voorzitter. Ned regelt dat zijn oudere broer, advocaat Ben Weeks (Alfred Molina), gratis juridisch advies geeft aan de GMHC. De twee broers zijn hecht, maar er blijft een onderliggende spanning over Bens gebrek aan begrip voor Ned’s seksualiteit. Ned neemt contact op met de homoseksuele New York Times verslaggever Felix Turner (Matt Bomer), in de hoop dat hij zijn media connecties kan gebruiken om meer verhalen te publiceren over de zich ontvouwende gezondheidscrisis. Felix klaagt dat het moeilijk is om in de reguliere kranten veel informatie over AIDS te krijgen. De twee beginnen een romantische relatie.
De ziekte blijft zich verspreiden en levens eisen. Bruce probeert met zijn vriend Albert (Finn Wittrock), die stervende is, naar Phoenix te reizen, zodat Albert zijn moeder nog één keer kan zien. De luchtvaartmaatschappij weigert in eerste instantie om het vliegtuig te laten vliegen met de zieke Albert aan boord. Als ze uiteindelijk toch in Phoenix aankomen, sterft Albert na een periode van dementie. De ziekenhuisartsen weigeren hem te onderzoeken en een overlijdensakte af te geven, en gooien hem in plaats daarvan bij het vuilnis, terwijl Bruce een begrafenisonderneming omkoopt om zijn lichaam te cremeren zonder overlijdensakte.
Brookner probeert subsidie te krijgen om verder onderzoek te doen naar AIDS, maar haar pogingen worden afgewezen door regeringsfunctionarissen die AIDS niet als prioriteit zien. Ned, ondertussen, wordt uit GMHC geschopt voor zijn strijdlustige en agressieve tactieken om het bewustzijn van AIDS te bevorderen, wat spanningen veroorzaakt binnen de groep.
Felix krijgt symptomen en zijn lichaam kwijnt weg als de ziekte zijn leven eist. Felix regelt een testament met de hulp van Ben, en laat alles wat hij heeft na aan Ned. De twee verklaren hun liefde voor elkaar in het ziekenhuis voordat Felix sterft. Een paar dagen later bezoekt Ned zijn alma mater, Yale University, waar een Gay Week wordt georganiseerd door de studenten. Hij bewondert hoe jonge mannen en vrouwen openlijk met elkaar kunnen dansen, zonder angst voor discriminatie.
Er wordt informatie getoond over het groeiende aantal mensen dat AIDS krijgt, als Tommy’s Rolodex-stapel (de contactgegevens van zijn vrienden die aan AIDS zijn overleden) groter wordt, waaronder uiteindelijk ook Bruce Niles.