Uloric

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanisme van de werking

ULORIC, een xanthine-oxidaseremmer, bereikt zijn therapeutisch effect door verlaging van het serum urinezuur.Van ULORIC wordt niet verwacht dat het bij therapeutische concentraties andere enzymen remt die betrokken zijn bij de synthese en het metabolisme van purine en pyrimidine.

Pharmacodynamiek

Effect op urinezuur- en xanthineconcentraties

Bij gezonde patiënten leidde ULORIC tot een dosisafhankelijke daling van de 24-uursgemiddelde serumurinezuurconcentraties en een stijging van de 24-uursgemiddelde serumxanthineconcentraties.Bovendien was er een daling van de totale dagelijkse urinezuurexcretie. Ook was er een toename van de totale dagelijkse uitscheiding van xanthine in de urine. De procentuele vermindering van de 24-uursgemiddelde serumurinezuurconcentraties lag tussen 40% en 55% bij doses van 40 mg en 80 mg per dag.

Effect op cardiale repolarisatie

Het effect van ULORIC op cardiale repolarisatie, zoals beoordeeld aan de hand van het QTc-interval, werd beoordeeld bij normale gezonde patiënten en bij patiënten met jicht. ULORIC in doses tot 300 mg per dag (3,75 maal de aanbevolen maximale dagelijkse dosis), bij steady-state, toonde geen effect op het QTc-interval.

Pharmacokinetiek

Bij gezonde patiënten stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax)en AUC van febuxostat op een dosisproportionele manier na enkelvoudige en meervoudige doses van 10 mg (0,25 maal de laagste aanbevolen dosering) tot 120 mg (1,5 maal de maximale aanbevolen dosering). Er is geen accumulatie wanneer de therapeutische doses om de 24 uur worden toegediend. Febuxostat heeft een schijnbare gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (t½) van ongeveer 5 tot 8 uur.Febuxostat farmacokinetische parameters voor patiënten met hyperurikemie en jicht geschat door populatiefarmacokinetische analyses waren vergelijkbaar met die geschat bij gezonde patiënten.

Absorptie

De absorptie van radioactief gemerkte febuxostat na orale toediening van een dosis werd geschat op ten minste 49% (op basis van de totale radioactiviteit teruggewonnen in de urine). De maximale plasmaconcentraties van febuxostat traden op tussen 1 en 1,5 uur na de toediening. Na meervoudige orale doses van 40 mg en 80 mg eenmaal daags is de Cmax respectievelijk ongeveer 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30), en 2,6 ± 1,7 mcg/mL (N=227). De absolute biologische beschikbaarheid van het febuxostatablet is niet onderzocht.

Na meerdere doses van 80 mg eenmaal daags met een vetrijke maaltijd, was er een afname van 49% in Cmax en een afname van 18% in AUC,respectievelijk. Er werd echter geen klinisch significante verandering waargenomen in de procentuele afname van de serumurinezuurconcentratie (58% bij een vette maaltijd versus 51% bij een nuchtere maaltijd). ULORIC kan dus worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.

Gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat met een eenmalige dosis van 80 mg ULORIC blijkt de absorptie van febuxostat te vertragen (ongeveer een uur) en een daling van 31% in Cmax en een daling van 15% in AUC∞ te veroorzaken. Aangezien de AUC en niet de Cmax in verband werd gebracht met het effect van het geneesmiddel, werd de waargenomen verandering in de AUC niet als klinisch-significant beschouwd. Daarom kan ULORIC worden ingenomen zonder rekening te houden met het gebruik van maagzuurremmers.

Distributie

Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in steady state (Vss/F)van febuxostat was ongeveer 50 L (CV ~40%). De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2% (voornamelijk aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat wordt bereikt met doses van 40 mg en 80 mg.

Metabolisme

Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door zowel conjugatie via uridinedifosfaat glucuronosyltransferase (UGT)-enzymen, waaronder UGT1A1,UGT1A3, UGT1A9 en UGT2B7, als oxidatie via cytochroom P450 (CYP)-enzymen, waaronder CYP1A2, 2C8 en 2C9 en niet-P450-enzymen. De relatieve bijdrage van elke enzymisovorm aan het metabolisme van febuxostat is niet duidelijk. Deoxidatie van de isobutylzijketen leidt tot de vorming van vier farmacologisch actieve hydroxymetabolieten, die alle in veel mindere mate dan febuxostat in het plasma van de mens voorkomen.

Eliminatie

Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nierwegen geëlimineerd. Na een orale dosis van 80 mg 14-gecodeerd febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis in de urine teruggevonden als onveranderd febuxostat (3%), de acyl-glucuronide van het geneesmiddel (30%), de bekende oxidativemetabolieten en hun conjugaten (13%), en andere onbekende metabolieten (3%). Naast de urinaire excretie werd ongeveer 45% van de dosis in de feces teruggevonden als het onveranderde febuxostat (12%), het acylglucuronide van het geneesmiddel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten en hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).

De schijnbare gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (t½)van febuxostat was ongeveer 5 tot 8 uur.

Specifieke Populaties

Geriatrische patiënten

De Cmax en AUC van febuxostat en zijn metabolieten na meerdere orale doses ULORIC bij geriatrische patiënten (≥65 jaar)waren vergelijkbaar met die bij jongere patiënten (18 tot 40 jaar). Bovendien was de procentuele daling van de serumurinezuurconcentratie vergelijkbaar tussen oudere en jongere patiënten. Dosisaanpassing is niet nodig bij geriatrische patiënten.

Patiënten met nierfunctiestoornis

In een speciale fase I farmacokinetiekstudie, na meerdere doses van 80 mg ULORIC bij gezonde patiënten met lichte (Clcr 50 tot 80 mL/min), matige (Clcr 30 tot 49 mL/min) of ernstige nierfunctiestoornis (Clcr 10 tot 29 mL/min), veranderde de Cmax van febuxostat niet ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie (Clcr groter dan 80 mL/min). AUC en halfwaardetijd van febuxostat namen toe bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie, maar de waarden waren vergelijkbaar tussen de drie groepen met nierinsufficiëntie. De gemiddelde AUC-waarden van febuxostat waren tot 1,8 maal hoger bij patiënten met nierinsufficiëntie in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie.De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden voor drie actieve metabolieten stegen respectievelijk tot twee- en viermaal. De procentuele daling van de serumurinezuurconcentratie bij patiënten met nierfunctiestoornissen was echter vergelijkbaar met die bij patiënten met normale nierfunctie (58% in de normale nierfunctiegroep en 55% in de ernstige nierfunctiegroep).

Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie, na meerdere doses van 40 mg of 80 mg ULORIC, waren de gemiddelde orale klaringswaarden (CL/F) van febuxostat bij patiënten met jicht en lichte (n=334), matige (n=232) of ernstige (n=34) nierinsufficiëntie respectievelijk 14%, 34% en 48% lager dan bij patiënten met een normale (n=89) nierfunctie. De corresponderende mediane AUC-waarden van febuxostat bij steady-state waren bij patiënten met nierfunctiestoornis verhoogd met respectievelijk 18%, 49% en 96% na een dosis van 40 mg, en 7%,45% en 98% na een dosis van 80 mg, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.

ULORIC is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis in het eindstadium die aan de dialyse zijn.

Patiënten met leverfunctiestoornis

Na meerdere doses van 80 mg ULORIC bij patiënten met milde (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverfunctiestoornis, werd een gemiddelde stijging van 20% tot 30% waargenomen voor zowel Cmax als AUC24 (totaal en ongebonden) bij patiënten met leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met normale leverfunctie. Bovendien was de procentuele daling van de serumurinezuurconcentratie vergelijkbaar tussen de verschillende levergroepen (62% in de gezonde groep, 49% in de groep met lichte leverfunctiestoornis en 48% in de groep met matige leverfunctiestoornis). Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C); bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden

Mannelijke en vrouwelijke patiënten

Na meerdere orale doses van ULORIC waren de Cmax en AUC24 van febuxostat respectievelijk 30% en 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen.De voor gewicht gecorrigeerde Cmax en AUC waren echter vergelijkbaar tussen de seksen. Bovendien was de procentuele daling van de serumurinezuurconcentratie vergelijkbaar tussen de geslachten. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.

Raciale groepen

Er is geen specifieke farmacokinetische studie uitgevoerd om de effecten van ras te onderzoeken.

Drug Interaction Studies

Effect van ULORIC op andere geneesmiddelen

Xanthine Oxidase Substraat Geneesmiddelen-Azathioprine,Mercaptopurine, en Theofylline

Febuxostat is een XO remmer. Uit een geneesmiddel-interactieonderzoek naar het effect van ULORIC op de farmacokinetiek van theofylline (een XO-substraat) bij gezonde patiënten bleek dat gelijktijdige toediening vanebuxostat met theofylline resulteerde in een ongeveer 400-voudige toename van de hoeveelheid 1-methylxanthine, een van de belangrijkste metabolieten van theofylline, die in de urine werd uitgescheiden. Aangezien de veiligheid op lange termijn van blootstelling aan 1-methylxanthine bij mensen onbekend is, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van febuxostat en theofylline.

Er zijn geen geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd naar ULORIC met andere geneesmiddelen die door XO worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld mercaptopurine en azathioprine). Remming van XO door ULORIC kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, wat kan leiden tot toxiciteit. ULORIC is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met azathioprine of mercaptopurine.

Azathioprine en mercaptopurine ondergaan een metabolisme via drie belangrijke metabolische routes, waarvan er één wordt gemedieerd door XO. Hoewel er geen ULORIC-geneesmiddelinteractiestudies met azathioprine en mercaptopurine zijn uitgevoerd, is gemeld dat gelijktijdige toediening van allopurinol met azathioprine of mercaptopurine de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt. Omdat ULORIC een xanthine-oxidaseremmer is, zou het het XO-gemedieerde metabolisme van azathioprine en mercaptopurine kunnen remmen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van azathioprine of mercaptopurine die kunnen resulteren in ernstige toxiciteit.

P450 Substraatgeneesmiddelen

In vitro studies hebben aangetoond dat febuxostat de P450-enzymen CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4 niet remt en het induceert ook geen CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 of 3A4 bij klinisch relevante concentraties. Als zodanig zijn farmacokinetische interacties tussen ULORIC en geneesmiddelen die door deze CYPenzymen worden gemetaboliseerd onwaarschijnlijk.

Effect van andere geneesmiddelen op ULORIC

Febuxostat wordt gemetaboliseerd door conjugatie en oxidatie via meerdere metaboliserende enzymen. De relatieve bijdrage van elke enzymevorm is niet duidelijk. Geneesmiddeleninteracties tussen ULORIC en een geneesmiddel dat één bepaalde enzymisovorm remt of induceert, worden in het algemeen niet verwacht.

In Vivo Geneesmiddeleninteractie-onderzoek

Theofylline

Er is geen dosisaanpassing nodig voor theofylline wanneer dit samen met ULORIC wordt toegediend. Toediening van ULORIC (80 mg eenmaal daags) met theofylline resulteerde in een toename van 6% in Cmax en 6,5% in AUC van theofylline. Deze veranderingen werden niet als statistisch significant beschouwd. Het onderzoek toonde echter ook een ongeveer 400-voudige toename aan van de hoeveelheid 1-methylxanthine (een van de belangrijkste theofylline metabolieten) die inurine werd uitgescheiden als gevolg van XO-remming door ULORIC. De veiligheid van langdurige blootstelling aan 1-methylxanthine is niet geëvalueerd. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beslissing om ULORIC en theofylline gelijktijdig toe te dienen.

Colchicine

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ULORIC noch voor colchicine wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend. Toediening van ULORIC (40 mg eenmaal daags) met colchicine (0,6 mg tweemaal daags) resulteerde in een toename van 12% in Cmax en 7% in AUC24 van febuxostat. Bovendien resulteerde toediening van colchicine (0,6 mg tweemaal daags) met ULORIC (120 mg daags) in een verandering van minder dan 11% in Cmax of AUC van colchicine voor zowel AM- als PM-doses. Deze veranderingen werden niet als klinisch significant beschouwd.

Naproxen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ULORIC of naproxenwanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend. Toediening van ULORIC (80 mg per dag) met naproxen (500 mg tweemaal daags) resulteerde in een 28% toename van de Cmax en een 40% toename van de AUC van febuxostat. Deze stijgingen werden niet als klinisch significant beschouwd. Daarnaast waren er geen significante veranderingen in de Cmax of AUC van naproxen (minder dan 2%).

Indomethacine

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ULORIC ofindomethacine wanneer deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend. Toediening van ULORIC (80 mg eenmaal daags) met indomethacine (50 mg tweemaal daags) leidde niet tot significante veranderingen in Cmax of AUC van febuxostat of indomethacine (minder dan 7%).

Hydrochloorthiazide

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ULORIC bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide. Toediening van ULORIC (80 mg) met hydrochloorthiazide (50 mg) leidde niet tot klinisch significante veranderingen in Cmax of AUC van febuxostat (minder dan 4%), en de serumurinezuurconcentraties werden niet substantieel beïnvloed.

Warfarine

Toediening van warfarine met ULORIC leidt niet tot aanpassing van de dosering. Toediening van ULORIC (80 mg eenmaal daags) met warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van warfarine bij gezonde patiënten.INR en Factor VII-activiteit werden ook niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening vanULORIC.

Desipramine

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP2D6-substraten zijn (zoals desipramine) met ULORIC zal naar verwachting geen dosisaanpassing vereisen.Febuxostat bleek in vitro en in vivo een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn.Toediening van ULORIC (120 mg eenmaal daags) met desipramine (25 mg) resulteerde in een toename van de Cmax (16%) en AUC (22%) van desipramine, die gepaard ging met een afname van 17% in de metabolische verhouding tussen 2-hydroxydesipramine en desipramine (op basis van AUC).

Dierlijke toxicologie

Een 12 maanden durend toxiciteitsonderzoek bij beaglehonden toonde de vorming van xanthine kristallen en calculi in de nieren bij 15 mg/kg (ongeveer 4 maal de MRHD op basis van AUC). Een soortgelijk effect van calcusvorming werd waargenomen bij ratten in een zes maanden durend onderzoek als gevolg van afzetting van xanthine-kristallen bij 48 mg/kg (ongeveer 31 en 40 maal de MRHD op basis van de AUC bij respectievelijk mannetjes en vrouwtjes).

Klinische studies

Een serumurinezuurspiegel van minder dan 6 mg/dL is het doel van antihyperurikemische therapie en is geschikt bevonden voor de behandeling van jicht.

Behandeling van hyperurikemie bij jicht

De werkzaamheid van ULORIC werd aangetoond in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hyperurikemie en jicht. Hyperurikemie werd gedefinieerd als een serum urinezuurgehalte ≥8mg/dL.

Studie 1 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00430248)randomiseerde patiënten naar: ULORIC 40 mg per dag, ULORIC 80 mg per dag, of allopurinol(300 mg per dag voor patiënten met geschatte creatinineklaring (Clcr) ≥60 mL/min of 200 mg per dag voor patiënten met geschatte Clcr ≥30 mL/min en≤59 mL/min). De duur van studie 1 was zes maanden.

Studie 2 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00174915)randomiseerde patiënten naar: placebo, ULORIC 80 mg per dag, ULORIC 120 mg per dag, ULORIC 240 mg per dag of allopurinol (300 mg per dag voor patiënten met een creatininegehalte van ≤ 1,5 mg/dL of 100 mg per dag voor patiënten met een creatininegehalte van meer dan 1,5 mg/dL en ≤ 2 mg/dL). De duur vanStudie 2 was zes maanden.

Studie 3 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00102440), een studie van één jaar, randomiseerde patiënten naar: ULORIC 80 mg per dag, ULORIC 120 mg per dag, of allopurinol 300 mg per dag. Patiënten die studie 2 en studie 3 voltooiden, kwamen in aanmerking om zich in te schrijven voor een fase 3-uitbreidingsstudie op lange termijn, waarin patiënten gedurende meer dan drie jaar met ULORIC werden behandeld.

In alle drie de studies kregen de patiënten tweemaal daags naproxen 250 mg of eenmaal of tweemaal daags colchicine 0,6 mg voor de profylaxe van jichtopflakkeringen. In studie 1 was de duur van de profylaxe zes maanden; in studie 2 en studie 3 was de duur van de profylaxe acht weken.

De werkzaamheid van ULORIC werd ook geëvalueerd in een vier weken durend onderzoek waarbij patiënten werden gerandomiseerd naar: placebo, ULORIC 40 mg per dag, ULORIC 80 mg per dag, of ULORIC 120 mg per dag. Patiënten die deze studie voltooiden, kwamen in aanmerking om zich in te schrijven voor een lange termijn uitbreidingsstudie, waarin patiënten maximaal vijf jaar lang met ULORIC werden behandeld.

De patiënten in deze studies waren representatief voor de patiëntenpopulatie waarvoor het gebruik van ULORIC is bedoeld. Tabel 2 geeft een overzicht van de demografische en basiskenmerken van de patiënten die aan de onderzoeken hebben deelgenomen.

Tabel 2: Demografische gegevens en basiskenmerken van de patiënten in onderzoek 1, onderzoek 2 en studie 3

Mannelijk	95%
Race: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg per dag, hoewel niet superieur aan allopurinol, was effectief in het verlagen van serumurinezuur tot minder dan 6 mg/dL bij het eindbezoek (tabel 3).

Tabel 3: Percentage patiënten met serumurinezuurspiegels van minder dan 6 mg/dL bij het eindbezoek

Bij 76% van de patiënten met ULORIC 80 mg werd een verlaging van de serumurinezuurspiegels tot minder dan 6 mg/dL geconstateerd bij het bezoek in week 2. De gemiddelde serumurinezuurspiegels waren lager dan 6 mg/dL bij het eindbezoek. Bij 83% van deze patiënten werd de gemiddelde serumurinezuurspiegel gedurende de behandeling op 6 mg/dL of lager gehandhaafd.

In alle behandelingsgroepen bereikten minder patiënten met hogere serumuraatspiegels op de uitgangswaarde (≥10 mg/dL) en/of tophia het doel van verlaging van het serumurinezuur tot minder dan 6 mg/dL bij het eindbezoek; een hoger percentage bereikte echter een serumurinezuurgehalte van minder dan 6 mg/dL met ULORIC 80 mg dan met ULORIC 40 mg of allopurinol.

Studie 1 evalueerde de werkzaamheid bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (d.w.z, geschatte Clcr lager dan 90 mL/min). De resultaten in deze subgroep van patiënten worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: Percentage patiënten met een serumureumgehalte van minder dan 6 mg/dL bij patiënten met een milde of matige nierfunctiestoornis bij het eindbezoek

Cardiovasculair veiligheidsonderzoek

Een gerandomiseerd, dubbelblind, allopurinol-gecontroleerd CV-resultatenonderzoek (CARES) werd uitgevoerd om het CV-risico van ULORIC te evalueren. De studie vergeleek het risico op MACE tussen patiënten die werden behandeld met ULORIC (N=3098) en allopurinol-behandelde patiënten (N=3092). Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van een MACE, gedefinieerd als de samenstelling van CV-dood, niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, of instabiele angina met urgente coronaire revascularisatie. De studie was zo opgezet dat een vooraf gespecificeerde risicomarge van 1,3 voor de hazard ratio van MACE werd uitgesloten. Een onafhankelijk comité voerde een geblindeerde evaluatie uit van ernstige CV adverse events volgens vooraf gedefinieerde criteria (adjudicatie) voor het bepalen van MACE. De studie was gebeurtenisgestuurd en de patiënten werden gevolgd totdat een voldoende aantal primaire uitkomstgebeurtenissen was opgetreden. De mediane follow-up tijd tijdens de studie was 2,6 jaar.

Patiënten gerandomiseerd naar ULORIC kregen aanvankelijk 40 mg eenmaal daags, wat werd verhoogd tot 80 mg eenmaal daags, indien hun sUA ≥6mg/dL was op week 2. Bij patiënten die gerandomiseerd werden naar allopurinol, kregen degenen met een normale nierfunctie of lichte nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring (eClcr) ≥60 tot <90 ml/minuut) aanvankelijk 300 mg eenmaal daags met maandelijkse dosisverhogingen van 100 mg/dag tot ofwel <6mg/dL sUA ofwel een allopurinol dosering van 600 mg eenmaal daags werd bereikt;degenen met matige nierinsufficiëntie (eClcr ≥30 tot <60 ml/minuut)kregen aanvankelijk 200 mg eenmaal daags met maandelijkse dosisverhogingen van 100 mg/dag totdat ofwel een sUA <6 mg/dL of een allopurinol-dosering van 400 mg eenmaal daags was bereikt.

Tabel 5 toont de studieresultaten voor het samengestelde primaire MACE-eindpunt en de afzonderlijke componenten. Voor het samengestelde primaire eindpunt was de ULORIC-groep niet-inferieur vergeleken met de allopurinolgroep. De percentages niet-fatale MI, beroerte en instabiele angina met urgente coronaire revascularisatie waren vergelijkbaar. Er was een hoger percentage CV-doodgevallen bij patiënten die werden behandeld met ULORIC (134 CV-doodgevallen; 1,5 per 100 PY) dan bij patiënten die werden behandeld met inallopurinol (100 CV-doodgevallen; 1,1 per 100 PY). Plotselinge hartdood was de meest voorkomende doodsoorzaak in de ULORIC-groep (83 van 3.098; 2,7%) in vergelijking met de allopurinol-groep (56 van 3.092; 1,8%).De biologische plausibiliteit van CV-dood geassocieerd met ULORIC is onduidelijk.

Tabel 5: Patiënten met MACE in CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)