Verband tussen tachycardie en hoge bloeddruk en stofwisselingsafwijkingen

Er zijn aanwijzingen dat een verhoogde hartslag in rust geassocieerd is met een groter risico op het ontwikkelen van aanhoudende hypertensie en met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.1234 De reden voor deze associatie is niet duidelijk; zij zou verband kunnen houden met waarnemingen in sommige studies van een associatie tussen tachycardie en andere risicofactoren, zoals hoge bloeddruk (BP), roken en alcoholgebruik.234567 Bovendien is niet goed bekend of het cardiovasculaire risico in verband met de hartslag uniform verdeeld is over het hartslagbereik of specifiek is voor een subgroep van de bevolking met “abnormaal” hoge hartslagniveaus. Een ander aspect dat moet worden opgehelderd is of de hoge hartslag een abnormale intrinsieke regulatie van de pacemaker weerspiegelt of dat het te wijten is aan de alarmreactie in verband met het doktersbezoek en andere omgevingsstimuli.

Om licht te werpen op deze controversiële kwestie, bestudeerden wij de verdeling van de hartslag en het verband met de bloeddruk en andere klinische variabelen in drie blanke populaties. Het eerste doel van ons onderzoek was na te gaan of de variatie van de hartslag in deze populaties kon worden verklaard door een enkele normale verdeling of door een mengsel van twee verdelingen. Om de twee subpopulaties te scheiden, gebruikten wij univariate mengselanalyse, een statistische test die in het laboratorium van Ann Arbor werd ontwikkeld.8 Als twee subpopulaties met “normale” en “abnormaal” hoge hartslag konden worden geïdentificeerd, onderzochten wij of zij verschilden in bloeddruk, lipiden, glucose na belasting, en insuline, indien beschikbaar. Ten slotte vergeleken we in twee populaties waarin 24-uurs ambulante hartslag en bloeddruk werden geregistreerd, de verdeling van de klinische hartslag met die van de ambulant gemeten hartslag.

Methoden

De datasets van drie onderzochte populaties in verschillende landen werden onderzocht (tabel 1). Een Noord-Europese algemene populatie (België),9 een Noord-Amerikaanse algemene populatie (Tecumseh Blood Pressure Study, Verenigde Staten),10 en een fase I hypertensieve populatie die deelnam aan een multicenter Italiaans onderzoek (HARVEST trial)11 werden geanalyseerd. De leeftijd van de proefpersonen varieerde van 20 tot 88 jaar in de Belgische populatie, van 17 tot 41 jaar in de Tecumseh studie, en van 18 tot 45 jaar in de HARVEST studie. Gedetailleerde informatie over de klinische kenmerken van de drie populaties werd elders uitvoerig gerapporteerd.9101112 Alle studies werden goedgekeurd door de lokale institutionele ethische comités, en de proefpersonen gaven geïnformeerde toestemming. De procedures die in deze studies werden gebruikt, waren in overeenstemming met de institutionele richtlijnen.

BP en hartslag in de drie studies werden beoordeeld volgens de aanbevelingen van de Internationale Wetenschappelijke Verenigingen, maar de omstandigheden waarin ze werden gemeten en het aantal metingen waarop ze werden berekend, verschilden van studie tot studie (tabel 1). In de Tecumseh-studie en de HARVEST-studie werden de bloeddruk en de hartslag door een arts gemeten, terwijl ze in de Belgische studie met een automatisch toestel (Dinamap, Critikon Co) werden gemeten. Het aantal metingen in de drie studies varieerde van twee tot zes (tabel 1). Bloeddruk en hartslag werden gemeten in liggende positie in de HARVEST-studie en in zittende positie in de andere twee studies.

In de Belgische en HARVEST-studies werden bloeddruk en hartslag ook geregistreerd door middel van 24-uurs ambulante monitoring. In beide studies werden alleen apparaten gebruikt die waren gevalideerd volgens de aanbevelingen van de British Hypertension Society13 en de Association for the Advancement of Medical Instrumentation14 . De methoden die werden gebruikt bij de toepassing van de instrumenten en de analyse van de opnamen zijn elders uitvoerig gerapporteerd.1516

Medische voorgeschiedenis en antropometrische gegevens werden in alle studies afgenomen, en nuchtere bloedmonsters werden afgenomen voor routinebiochemie. In de Belgische studie werd ook de serumglucose bepaald, na een glucosebelasting van 75 g, en in de Tecumseh-studie werd de nuchtere insuline gemeten. Andere details over de in de studies gebruikte methoden zijn eerder gepubliceerd.9101112

Statistische analyse

De onafhankelijke associatie van hartslag met bloeddruk in de drie populaties werd bestudeerd met meervoudige voorwaartse stapsgewijze regressieanalyse, waarbij bloeddruk als afhankelijke variabele werd gebruikt en hartslag, leeftijd, body mass index (BMI), roken, alcoholinname, en gewoonten op het gebied van lichaamsbeweging als onafhankelijke variabelen.

De verdeling van de hartslag in de naar geslacht gestratificeerde populaties werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk’s test, en als een niet-normale verdeling aanwezig was, werden de gegevens geïnspecteerd met de Q-Q plot. De Q-Q plot zet empirische kwantielen uit tegen theoretische kwantielen voor een normale verdeling.17 Wanneer de verdeling van de onderzochte variabele dezelfde vorm heeft als de referentieverdeling, is de Q-Q plot lineair (fig. 1c). Wanneer de verdeling scheef is en/of de kurtosis niet gelijk is aan 0, wijken een of beide uiteinden van de kromme af van de referentielijn (figuur 1a). Om objectiever te bepalen wanneer het puntenpatroon afwijkt van de vergelijkingslijn, kunnen 95%-betrouwbaarheidsgrenzen voor de normale Q-Q-plot worden geschat.17 Voor een betere visuele inspectie werden de plots vervolgens getoteerd, door de waarden van de vergelijkingslijn af te trekken van de datapunten.18 Met deze aanpak zijn afwijkingen van de referentiewaarde gemakkelijker te zien (Fig 1b en 1d).

In de populaties waarin de hartslagverdeling scheef was, gebruikten we univariate mengselanalyse om te bepalen of de ogenschijnlijk heterogene populatie uit meer dan één homogene normale subpopulatie bestond.8 Mengselanalyse is een techniek die in de biologische wetenschappen wordt gebruikt om de waarschijnlijkheid te onderzoeken dat een mengsel van normale verdelingen de variatie van een eigenschap beter verklaart dan een enkele verdeling. Doorgaans resulteert overlapping tussen de subpopulaties in waarnemingen die in een van de groepen kunnen worden ingedeeld. Individuen werden aan de twee subpopulaties toegewezen door middel van een classificatieregel gebaseerd op een waarschijnlijkheid die het verwachte totale aantal misclassificaties minimaliseerde en het mogelijk maakte een betrouwbare grenswaarde tussen de twee groepen te bepalen. In de populaties waarin de twee subpopulaties verschilden naar leeftijd en BMI, werd vervolgens een mengselanalyse gegenereerd na correctie voor voornoemde variabelen. Meer details over deze statistische procedure zijn elders gepubliceerd.19

Vergelijkingen tussen subgroepen werden uitgevoerd met de Student’s t-test voor continue variabelen en met χ2 voor categorische variabelen. In de subpopulaties waarin leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik en lichamelijke activiteit significant verschilden, werd een algemene lineaire modelprocedure gebruikt om BP-niveaus en biochemische parameters te berekenen, gecorrigeerd voor de bovengenoemde confounders.

Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde±SEM, tenzij anders vermeld. Significantie werd aanvaard bij P<.05.

Resultaten

In alle populaties was de gemiddelde hartslag hoger bij de vrouwen dan bij de mannen en lager in de Belgische populatie, waar deze met een automatisch apparaat was gemeten (Tabel 1). De BMI was vergelijkbaar in de drie populaties en was hoger bij het mannelijk geslacht.

Regressieanalyses

Om het verband tussen hartslag en systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk te beoordelen, werd een reeks multivariate regressieanalyses uitgevoerd (zie “Methoden” voor het model). Kortheidshalve worden alleen de resultaten voor de gemiddelde bloeddruk gerapporteerd (tabel 2). In alle populaties bleek de hartslag een significante onafhankelijke voorspeller te zijn van de bloeddruk, zowel bij mannen als bij vrouwen. Het verband tussen bloeddruk en hartslag was echter veel sterker bij de mannen dan bij de vrouwen. Bij de mannen verklaarde de hartslag respectievelijk 10%, 12,2% en 4,9% van de variantie in de gemiddelde bloeddruk in de Belgische, Tecumseh en HARVEST populaties. De overeenkomstige waarden voor de vrouwen waren respectievelijk 3,1%, 3,8% en 4,3%.

In de Belgische en HARVEST-populaties kon ook de relatie van de 24-uursbloeddruk met de 24-uurshartslag worden bestudeerd. In beide studies was het verband tussen bloeddruk en hartslag zwakker voor 24-uursmeting dan voor klinische meting.

Verdeling van de hartslag in de populaties

Bij de mannen van de drie populaties was de verdeling van de klinische hartslag niet-normaal (P<.0001 volgens de Shapiro-Wilk’s test), met positieve coëfficiënten van scheefheid in alle studies (bereik, .57 tot .82). Bij de vrouwen was de hartslag alleen in de Tecumseh-populatie niet-normaal verdeeld (P<.0001), met een scheefheidcoëfficiënt van .49, en was normaal verdeeld in de Belgische en HARVEST-studies.

De Q-Q-plot van de hartslag was lineair bij de vrouwen van de Belgische en HARVEST-populaties. Daarentegen werd bij de mannen van de drie populaties en bij de vrouwen van Tecumseh een duidelijke afwijking van de bovenkant van de (normale) referentielijn in de richting van hogere waarden van de hartslag waargenomen. De bevindingen voor de HARVEST-populatie worden geïllustreerd in Fig 1.

In zowel de Belgische als de HARVEST-studie vertoonde de 24-uurs hartslag die buiten het ziekenhuis werd geregistreerd een normale verdeling.

Classificatie door Mengselanalyse

Bij de mannen en vrouwen bij wie de Q-Q-plot een scheve verdeling liet zien, identificeerde de mengselanalyse twee subgroepen. In Fig 2 worden de resultaten met betrekking tot de Tecumseh populatie gerapporteerd. In alle populaties had de grotere groep lagere waarden voor de hartslag (“normale” hartslag) en de kleinere groep hogere waarden (“hoge” hartslag). Na classificatie, met behulp van de test besproken in Schork en Schork,19 konden we de hypothese van een enkele scheve verdeling verwerpen ten gunste van een mengsel van twee verdelingen (alle P<.0001).

Het afkappunt voor de hartslag tussen de twee subpopulaties varieerde van populatie tot populatie en was binnen de Tecumseh populatie iets hoger bij het vrouwelijk geslacht (Tabel 3). Zoals verwacht, werd bij de mannen de laagste afkapwaarde gevonden in de Belgische studie. Het percentage mannelijke proefpersonen met een hoge hartslag varieerde van 8,4% (Belgische bevolking) tot 19,3% (Tecumseh-bevolking).

Leeftijd, BMI en leefstijlfactoren per hartslaggroep

In de HARVEST-studie was de leeftijd meestal lager bij de proefpersonen met een hoge hartslag (Tabel 3). Bij de Belgische mannen was de BMI hoger bij de personen met hoge hartslag. Er werden geen significante verschillen in BMI gevonden in de andere twee populaties. Mannen met een hoge hartslag hadden in de HARVEST-studie meer sedentair gedrag dan mannen met een normale hartslag (P=.004). Er werden geen significante verschillen in roken of alcoholgebruik gevonden naar gelang de hartslag.

Belgische en HARVEST-mannen met tachycardie op basis van klinische meting hadden ook hogere waarden van de ambulante hartslag in vergelijking met proefpersonen met een normale klinische hartslag. De gemiddelde 24-uurshartslag bedroeg 78,4±1,9 slagen per minuut (bpm) bij de Belgische mannen met een hoge klinische hartslag en 70,0±0,4 bpm bij die met een normale hartslag (P<.0001). De overeenkomstige waarden voor de HARVEST-mannen waren respectievelijk 76,5±0,8 spm en 70,5±0,3 spm (P<.0001).

Bloeddruk en resultaten van bloedtesten per hartslaggroep

In Tabel 4 wordt de voor confounders gecorrigeerde bloeddruk (zie “Methoden”) bij de proefpersonen met normale hartslag en hoge hartslag getoond. Bij de mannen van alle populaties waren zowel de systolische als de diastolische bloeddruk hoger bij de personen met een hoge hartslag. Het verschil in diastolische bloeddruk tussen de groepen bereikte niet het niveau van statistische significantie in de HARVEST-populatie. Bij de vrouwen uit Tecumseh werden geen verschillen in bloeddruk naar gelang van de hartslag gevonden.

Bij de mannen waren het totale cholesterol en de triglyceriden, gecorrigeerd voor confounders (zie “Methoden”), meer verhoogd bij de personen met een hoge hartslag dan bij die met een normale hartslag. De verschillen waren significant in de Tecumseh (4,8±0,1 mmol/L versus 4,6±0,04 mmol/L; P=,03) en HARVEST (5,3±0,1 mmol/L versus 5,1±0,03 mmol/L; P=,02) studies voor cholesterol en in de Belgische populatie voor triglyceriden (4,2±0,5 mmol/L versus 3,1±0,1 mmol/L; P=,04). Bij de vrouwen uit Tecumseh werden geen aan de hartslag gerelateerde verschillen in lipiden gevonden.

Bij de Belgische mannen bleek de glucose na de belasting veel hoger te zijn bij de personen met een hoge hartslag dan bij die met een normale hartslag, namelijk 5,9±0,2 mmol/L bij de eersten en 5,0±0,1 mmol/L bij de laatsten (P<.0001). Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor nuchtere insuline in de Tecumseh studie (Fig 3): Bij de proefpersonen met een hoge hartslag was de insuline significant verhoogd in vergelijking met die met een normale hartslag. Het verschil was groter bij het mannelijk geslacht.

Discussie

Vorige studies hebben aangetoond dat de hartslag in rust een onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten bij volwassenen in het algemeen en coronaire hartziekten in het bijzonder.1234 De pathogenese van het verband tussen een verhoogde hartslag en hart- en vaatziekten blijft echter onduidelijk. Er is een aantal mechanismen voor dit verband gepostuleerd. Gegevens uit diermodellen suggereren dat de atherogene werking van een hoge hartslag verband kan houden met de effecten ervan op de kenmerken van de bloedstroom, die het ontstaan van slagaderwandlaesies zouden bevorderen.2021 Volgens sommige auteurs kan tachycardie slechts wijzen op een slechte fysiologische conditie en/of subklinisch verlies van cardiale reserve.34 Bovendien is gesteld dat een verhoogde hartslag kan wijzen op een hogere consumptie van tabak of alcohol,34 die algemeen erkende risicofactoren voor hart- en vaatziekten zijn. Een deel van het effect op coronaire hartziekten is toegeschreven aan een hoge bloeddruk, die in verschillende studies consequent positief gecorreleerd bleek met de hartslag.567 Maar de aard van deze relatie blijft onduidelijk.

Methodologische kwesties

In de huidige studie is de relatie tussen hartslag en bloeddruk beoordeeld aan de hand van de analyse van drie bevolkingsgroepen. Om na te gaan of verschillen in leefgewoonten van invloed zouden kunnen zijn op de relatie van tachycardie met hypertensie en andere cardiovasculaire risicofactoren, bestudeerden wij twee westerse algemene populaties uit verschillende geografische gebieden.910 De analyse van de HARVEST-dataset11 stelde ons in staat te onderzoeken of de relatie tussen tachycardie, verhoogde bloeddruk en metabole afwijkingen ook opging voor een populatie met hypertensie en de resultaten van kliniekmetingen te vergelijken met die van 24-uursopnamen.

Met de statistische analyse van deze populaties konden we nagaan of onderliggende factoren een klein effect (microfenische factoren) of een groot effect (megafenische factoren) kunnen hebben op de totale verdeling van de hartfrequentie.22 De meeste kwantitatieve kenmerken zoals hartfrequentie worden alleen beïnvloed door microfenische factoren, die het product kunnen zijn van het individuele genoom, omgevingsinvloeden en hun interactie.22 Megafenische factoren zijn zeldzaam, maar als ze aanwezig zijn, hebben ze de neiging om de gemiddelde waarde van de getroffen subgroep te laten afwijken van de gemiddelde waarde van de mensen die niet getroffen zijn. In dat geval zal een mengsel van twee verdelingen de variatie in de eigenschap waarschijnlijk beter verklaren dan een enkele verdeling. Aangezien de verdeling van de hartslag bij de meeste van onze proefpersonen scheef was, wilden wij nagaan of de scheefheid het gevolg was van het bestaan van twee statistisch gescheiden populaties. Om dit te doen, gebruikten we univariate mengselanalyse, wat een volledig objectieve manier is om het bestaan van meer dan één homogene subpopulatie binnen een schijnbaar heterogene populatie te detecteren.8

Prevalentie en klinische betekenis van Tachycardie

In deze studie vonden we een nauwe correlatie tussen bloeddruk en hartslag in alle populaties, en de relatie bleef bestaan na correctie voor andere factoren die mogelijk van invloed zijn op de hartslag. De associatie was sterker bij het mannelijk geslacht. Er moet echter op worden gewezen dat de hartslag slechts een klein deel van de variantie in de bloeddruk verklaarde (4,9% tot 12,2% bij de mannen). Hoewel de associatie tussen hartslag en bloeddruk statistisch gezien dus sterk lijkt, is de klinische relevantie van deze associatie minimaal. Anderzijds bleek uit de menganalyse dat bij de mannen in alle populaties deze associatie vooral werd verklaard door een subpopulatie van personen met een “hoge” hartslag die hogere bloeddrukwaarden hadden. Het percentage mannelijke proefpersonen met tachycardie varieerde van 8,4% tot 19,3%. Bij de vrouwen kon alleen in het Tecumseh-onderzoek een onderscheid tussen personen met een hoge en normale hartslag worden gevonden, maar er werd geen bloeddrukverschil waargenomen tussen de twee subpopulaties. Een seksegerelateerd verschil in de associatie tussen hartslag en bloeddruk werd eerder door andere auteurs gerapporteerd.25

Een andere interessante bevinding van de huidige analyse is dat mannen met tachycardie ook hoge waarden voor cholesterol en triglyceriden, hoge nuchtere insuline en verhoogde glucose na belasting hadden, wat karakteristieke kenmerken zijn van het insulineresistentiesyndroom.23 Dit kan verklaren waarom personen met een verhoogde hartslag op latere leeftijd een aanhoudende hypertensie ontwikkelen, zoals gedocumenteerd in prospectieve studies bij jonge24 of volwassen personen.125 Een hogere bloeddruk, overgewicht en verstoringen van het glucosemetabolisme zijn allemaal bekende risicofactoren voor toekomstige hypertensie. De clustering van deze risicofactoren samen met dyslipidemie, syndroom X genoemd,23 die in de huidige analyse bij de subpopulaties met hoge hartslag werd aangetroffen, kan verklaren waarom de cardiovasculaire morbiditeit hoger is bij personen met tachycardie.

Omdat wij in deze studie stellen dat een van de belangrijkste determinanten van de verdeling van de hartfrequentie in de algemene bevolking een megafenetische factor is, lijkt het zinvol de aard van deze factor te bespreken en te trachten de pathofysiologische relatie tussen tachycardie, hypertensie en de metabole afwijkingen te verduidelijken. Zoals hierboven vermeld, vonden we bij alle mannelijke populaties een scheve verdeling van de klinische hartslag en een zeer significante correlatie tussen klinische hartslag en klinische bloeddruk. Wanneer we hartslag en bloeddruk gemeten buiten het ziekenhuis in ambulante omstandigheden bestudeerden, vertoonde de hartslag geen scheve verdeling, en was het verband met bloeddruk zwakker. Het is bekend dat de in de kliniek gemeten bloeddruk en hartslag gedeeltelijk de alarmreactie op de arts weerspiegelen, die van individu tot individu sterk kan verschillen.26 Bovendien is aangetoond dat de bloeddruk en hartslag in dezelfde richting variëren als reactie op stressoren in het dagelijks leven, wat suggereert dat centrale invloeden consensueel inwerken op het hart en de arteriolen.27 In het algemeen wijzen deze bevindingen erop dat het sympathische zenuwstelsel een belangrijke rol speelt in de controle van de hartslag en de bloeddruk, en suggereren ze dat in de subgroepen van personen die bij de mengselanalyse als tachycardie geïdentificeerd werden, sympathische overactiviteit werkzaam is. Als men ervan uitgaat dat tachycardie een marker is van abnormale autonome controle, is het gemakkelijker te begrijpen waarom tachycardie geassocieerd wordt met de klassieke kenmerken van het insulineresistentiesyndroom en waarom dit op lange termijn kan leiden tot atherosclerose en de complicaties daarvan. In feite is aangetoond dat overactiviteit van de sympaticus insulineresistentie kan veroorzaken door zowel α- als β-stimulatie. Vasoconstrictie gemedieerd door α-adrenerge receptoren blijkt het vermogen van skeletspieren om glucose te gebruiken te verminderen,28 en α-adrenerge blokkade blijkt de insulinegevoeligheid te verbeteren.29 Acute stimulatie van β-receptoren met epinefrine-infuus veroorzaakt insulineresistentie die kan worden omgekeerd door propranolol.30 Ook chronische β-adrenerge stimulatie kan tot insulineresistentie leiden, door de omzetting van een klein naar een groter aandeel insulineresistente fast-twitch vezels in skeletspieren.31 Het verband tussen hyperinsulinemie en lipideafwijkingen is al lang bekend, en de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor dit verband zijn opgehelderd.23

Clinische implicaties

Het onderlinge verband tussen hartslag, bloeddruk en metabole afwijkingen dat uit de huidige analyse bij mannen naar voren komt, suggereert dat hoewel tachycardie een kortdurende emotionele reactie op de meetomstandigheden kan weerspiegelen, deze niet als onschuldig moet worden beschouwd. Er zijn verschillende aanwijzingen dat het zogenaamde witte-jassen-fenomeen in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van schade aan doelorganen bij hypertensie.101532 De gegevens van de huidige studie vragen dus om een herziening van de houding ten opzichte van personen met een hoge hartslag bij klinisch onderzoek en suggereren dat deze personen niet moeten worden afgedaan als gewoon “nerveus”. We konden echter geen algemene verdelingswaarde geven om onderscheid te maken tussen personen met een normale en een hoge hartslag.

De drempelwaarde tussen tachycardie en normale hartslag die door middel van menganalyse werd vastgesteld, varieerde van 75 tot 85 spm in de drie populaties. Deze verschillen zijn het gevolg van de variabiliteit in de meting van de hartslag. In feite lag het afkappunt lager (75 spm) in de Belgische populatie, waar een automatisch apparaat werd gebruikt, waardoor de psychologische stress in verband met de aanwezigheid van de arts werd vermeden. De internationale wetenschappelijke genootschappen hebben strikte regels vastgesteld voor de meting van de bloeddruk, terwijl voor de beoordeling van de hartfrequentie geen specifieke aanbevelingen zijn gedaan. Toch zijn er meer variabiliteitsbronnen bij de meting van de hartfrequentie, die aanzienlijk kan worden beïnvloed door de gebruikte methode (ECG versus polsslag) of de positie van het lichaam. De berekening van de hartfrequentie kan ook worden beïnvloed door het aantal metingen, dat varieerde van twee tot zes in onze populaties, de lengte van de rusttijd vóór de meting(en), of het tijdstip van de dag waarop de hartfrequentie wordt gemeten.

In de huidige studie hebben we substantieel bewijs geleverd voor het klinische belang van tachycardie, die door clinici moet worden beschouwd als een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Om vast te stellen welke hartslagniveaus als gevaarlijk moeten worden beschouwd, moeten de methoden die worden gebruikt om de hartslag te meten in toekomstige studies zorgvuldig worden gestandaardiseerd.

Reprints aanvragen bij Prof. Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, Universiteit van Padua, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Italië.