Abstract and Introduction
Abstract
Adult T-cel leukemie-lymfoom (ATL) is een perifere T-cel maligniteit, nauw geassocieerd met humaan T-cel lymfotroop virus type I infectie. Klinisch wordt ATL ingedeeld in vier subtypes: acuut, lymfoom, chronisch en smeulend type. Hoewel de prognose van ATL van het chronische en smeulende type relatief goed is, blijft die van patiënten met ATL van het acute of lymfoomtype nog steeds uiterst slecht. Zidovudine/IFN-α therapie lijkt veelbelovend te zijn, hoewel de werkzaamheid ervan nog niet is bevestigd in goed opgezette prospectieve studies. Hoge-dosis chemotherapie met ondersteuning van autologe transplantatie verbetert het resultaat niet. Allogene stamceltransplantatie is veelbelovend en naar verwachting zal ongeveer 40% van de agressieve ATL-patiënten langdurig overleven, hoewel de aan transplantatie gerelateerde mortaliteit 40-50% bedraagt. Stamceltransplantatie met conditionering met verminderde intensiteit is ook effectief en veiliger, waarbij na de transplantatie graft-versus-ATL en graft-versus-human T-cell lymphotropic virus type I effecten zijn waargenomen. Nieuwe benaderingen, waaronder nieuwe middelen zoals purine nucleoside fosforylase remmers en histon deacetylase remmers, of gerichte immunotherapie met antichemokine receptor-4 antilichaam of dendritische cel/peptide vaccin zijn ook gerechtvaardigd.
Inleiding
Adulte T-cel leukemie-lymfoom (ATL) is een perifere T-cel maligniteit geassocieerd met humaan T-cel lymfotroop virus type I (HTLV-1) infectie die zich ontwikkelt na een zeer lange latentietijd. Leukemie wordt voorafgegaan door oligoklonale expansies die voortkomen uit een polyklonale achtergrond van geactiveerde HTLV-1-geïnfecteerde T-cellen als gevolg van de expressie van het virale transactivator-eiwit Tax, dat verschillende cellulaire genen activeert en een autocriene lus creëert waarbij IL-2, IL-15 en hun cognate receptoren betrokken zijn. Klinisch wordt ATL ingedeeld in vier subtypes: acuut, lymfoom, chronisch en smeulend type. Patiënten met agressieve ATL, hetzij acuut, hetzij van het lymfoomtype, hebben over het algemeen een slechte prognose wegens intrinsieke chemoresistentie van de kwaadaardige cellen, een grote tumorlast die vaak gepaard gaat met multiorganenfalen, hypercalciëmie en/of frequente infectieuze complicaties ten gevolge van een diepe T-cel immuundeficiëntie. Chemoresistentie wordt geacht te wijten te zijn aan meerdere factoren, waaronder overexpressie van het multidrug-resistentie-eiwit, TP53-mutaties en ontregeling van diverse cellulaire oncogenen in ATL-cellen. Anderzijds hebben patiënten met indolente ATL, van het chronische of smeulende type, een betere prognose.
Naar aanleiding van de 13e Internationale Conferentie over humane retrovirologie in Hakone, Japan, in 2007, werd door een internationale consensusvergadering een voorstel gedaan voor de definitie, prognostische factoren, behandelingen en responscriteria. Volgens dit voorstel moeten de diagnose en de subclassificatie van ATL worden gebaseerd op respectievelijk de WHO-classificatie en de criteria van Shimoyama (tabel 1). Om beslissingen over behandeling te kunnen nemen, wordt ATL eerst verdeeld in twee groepen: indolente en agressieve ATL. Indolente ATL bestaat uit smeulende en ‘gunstige’ chronische type, en agressieve ATL bestaat uit acute, lymfoom en ‘ongunstige’ chronische type. Drie risicofactoren (bloedureumstikstof > normale bovengrens, lactaatdehydrogenase > normale bovengrens en serumalbumine < normale ondergrens) zijn geïdentificeerd door de Japan Clinical Oncology Group (JCOG) die duiden op een patiënt met ongunstige ATL van het chronische type, waarvan de prognose even slecht is als die van andere agressieve ATL’s.
De behandelingsstrategieën voor ATL verschillen van land tot land. In 1995 beschreven twee rapporten voor het eerst de werkzaamheid van zidovudine/IFN-α (AZT/IFN-α) therapie. Het totale responspercentage bedroeg 67% (16 van de 24 patiënten), maar de mediane overlevingstijd bij voorheen onbehandelde ATL-patiënten was slechts 4,8 maanden, korter dan die van patiënten die in Japan met chemotherapie werden behandeld. De complete respons (CR) bedroeg 25% bij onbehandelde ATL-patiënten, wat even laag was als het percentage bij patiënten die met chemotherapie werden behandeld. Deze geneesmiddelen zijn echter niet beschikbaar voor de behandeling van ATL-patiënten door het nationale ziektekostenverzekeringssysteem in Japan; daarom is AZT/IFN-α therapie niet uitgebreid onderzocht in Japan en zijn er zeer weinig ervaringen met het gebruik van AZT/IFN-α therapie beschikbaar. Daarentegen is AZT/IFN-α therapie de behandeling van keuze in de praktijk in de VS, Engeland, Frankrijk en Brazilië.
Ondanks deze achtergrond moeten behandelingsstrategieën worden gebaseerd op de ATL subclassificatie en prognostische factoren bij aanvang, alsmede de respons op initiële therapie. De prognostische factoren omvatten klinische factoren, zoals prestatiestatus (PS), lactaatdehydrogenase, leeftijd, aantal betrokken laesies en hypercalciëmie en moleculaire factoren, zoals Ki-67-expressie, verandering van p53 of p15INK4B/p16INK4A en overexpressie van interferon regulerende factor 4.