Karsh was aanvankelijk van plan arts te worden in zijn nieuwe vaderland, maar nadat hij voor zijn oom had gewerkt, ontdekte hij dat hij belangstelling had voor fotografie. Hij gaf een van zijn foto’s cadeau aan een vriend, die hem stiekem meedeed aan een wedstrijd. De foto won de eerste prijs. Zijn oom herkende zijn talenten en stuurde Karsh in de leer bij fotograaf John H. Garo uit Boston, die onder meer beroemde musici, kunstenaars, journalisten en staatslieden tot zijn klantenkring mocht rekenen. Daar besloot Karsh “die mannen en vrouwen te fotograferen die hun stempel op de wereld drukken”.
Karsh keerde terug naar Canada en opende in 1931 zijn eigen studio. Hij verwierf een relatief goede reputatie met een indrukwekkende klantenkring en zijn foto’s werden gepubliceerd in kranten in heel Canada. Het duurde echter tot 1941 voordat Karsh een foto nam die zijn leven zou veranderen. Karsh fotografeerde een grijnzende en uitdagende Winston Churchill. Het beeld werd een symbool van de geest van Groot-Brittannië, en een van de beroemdste fotografische portretten ter wereld. Karsh begon foto’s te maken van mensen als Albert Einstein, Paus Johannes XXIII, Koningin Elizabeth, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor en duizenden anderen. Zijn werk is opgenomen in de permanente collecties van de International Photography Hall of Fame and Museum, het Museum of Modern Art, het Metropolitan Museum of Art in New York, het Art Institute of Chicago en nog veel meer. Het grootste deel van zijn werk, waaronder meer dan 260.000 negatieven en transparanten, en 50.000 originele afdrukken, werd in 1987 verkocht aan de National Archives of Canada. Hij ontving meer dan twee dozijn eredoctoraten. Karsh is de auteur en het onderwerp van vele boeken, waaronder The Faces of Destiny, (1946) In Search of Greatness: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) en Karsh: A Fifty-Year Retrospective (1983).