Ocella

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Thromboembolische Störungen und andere vaskuläre Probleme

Setzen Sie OCELLA ab, wenn ein arterielles oder venöses thrombotisches (VTE) Ereignis auftritt.

Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Informationen über OCELLA können DRSP-haltige KOKs mit einem höheren Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden sein als KOKs, die das Gestagen Levonorgestrel oder einige andere Gestagene enthalten. Epidemiologische Studien, in denen das VTE-Risiko verglichen wurde, berichteten, dass das Risiko von keiner Erhöhung bis zu einer dreifachen Erhöhung reichte. Bevor OCELLA bei einer neuen KOK-Anwenderin oder einer Frau, die von einem Kontrazeptivum ohne DRSP umsteigt, angewendet wird, sollten die Risiken und Vorteile eines DRSP-haltigen KOK im Hinblick auf das VTE-Risiko abgewogen werden. Zu den bekannten Risikofaktoren für eine VTE gehören Rauchen, Übergewicht und eine familiäre Vorbelastung mit VTE, zusätzlich zu anderen Faktoren, die gegen die Anwendung von KOKs sprechen.

Eine Reihe von Studien hat das VTE-Risiko für Anwenderinnen von Yasmin (das 3 mg DRSP und 0,03 mg EE enthält) mit dem Risiko für Anwenderinnen anderer KOKs, einschließlich KOKs mit Levonorgestrel, verglichen. Die Studien, die von den Aufsichtsbehörden gefordert oder gefördert wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Schätzungen (Gefährdungsquotienten) des venösen Thromboembolierisikos bei derzeitigen Anwenderinnen von Yasmin im Vergleich zu Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten

Epidemiologische Studie (Autor, Jahr der Veröffentlichung) Untersuchte Population	Vergleichsprodukt (alle sind niedrig dosierte COCs; mit ≤ 0.04 mg of EE)	Hazard Ratio (HR) (95% CI)
i3 Ingenix (Seeger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in the US during the conduct of the study†	HR: 0.9 (0.5-1.6)
EURAS (Dinger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in Europe during the conduct of the study‡	HR: 0.9 (0.6-1.4)
	Levonorgestrel/EE	HR: 1.0 (0.6-1.8)
„FDA-funded study“ (2011) New users*	Other COCs available during the course of the study§	HR: 1.8 (1.3-2.4)
	Levonorgestrel/0.03 mg EE	HR: 1.6 (1.1-2.2)
All users (i.e., Beginn und fortgesetzte Anwendung der kombinierten hormonellen Empfängnisverhütung der Studie)		Andere während der Studie verfügbare KOKs§	HR: 1,7 (1,4-2,1)
		Levonorgestrel/0,03 mg EE	HR: 1,5 (1,2-1.8)
*“Neue Anwenderinnen“ – keine Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva während mindestens der letzten 6 Monate †Einschließlich niedrig dosierter KOKs, die folgende Gestagene enthalten: Norgestimat, Norethindron, Levonorgestrel, Desogestrel, Norgestrel, Medroxyprogesteron oder Ethynodioldiacetat ‡Einschließlich niedrig dosierter KOKs, die folgende Gestagene enthalten: Levonorgestrel, Desogestrel, Dienogest, Chlormadinonacetat, Gestoden, Cyproteronacetat, Norgestimat oder Norethindron §Einschließlich niedrig dosierter KOKs, die folgende Gestagene enthalten: Norgestimat, Norethindron oder Levonorgestrel

Neben diesen „Zulassungsstudien“ wurden weitere Studien unterschiedlichen Designs durchgeführt. Insgesamt gibt es zwei prospektive Kohortenstudien (siehe Tabelle 1): die US-amerikanische Sicherheitsstudie Ingenix nach der Zulassung und die europäische Sicherheitsstudie EURAS (European Active Surveillance Study) nach der Zulassung. In einer Erweiterung der EURAS-Studie, der Long-Term Active Surveillance Study (LASS), wurden keine weiteren Probanden aufgenommen, sondern das VTE-Risiko weiter untersucht. Es gibt drei retrospektive Kohortenstudien: eine Studie in den USA, die von der FDA finanziert wurde (siehe Tabelle 1), und zwei aus Dänemark. Es gibt zwei Fall-Kontroll-Studien: die niederländische MEGA-Studienanalyse und die deutsche Fall-Kontroll-Studie. Es gibt zwei verschachtelte Fall-Kontroll-Studien, in denen das Risiko einer nicht-tödlichen idiopathischen VTE untersucht wurde: die PharMetrics-Studie und die GPRD-Studie. Die Ergebnisse all dieser Studien sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 11: VTE-Risiko mit Yasmin im Vergleich zu LNG-haltigen KOKs (bereinigtes Risiko#)

Risikoverhältnisse auf logarithmischer Skala dargestellt; Risikoverhältnis < 1 bedeutet ein geringeres VTE-Risiko für DRSP, > 1 bedeutet ein erhöhtes VTE-Risiko für DRSP.
*Vergleicher „Andere COCs“, einschließlich LNG-haltiger COCs
† LASS ist eine Erweiterung der EURAS-Studie
#Einige Anpassungsfaktoren sind durch hochgestellte Buchstaben gekennzeichnet: a) aktuelles starkes Rauchen, b) Bluthochdruck, c) Adipositas, d) Familienanamnese, e) Alter, f) BMI, g) Einnahmedauer, h) VTE-Anamnese, i) Einschlusszeitraum, j) Kalenderjahr, k) Bildung, l) Einnahmedauer, m) Parität, n) chronische Erkrankung, o) Begleitmedikation, p) Rauchen, q) Expositionsdauer, r) Standort

(Referenzen: Ingenix 1, EURAS (European Active Surveillance Study) 2, LASS (Long-Term Active Surveillance Study) , von der FDA finanzierte Studie 3, dänische Studie 4, dänische Re-Analyse 5, MEGA-Studie 6, deutsche Fall-Kontroll-Studie 7, PharMetrics 8, GPRD-Studie 9)

Obwohl die absoluten VTE-Raten bei Anwenderinnen hormoneller Kontrazeptiva im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen erhöht sind, sind die Raten während der Schwangerschaft, insbesondere in der Zeit nach der Geburt, noch höher (siehe Abbildung 2). Das VTE-Risiko bei Frauen, die KOK anwenden, wird auf 3 bis 9 pro 10.000 Frauenjahre geschätzt. Das Risiko einer VTE ist im ersten Jahr der Anwendung am höchsten. Daten aus einer großen, prospektiven Kohortenstudie zur Sicherheit verschiedener KOK deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko im Vergleich zu Nicht-KOK-Anwenderinnen in den ersten sechs Monaten der KOK-Anwendung am größten ist. Die Daten dieser Sicherheitsstudie deuten darauf hin, dass das größte VTE-Risiko nach dem erstmaligen Beginn der Einnahme eines KOK oder nach der Wiederaufnahme der Einnahme (nach einem mindestens vierwöchigen pillenfreien Intervall) desselben oder eines anderen KOK besteht.

Das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung durch orale Kontrazeptiva verschwindet allmählich, nachdem die Einnahme von KOK abgesetzt wurde.

Abbildung 2 zeigt das Risiko, eine VTE zu entwickeln, für Frauen, die nicht schwanger sind und keine oralen Kontrazeptiva verwenden, für Frauen, die orale Kontrazeptiva verwenden, für schwangere Frauen und für Frauen in der postpartalen Phase. Um das Risiko, eine VTE zu entwickeln, in die richtige Perspektive zu rücken: Wenn 10.000 Frauen, die nicht schwanger sind und keine oralen Verhütungsmittel verwenden, ein Jahr lang beobachtet werden, werden zwischen 1 und 5 dieser Frauen eine VTE entwickeln.

Abbildung 22: Wahrscheinlichkeit, eine VTE zu entwickeln

Wenn machbar, Setzen Sie OCELLA mindestens 4 Wochen vor und bis zu 2 Wochen nach größeren Operationen oder anderen Eingriffen ab, von denen bekannt ist, dass sie ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien bergen.

Beginnen Sie mit OCELLA frühestens 4 Wochen nach der Entbindung bei Frauen, die nicht stillen. Das Risiko einer postpartalen Thromboembolie nimmt nach der dritten postpartalen Woche ab, während das Risiko eines Eisprungs nach der dritten postpartalen Woche ansteigt.

Die Anwendung von KOKs erhöht auch das Risiko für arterielle Thrombosen wie Schlaganfälle und Herzinfarkte, insbesondere bei Frauen mit anderen Risikofaktoren für diese Ereignisse.

KOKs erhöhen nachweislich sowohl das relative als auch das zurechenbare Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (thrombotische und hämorrhagische Schlaganfälle), wobei das Risiko im Allgemeinen bei älteren (>35 Jahre), hypertensiven Frauen, die auch rauchen, am größten ist. KOKs erhöhen auch das Schlaganfallrisiko bei Frauen mit anderen Risikofaktoren. Orale Kontrazeptiva müssen bei Frauen mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Setzen Sie OCELLA ab, wenn es zu unerklärlichem Sehverlust, Proptosis, Diplopie, Papillenödem oder Netzhautgefäßveränderungen kommt. Es sollte sofort auf eine Netzhautvenenthrombose untersucht werden.

Hyperkaliämie

OCELLA enthält 3 mg des Gestagens DRSP, das eine antimineralokortikoide Wirkung hat, einschließlich des Potenzials für Hyperkaliämie bei Hochrisikopatienten, vergleichbar mit einer 25 mg-Dosis Spironolacton. OCELLA ist kontraindiziert bei Patienten mit Erkrankungen, die eine Hyperkaliämie begünstigen (d. h. Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz und Nebenniereninsuffizienz). Frauen, die täglich eine Langzeitbehandlung für chronische Zustände oder Krankheiten mit Arzneimitteln erhalten, die die Serumkaliumkonzentration erhöhen können, sollten ihre Serumkaliumkonzentration während des ersten Behandlungszyklus überprüfen lassen. Zu den Medikamenten, die die Serumkaliumkonzentration erhöhen können, gehören ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel, Heparin, Aldosteron-Antagonisten und NSAIDs. Erwägen Sie die Überwachung der Serumkaliumkonzentration bei Risikopatienten, die langfristig und gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen. Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), HIV/HCV-Proteasehemmer (z. B., Indinavir, Boceprevir) und Clarithromycin.

Brustkrebs und Krebs der Fortpflanzungsorgane

Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind oder waren, sollten OCELLA nicht anwenden, da Brustkrebs ein hormonempfindlicher Tumor ist.

Es gibt stichhaltige Beweise dafür, dass KOKs die Häufigkeit von Brustkrebs nicht erhöhen. Obwohl einige frühere Studien darauf hindeuten, dass KOKs die Häufigkeit von Brustkrebs erhöhen könnten, haben neuere Studien solche Ergebnisse nicht bestätigt.

Einige Studien deuten darauf hin, dass KOKs mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhalskrebs oder intraepitheliale Neoplasien verbunden sind. Es ist jedoch umstritten, inwieweit diese Ergebnisse auf Unterschiede im Sexualverhalten und andere Faktoren zurückzuführen sind.

Lebererkrankungen

Bei Auftreten einer Gelbsucht sollte OCELLA abgesetzt werden. Steroidhormone können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht verstoffwechselt werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können es erforderlich machen, die Anwendung von KOK abzusetzen, bis sich die Marker der Leberfunktion wieder normalisiert haben und eine Verursachung durch KOK ausgeschlossen wurde.

Hepatische Adenome werden mit der Anwendung von KOK in Verbindung gebracht. Eine Schätzung des zurechenbaren Risikos liegt bei 3,3 Fällen/100.000 KOK-Anwenderinnen. Die Ruptur hepatischer Adenome kann durch intraabdominale Blutungen zum Tod führen.

Studien haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei Langzeitanwenderinnen (>8 Jahre) von COC gezeigt. Das zurechenbare Risiko für Leberkrebs bei KOK-Anwenderinnen liegt jedoch unter einem Fall pro eine Million Anwenderinnen.

Orale kontrazeptivabedingte Cholestase kann bei Frauen mit einer schwangerschaftsbedingten Cholestase in der Vorgeschichte auftreten. Bei Frauen mit einer Cholestase im Zusammenhang mit KOK in der Vorgeschichte kann die Erkrankung bei einer nachfolgenden KOK-Anwendung erneut auftreten.

Risiko von Leberenzymerhöhungen bei gleichzeitiger Hepatitis-C-Behandlung

Während klinischer Studien mit dem Hepatitis-C-Kombinationspräparat, das Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir enthält, traten ALT-Erhöhungen von mehr als dem 5-fachen des oberen Grenzwerts (ULN), einschließlich einiger Fälle von mehr als dem 20-fachen des ULN, signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KOKs einnahmen. Setzen Sie Ocella ab, bevor Sie eine Therapie mit dem Kombinationspräparat Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir, mit oder ohne Dasabuvir, beginnen. Ocella kann etwa 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit dem Hepatitis-C-Kombinationspräparat wieder aufgenommen werden.

Bluthochdruck

Bei Frauen mit gut eingestelltem Bluthochdruck ist der Blutdruck zu überwachen und OCELLA abzusetzen, wenn der Blutdruck deutlich ansteigt. Frauen mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Bluthochdruck mit Gefäßerkrankungen sollten keine KOKs anwenden.

Bei Frauen, die KOKs einnehmen, wurde über einen Anstieg des Blutdrucks berichtet, und dieser Anstieg ist bei älteren Frauen und bei längerer Anwendungsdauer wahrscheinlicher. Das Auftreten von Bluthochdruck steigt mit zunehmender Gestagenkonzentration.

Gallenblasenerkrankung

Studien deuten auf ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko für die Entwicklung einer Gallenblasenerkrankung bei KOK-Anwenderinnen hin.

Wirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel

Prädiabetikerinnen und Diabetikerinnen, die OCELLA einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden. KOKs können die Glukosetoleranz dosisabhängig herabsetzen.

Bei Frauen mit unkontrollierter Dyslipidämie ist eine alternative Verhütung zu erwägen. Bei einem kleinen Teil der Frauen kommt es während der Einnahme von KOKs zu unerwünschten Lipidveränderungen.

Frauen mit Hypertriglyceridämie oder einer familiären Vorbelastung können bei der Einnahme von KOKs ein erhöhtes Risiko für eine Bauchspeicheldrüsenentzündung haben.

Kopfschmerzen

Wenn eine Frau, die OCELLA einnimmt, neue Kopfschmerzen entwickelt, die wiederkehrend, anhaltend oder schwer sind, sollte die Ursache abgeklärt und OCELLA, falls angezeigt, abgesetzt werden.

Eine Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads von Migräne während der Einnahme von KOK (die ein Vorbote eines zerebrovaskulären Ereignisses sein kann) kann ein Grund für das sofortige Absetzen des KOK sein.

Blutungsunregelmäßigkeiten

Ungeplante (Durchbruch- oder intrazyklische) Blutungen und Schmierblutungen treten manchmal bei Patientinnen auf, die KOK einnehmen, insbesondere während der ersten drei Monate der Einnahme. Wenn die Blutungen anhalten oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auftreten, sollte nach Ursachen wie Schwangerschaft oder Malignität gesucht werden. Wenn Pathologie und Schwangerschaft ausgeschlossen sind, können die Blutungsunregelmäßigkeiten mit der Zeit oder mit einem Wechsel zu einem anderen KOK abklingen.

Daten aus zehn klinischen Studien zur Wirksamkeit von Verhütungsmitteln (N=2.467) zeigen, dass der Prozentsatz der Frauen, die OCELLA einnahmen und bei denen es zu ungeplanten Blutungen kam, im Laufe der Zeit von 12 % in Zyklus 2 auf 6 % (Zyklus 13) abnahm. Insgesamt 24 von 2.837 Probandinnen in den OCELLA-Studien (<1%) brachen die Behandlung aufgrund von Blutungsbeschwerden ab. Diese werden als Metrorrhagie, vaginale Blutung, Menorrhagie, abnorme Entzugsblutung und Menometrorrhagie beschrieben.

Die durchschnittliche Dauer der geplanten Blutungsepisoden betrug bei der Mehrheit der Probandinnen (86%-88%) 4-7 Tage. Bei Frauen, die OCELLA anwenden, können Abbruchblutungen auftreten, auch wenn sie nicht schwanger sind. Basierend auf den Tagebüchern der Probandinnen aus den Studien zur empfängnisverhütenden Wirksamkeit traten während der Zyklen 2-13 bei 1-11 % der Frauen pro Zyklus keine Abbruchblutungen auf. Bei einigen Frauen kann es zu einer Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe nach der Einnahme der Pille kommen, vor allem, wenn ein solcher Zustand bereits vorher bestand.

Wenn keine Abbruchblutung auftritt, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Wenn sich die Patientin nicht an das verordnete Einnahmeschema gehalten hat (eine oder mehrere aktive Tabletten ausgelassen oder mit der Einnahme an einem späteren Tag begonnen hat), ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft zum Zeitpunkt des ersten Ausbleibens der Periode in Betracht zu ziehen und entsprechende diagnostische Maßnahmen zu ergreifen. Hat sich die Patientin an das vorgeschriebene Einnahmeschema gehalten und bleibt die Periode zweimal hintereinander aus, ist eine Schwangerschaft auszuschließen.

COC-Einnahme vor oder während der frühen Schwangerschaft

In umfangreichen epidemiologischen Studien wurde kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen festgestellt, die vor der Schwangerschaft orale Verhütungsmittel eingenommen haben. Studien deuten auch nicht auf eine teratogene Wirkung hin, wenn KOKs versehentlich während der Frühschwangerschaft eingenommen werden, insbesondere was Herzanomalien und Gliedmaßenreduktionsstörungen betrifft.

Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva zur Auslösung einer Abbruchblutung sollte nicht als Schwangerschaftstest verwendet werden.

Depressionen

Frauen mit Depressionen in der Vorgeschichte sollten sorgfältig beobachtet und OCELLA abgesetzt werden, wenn die Depressionen in schwerem Maße wieder auftreten.

Beeinflussung von Labortests

Die Anwendung von KOKs kann die Ergebnisse einiger Labortests, wie Gerinnungsfaktoren, Lipide, Glukosetoleranz und Bindungsproteine, verändern. Frauen, die eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormonen, da die Serumkonzentration von schilddrüsenbindendem Globulin bei der Anwendung von KOKs ansteigt.

DRSP verursacht einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und des Plasma-Aldosterons, der durch seine milde Antimineralokortikoid-Aktivität verursacht wird.

Überwachung

Eine Frau, die KOKs einnimmt, sollte jährlich ihren Arzt aufsuchen, um den Blutdruck zu kontrollieren und andere indizierte Gesundheitsmaßnahmen durchführen zu lassen.

Andere Erkrankungen

Bei Frauen mit erblichem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlimmern. Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Chloasma gravidarum. Frauen, die zu Chloasma neigen, sollten während der Einnahme von KOKs die Sonne oder ultraviolette Strahlung meiden.

Patientenberatung

Raten Sie der Patientin, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (PATIENTENINFORMATION).

• Beraten Sie die Patientinnen, dass Zigarettenrauchen das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei der Anwendung von KOKs erhöht und dass Frauen, die über 35 Jahre alt sind und rauchen, keine KOKs anwenden sollten.
• Beraten Sie die Patientinnen, dass das erhöhte VTE-Risiko im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen von KOKs am größten ist, wenn sie zum ersten Mal mit einem KOK beginnen oder wenn sie (nach einem 4-wöchigen oder längeren pillenfreien Intervall) dasselbe oder ein anderes KOK wieder einnehmen.
• Beraten Sie die Patientinnen über die Informationen zum VTE-Risiko bei DRSP-haltigen KOKs im Vergleich zu KOKs, die Levonorgestrel oder einige andere Gestagene enthalten.
• Beraten Sie die Patienten, dass OCELLA nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• Beraten Sie die Patienten über die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit KOKs.
• Beraten Sie die Patienten, dass OCELLA DRSP enthält. Drospirenon kann den Kaliumspiegel erhöhen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt informieren sollten, wenn sie an einer Nieren-, Leber- oder Nebennierenerkrankung leiden, da die Einnahme von OCELLA bei Vorliegen dieser Erkrankungen zu schweren Herz- und Gesundheitsproblemen führen kann. Sie sollten auch ihren medizinischen Betreuer informieren, wenn sie derzeit eine tägliche Langzeitbehandlung (NSAIDs, kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzung, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Heparin oder Aldosteronantagonisten) für eine chronische Erkrankung oder starke CYP3A4-Hemmer einnehmen.
• Informieren Sie die Patienten, dass OCELLA während der Schwangerschaft nicht angezeigt ist. Tritt während der Behandlung mit OCELLA eine Schwangerschaft ein, ist die Patientin anzuweisen, die weitere Einnahme abzubrechen.
• Beraten Sie die Patienten, jeden Tag zur gleichen Zeit eine Tablette einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, was zu tun ist, wenn die Einnahme einer Tablette vergessen wurde. Siehe Abschnitt „Was ist zu tun, wenn Sie Tabletten vergessen haben“ in der von der FDA zugelassenen Patienteninformation.
• Beraten Sie Ihre Patientinnen, eine alternative Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn Enzyminduktoren zusammen mit KOKs verwendet werden.
• Beraten Sie Patientinnen, die stillen oder stillen möchten, dass KOKs die Produktion von Muttermilch reduzieren können. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist.
• Beraten Sie jede Patientin, die nach der Geburt mit der Einnahme von KOKs beginnt und noch keine Periode hatte, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, bis sie an 7 aufeinanderfolgenden Tagen eine gelbe Tablette eingenommen hat.
• Beraten Sie die Patientinnen, dass eine Amenorrhoe auftreten kann. Schließen Sie eine Schwangerschaft aus, wenn eine Amenorrhoe in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Zyklen auftritt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen oralen Karzinogenitätsstudie an Mäusen, die mit 10 mg/kg/Tag DRSP allein oder 1 + 0.01, 3 + 0,03 und 10 + 0,1 mg/kg/Tag DRSP und EE, d.h. das 0,1- bis 2-fache der Exposition (AUC von DRSP) von Frauen, die eine empfängnisverhütende Dosis einnahmen, kam es in der Gruppe, die die hohe DRSP-Dosis allein erhielt, zu einer Zunahme von Karzinomen der Harderschen Drüse. In einer ähnlichen Studie an Ratten, die 10 mg/kg/Tag DRSP allein oder 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 und 10 + 0,1 mg/kg/Tag DRSP und EE, also das 0,8- bis 10-fache der Exposition von Frauen, die eine empfängnisverhütende Dosis einnehmen, erhielten, kam es in der Gruppe, die die hohe DRSP-Dosis erhielt, zu einer erhöhten Inzidenz gutartiger und totaler (gutartiger und bösartiger) Phäochromozytome der Nebenniere. Mutagenese-Studien für DRSP wurden in vivo und in vitro durchgeführt, und es wurden keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität beobachtet.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Es gibt nur ein geringes oder kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen, die versehentlich KOKs während der frühen Schwangerschaft verwenden. Epidemiologische Studien und Meta-Analysen haben kein erhöhtes Risiko genitaler oder nicht-genitaler Geburtsfehler (einschließlich kardialer Anomalien und Fehlbildungen der Gliedmaßen) nach Exposition gegenüber niedrig dosierten KOKs vor der Empfängnis oder während der Frühschwangerschaft ergeben.

Die Verabreichung von KOKs zur Auslösung von Entzugsblutungen sollte nicht als Schwangerschaftstest verwendet werden. KOKs sollten während der Schwangerschaft nicht zur Behandlung eines drohenden oder gewohnheitsmäßigen Schwangerschaftsabbruchs eingesetzt werden.

Frauen, die nicht stillen, dürfen frühestens vier Wochen nach der Geburt mit der Einnahme von KOKs beginnen.

Stillende Mütter

Wenn möglich, raten Sie der stillenden Mutter, andere Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, bis sie ihr Kind abgestillt hat. Östrogenhaltige KOKs können bei stillenden Müttern die Milchproduktion verringern. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist; es kann jedoch bei manchen Frauen jederzeit auftreten. Geringe Mengen oraler empfängnisverhütender Steroide und/oder Metaboliten sind in der Muttermilch vorhanden.

Nach oraler Verabreichung von OCELLA wurden etwa 0,02 % der DRSP-Dosis innerhalb von 24 Stunden in die Muttermilch von Frauen nach der Geburt ausgeschieden. Daraus ergibt sich eine maximale Tagesdosis von etwa 0,003 mg DRSP bei einem Säugling.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OCELLA wurde bei Frauen im gebärfähigen Alter nachgewiesen. Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit bei postpubertären Jugendlichen unter 18 Jahren und bei Anwenderinnen über 18 Jahren gleich ist. Eine Anwendung vor der Menarche ist nicht angezeigt.

Geriatrische Anwendung

OCELLA wurde bei postmenopausalen Frauen nicht untersucht und ist in dieser Bevölkerungsgruppe nicht angezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

OCELLA ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert.

Bei Probanden mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) von 50-79 mL/min waren die Serum-DRSP-Konzentrationen vergleichbar mit denen einer Kontrollgruppe mit einer CLcr ≥ 80 mL/min. Bei Probanden mit einer CLcr von 30-49 mL/min waren die DRSP-Konzentrationen im Serum im Durchschnitt 37 % höher als in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit der Entwicklung einer Hyperkaliämie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, deren Serumkalium im oberen Referenzbereich liegt und die gleichzeitig kaliumsparende Arzneimittel einnehmen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

OCELLA ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Die mittlere Exposition gegenüber DRSP bei Frauen mit mäßiger Leberfunktionsstörung ist etwa dreimal so hoch wie die Exposition bei Frauen mit normaler Leberfunktion. OCELLA wurde nicht bei Frauen mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Rasse

Es wurde kein klinisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik von DRSP oder EE bei japanischen und kaukasischen Frauen beobachtet.

1. Seeger, J.D., Loughlin, J., Eng, P.M., Clifford, C.R., Cutone, J., und Walker, A.M. (2007). Thromboembolierisiko bei Frauen, die Ethinylestradiol/Drospirenon und andere orale Verhütungsmittel einnehmen. Obstet Gynecol 110, 587-593.

2. Dinger, J.C., Heinemann, L.A., and Kuhl-Habich, D. (2007). Die Sicherheit eines Drospirenon-haltigen oralen Kontrazeptivums: Endgültige Ergebnisse der European Active Surveillance Study on oral contraceptives basierend auf 142.475 Frauenjahren Beobachtung. Contraception 75, 344-354.

3. Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (CHCs) und das Risiko für kardiovaskuläre Endpunkte. Sidney, S. (Erstautor) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf, abgerufen am 27. Oktober 2011.

4. Lidegaard, O., Lokkegaard, E., Svendsen, A.L., and Agger, C. (2009). Hormonelle Empfängnisverhütung und Risiko für venöse Thromboembolien: Nationale Follow-up-Studie. BMJ 339, b2890.

5. Lidegaard, O., Nielsen, L.H., Skovlund, C.W., Skjeldestad, F.E., and Lokkegaard, E. (2011). Risiko für venöse Thromboembolien bei der Verwendung oraler Kontrazeptiva mit unterschiedlichen Gestagen- und Östrogendosen: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 343, d6423.

6. van Hylckama Vlieg, A., Helmerhorst, F.M., Vandenbroucke, J.P., Doggen, C.J., and Rosendaal, F.R. (2009). Das venöse Thromboserisiko oraler Kontrazeptiva, Auswirkungen von Östrogendosis und Gestagentyp: Ergebnisse der MEGA-Fall-Kontroll-Studie. BMJ 339, b2921.

7. Dinger, J., Assmann, A., Mohner, S., and Minh, T.D. (2010). Risiko für venöse Thromboembolien und die Verwendung von Dienogest- und Drospirenon-haltigen oralen Kontrazeptiva: Ergebnisse aus einer deutschen Fall-Kontroll-Studie. J Fam Plann Reprod Health Care 36, 123-129.

8. Jick, S.S., and Hernandez, R.K. (2011). Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 342, d2151.

9. Parkin, L., Sharples, K., Hernandez, R.K., and Jick, S.S. (2011). Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 342, d2139.