Oligodendrozyten und Schwann-Zellen
Die Hauptfunktion der Oligodendrozyten und Schwann-Zellen ist die Bildung von Myelin. Myelin wirkt als Isolator von Axonabschnitten und ist eine Voraussetzung für die hohe Nervenleitgeschwindigkeit von bis zu 200 m/Sekunde. Die Assoziation von Gliazellen mit Axonen findet sich auch bei wirbellosen Tieren. Axonverschlingende Zellen, die den Remak-Zellen der Wirbeltiere ähneln, sind bei den meisten Wirbeltieren zu finden. Die Bildung von Myelin durch Oligodendrozyten und Schwann-Zellen ist phylogenetisch eine Erfindung der Wirbeltiere vor etwa 400 Millionen Jahren. Alle Wirbeltiere mit Ausnahme der kieferlosen Fische (Schleimaale und Neunaugen) haben Oligodendrozyten. Das Aufkommen des Myelins in der Evolution hat die Entwicklung der Wirbeltiere und insbesondere ihres Nervensystems vorangetrieben. Selbst den meisten Neurowissenschaftlern ist die Bedeutung der Oligodendrozyten für die Evolution der Wirbeltiere nicht bewusst. Während es allgemein bekannt zu sein scheint, dass mit der evolutionären Entwicklung des Gehirns die Zahl der Neuronen beim Menschen auf bis zu 100 Milliarden ansteigt, ist es nicht so offensichtlich, dass all diese Neuronen nur dank des Myelins auf komplexe Weise miteinander verbunden werden können. Dies lässt sich anhand des folgenden Beispiels leicht veranschaulichen. Um die Geschwindigkeit der Nervenleitung zu erhöhen, besteht eine Strategie darin, Myelin zu bilden, die andere darin, den Durchmesser des Axons zu vergrößern. Die Riesenaxone von Tintenfischen haben einen Durchmesser von bis zu 1 mm und erreichen Leitgeschwindigkeiten, die mit denen von myelinisierten motorischen Axonen vergleichbar sind. Der menschliche Sehnerv hat etwa 1 Million myelinisierte Axone, die mit hoher Geschwindigkeit leiten. Eine Tintenfisch-Riesenaxonversion mit 1 Million Axonen von 1 mm Durchmesser würde einem Axondurchmesser von 0,75 m entsprechen. Wenn man bedenkt, dass das menschliche Gehirn bis zu 50 % aus weißer Substanz besteht, wird deutlich, dass die hohe Konnektivität des menschlichen Gehirns ohne die Bildung von Myelin unmöglich wäre.
Morphologie der Oligodendrozyten
Alle Bahnen der weißen Substanz enthalten Oligodendrozyten, die Myelin bilden. Oligodendrozyten finden sich aber auch in der grauen Substanz. Oligodendrozyten sind zwar als myelinbildende Zellen des Zentralnervensystems bekannt, es gibt aber auch Oligodendrozyten, die nicht direkt mit der Myelinscheide verbunden sind. Diese Satelliten-Oligodendrozyten sind bevorzugt in der grauen Substanz zu finden und haben bisher unbekannte Funktionen, die möglicherweise ähnlich wie bei Astrozyten der Regulierung der Ionenhomöostase dienen. Nur die Netzhaut von Ratte, Maus und Mensch ist frei von myelinisierenden Oligodendrozyten, die Netzhaut von Kaninchen und Küken ist teilweise myelinisiert. Die myelinbildenden Oligodendrozyten haben mehrere Fortsätze (bis zu 40), die sich mit einem Myelinsegment verbinden. Jedes dieser Segmente ist mehrere hundert Mikrometer lang und wird auch als Internodium bezeichnet. Die Segmente werden durch Strukturen unterbrochen, die als Ranvier-Knoten bekannt sind und sich über weniger als 1 Mikrometer erstrecken. Am Knoten ist das Axon im Gegensatz zur Internodalregion nicht von Myelin umhüllt. Das Ende des intermodalen Segments enthält mehr Zytoplasma und bildet eine so genannte paranodale Schleife, die septatartige Verbindungen mit dem Axon bildet. Außerdem berühren Astrozytenfortsätze die Axonmembran in der Knotenregion.
Wie Astrozyten sind auch Oligodendrozyten durch Gap Junctions miteinander verbunden, die von Connexinen gebildet werden. Es gibt unterschiedliche Connexin-Proteine für Oligodendrozyten im Vergleich zu Astrozyten. Mutationen in den Connexin-Proteinen führen zu einer Hypomyelinisierung und zu menschlichen Pathologien wie Leukodystrophien.
Die Entwicklung der Oligodendrozyten
Die Myelinbildung beginnt bei Nagetieren etwa bei der Geburt und ist etwa zwei Monate nach der Geburt abgeschlossen. Beim Menschen beginnt sie in der zweiten Hälfte des fötalen Lebens und beginnt im Rückenmark. Der Höhepunkt der Aktivität liegt im ersten Jahr nach der Geburt, während sie bis zum Alter von 20 Jahren anhält. Allgemein ist festzustellen, dass größere Axone dickeres Myelin bilden. Während der Entwicklung entstehen Oligodendrozyten aus Vorläufern, die sich in der subventrikulären Zone befinden, z. B. in der subventrikulären Zone der Seitenventrikel im Großhirn oder im vierten Ventrikel im Kleinhirn. Im Rückenmark stammen die Oligodendrozyten aus den ventralen Regionen des Neuralrohrs und im Sehnerv wandern sie aus dem dritten Ventrikel in den Nerv ein. Es sind die Vorläuferzellen der Oligodendrozyten, die an ihren Bestimmungsort wandern, wo sie sich dann zu den reiferen Oligodendrozyten differenzieren. Die Vermehrung der Oligodendrozyten-Vorläuferzellen wird durch eine Reihe von Wachstumsfaktoren gesteuert, die vor allem von Neuronen, aber auch von Astrozyten freigesetzt werden, wie z. B. der Platelet Derived Growth Factor (PDGF) oder der Fibroblast Growth Factor (FGF). Außerdem scheint eine intrinsische Uhr nicht nur die Zellteilung zu zählen, sondern auch die Zeit zu messen. Somit steuern intrinsische Mechanismen und die Umwelt die richtige Menge an Oligodendrozyten, die für die Myelinisierung erforderlich sind. Oligodendrozyten, die im Überschuss produziert werden (was unter normalen Bedingungen vorkommt), werden durch Apoptose eliminiert.
Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, aus denen noch Astrozyten und Oligodendrozyten entstehen können, sind nicht nur während der Entwicklung zu finden, sondern existieren auch im reifen Gehirn und werden als adulte Oligodendrozyten-Vorläuferzellen bezeichnet. Sie gelten als Quelle für die Remyelinisierung bei demyelinisierenden Krankheiten wie der Multiplen Sklerose. Es gibt eine Reihe von Markern, die zur Identifizierung dieser Vorläuferzellen beitragen, wie der Transkriptionsfaktor Olig-2 oder das Proteoglykan NG2. Diese NG2-positiven Zellen haben in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Sie können sich zwar zu Astrozyten und Oligodendrozyten entwickeln, aber der Hauptweg scheint sich auf die Oligodendrozytenlinie zu beschränken. Diese adulten Vorläuferzellen scheinen mit Axonen zu interagieren. Sie exprimieren Glutamatrezeptoren und nehmen die Aktivität des Axons wahr, das in Abhängigkeit von der Aktivität Glutamat freisetzt. Dies scheint ein möglicher Mechanismus zu sein, wie Axone die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen steuern können.
Schwann-Zellen
Schwann-Zellen sind die zellulären Gegenstücke zu Oligodendrozyten im peripheren Nervensystem. Ähnlich wie die Oligodendrozyten bilden sie die Myelinscheide. Im Gegensatz zu den Oligodendrozyten ist jede Schwann-Zelle nur mit einem Axonsegment verbunden. Obwohl die von Oligodendrozyten und Schwann-Zellen gebildete Myelinstruktur eine ähnliche Ultrastruktur aufweist, besteht sie nicht aus einer identischen Reihe von Proteinen. Während das zentrale und das periphere Myelin das Basisprotein Myelin gemeinsam haben, fehlt dem peripheren Nervensystem das Myelin-assoziierte Glykoprotein oder das Proteolipidprotein, aber es exprimiert die Proteine P0 und PMP22. Während der Entwicklung entstehen die Schwann-Zellen aus undifferenzierten, wandernden Zellen der Neuralleiste. Aus den unreifen Schwann-Zellen entstehen entweder myelinisierende oder nicht-myelinisierende Schwann-Zellen. Letztere umhüllen locker mehrere Axone, ohne Myelin zu bilden.
Neuronale Zellkörper in sensorischen, sympathischen und parasympathischen Ganglien sind von abgeflachten, hüllenartigen Zellen umgeben, die als Satellitenzellen bezeichnet werden. Die Axonendigungen an einer neuromuskulären Verbindung sind ebenfalls von spezialisierten Gliazellen, den terminalen Gliazellen, bedeckt.
Die Myelinscheiden
Die Myelinscheide wird durch eine Umhüllung des Axons durch Oligodendrozyten oder Schwann-Zellfortsätze gebildet. Das intrazelluläre Kompartiment ist sehr stark komprimiert, umfasst nur 30 Angström und erscheint im Elektronenmikroskop als eine einzige Linie, die so genannte große dichte Linie. Die äußere Oberfläche der Lipiddoppelschicht erscheint als eine deutliche Linie, die durch den extrazellulären Raum getrennt ist. Sie wird daher als doppelte intraperiodische Linie bezeichnet. Aufgrund dieser immensen Verdichtung ist das Myelin rein hydratisiert und seine Trockenmasse enthält etwa 70 % Lipide und 30 % Proteine. Es gibt eine Reihe von hochspezifischen Proteinen, die nur im Myelin vorkommen und für die Bildung dieser Struktur notwendig sind. Die wichtigsten Proteine des Myelins des zentralen Nervensystems sind das Myelin-assoziierte Glykoprotein (MAG), das Myelin-Basisprotein (MBP), das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG), das Proteolipidprotein (PLP)/DM20 und PMP22. Diese Proteine werden ausschließlich von myelinbildenden Zellen, nämlich Oligodendrozyten im zentralen Nervensystem oder von Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem, gebildet und dienen daher als hervorragende Marker für myelinisierende Zellen. Innerhalb der Myelinschichten gibt es eine Art von Bahnen, die einen zytoplasmatischen Zwischenraum enthalten, die Schmidt-Lantermann-Inzisuren. Nicht alle Axone von Wirbeltieren sind myelinisiert, aber im Allgemeinen sind Axone, die größer als 1 Mikrometer sind, myelinisiert. Neuere Studien zeigen, dass die Axone den Oligodendrozyten ein Signal geben, das die Dicke der Myelinscheide bestimmt. Ein wichtiger Signalmechanismus, der vom Axon ausgeht, ist der Wachstumsfaktor Neuregulin-1, der an die von Oligodendrozyten exprimierten ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen bindet. Ein ähnlicher Signalmechanismus besteht auch in Schwann-Zellen. Diese Interaktion führt zu einem bestimmten Verhältnis zwischen Axonendurchmesser und Axonendurchmesser plus Myelinscheide, dem so genannten g-Verhältnis, das in der Regel zwischen 0,6 und 0,7 liegt.
Seit langem wird spekuliert, dass myelinisierende Zellen den Stoffwechsel der Axone unterstützen. Es kann vermutet werden, dass von Glia stammende glykolytische Produkte wie Pyruvat oder Laktat freigesetzt und vom Axon aufgenommen werden. Dies könnte für das periphere Nervensystem sogar noch wichtiger sein, da Stoffwechselprodukte aus dem Soma bei großen Tieren über Entfernungen von mehr als einem Meter transportiert werden müssten.
Myelin ermöglicht die saltatorische Nervenleitung
Der Ranvier-Knoten enthält eine hohe Dichte an Natriumkanälen, was die so genannte saltatorische Leitung (vom lateinischen Wort „saltare“, das „springen“ bedeutet) ermöglicht, d.h. die Erzeugung von Aktionspotentialen nur am Knoten. Das Aktionspotenzial wird also nur am Knoten ausgelöst und breitet sich dann passiv und damit schnell zum nächsten Knoten aus, wo das nächste Aktionspotenzial erzeugt wird. Das Aktionspotenzial springt also von Knoten zu Knoten. Das geht nicht nur schneller, sondern verbraucht auch viel weniger Energie, da sich Natriumionen nur am Knoten anreichern und dort durch die Aktivität der Na+/K+-ATPase nur noch in den Extrazellulärraum zurücktransportiert werden müssen. Vor der Myelinbildung sind die Natriumkanäle zufällig über die Länge des Axons verteilt. Zum Zeitpunkt der Gliaumhüllung beginnen die Natriumkanäle jedoch, lose Cluster an der Stelle zu bilden, die später zum Ranvier-Knoten wird. Nach der Bildung von kompaktem Myelin verschwinden die Natriumkanäle aus der Membran unter der Myelinscheide und ballen sich nur noch am Knoten. Diese Anhäufung wird durch Proteininteraktionen zwischen der myelinisierenden Zellmembran und der axonalen Membran gefördert, an denen Zelladhäsionsmoleküle wie Gliomedin, Neurofascin und NCAM beteiligt sind. K+-Kanäle sind in der Knotenregion weniger stark konzentriert.
Myelinisierende Zellen und Krankheiten
Die häufigste Krankheit, an der Oligodendrozyten beteiligt sind, ist Multiple Sklerose. Sie wird durch einen Verlust des Myelins in bestimmten Bereichen des Gehirns und des Rückenmarks verursacht und führt zu einer Beeinträchtigung der axonalen Leitfähigkeit. Durch Remyelinisierung kann es zu einer Heilung kommen, häufig treten jedoch Schübe auf, die zu einer anhaltenden Neurodegeneration führen. Die Hauptursache für den Verlust von Oligodendrozyten ist noch nicht bekannt. Es ist offensichtlich, dass die demyelinisierte Region Entzündungszellen wie infiltrierende Lymphozyten und Makrophagen sowie aktivierte Mikroglia enthält. Diese Zellen könnten die Schädigungskaskade verstärken oder sogar auslösen. Andere vererbte Myelinstörungen des zentralen Nervensystems sind die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit und Pelizaeus-Merzbacher-ähnliche Krankheiten sowie andere Formen von Leukodystrophien. Die meisten dieser genetisch bedingten Pathologien sind mit Mutationen in Myelinproteinen oder Connexinen, den molekularen Einheiten, die Gap Junctions bilden, verbunden. Ähnlich wie im zentralen Nervensystem führen Mutationen in Schwann-Zell-Myelin oder Gap Junction-Proteinen zu Neuropathien wie der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit. Dies macht deutlich, dass auch die periphere Myelinbildung für das Überleben von Wirbeltieren essentiell ist.
Angelehnt an: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597