Teilnehmer
Abbildung 1.
Abbildung 1. Rekrutierung, Randomisierung und Nachbeobachtung.
Wir rekrutierten 1054 Teilnehmer (einschließlich 228 aus der internen Pilotstudie an einem Zentrum) an 26 britischen Standorten (Median, 8 Teilnehmer pro Standort; Interquartilsbereich, 4 bis 24) zwischen Juni 2010 und Oktober 2015. Von den 42 Teilnehmern, die die Nachbeobachtung nicht abschlossen, wurden bei 39 keine Endpunktdaten erfasst; die modifizierte Intention-to-Treat-Analyse umfasste daher 1015 Teilnehmer. Die Per-Protocol-Analyse umfasste 909 Teilnehmer (Abbildung 1).
Tabelle 1.
Tabelle 1. Grundlegende Merkmale der Studienteilnehmer.
Die Teilnehmer waren hinsichtlich ihrer Ausgangscharakteristika gut aufeinander abgestimmt (Tabelle 1 und Tabelle S1 im ergänzenden Anhang); 639 der 1054 Teilnehmer (60,6 %) hatten eine metallwarenbedingte Infektion, und 80 (7,6 %) wurden ohne chirurgischen Eingriff behandelt. Die Basisdiagnose der Infektion wurde bei 558 von 1054 Teilnehmern (52,9 %) anhand der klinischen Befunde und in Fällen, in denen Proben eingereicht wurden, bei 802 von 1003 Teilnehmern (80,0 %) anhand der mikrobiologischen Befunde und bei 543 von 636 (85,4 %) anhand der histologischen Befunde gestellt. Weitere Einzelheiten sind in Tabelle S1A im ergänzenden Anhang zu finden. Die Prüfärzte und ein unabhängiger Bewertungsausschuss mit Mitgliedern, die keine Kenntnis von der Zuweisung zu den Behandlungsgruppen hatten, verwendeten vordefinierte Kriterien, die im ergänzenden Anhang aufgeführt sind, um die diagnostische Sicherheit bei Studienbeginn zu bestimmen: 954 Teilnehmer (90,5 %) hatten eine eindeutige Infektion, 23 (2,2 %) hatten eine wahrscheinliche Infektion und 76 (7,2 %) hatten eine mögliche Infektion (für einen Teilnehmer waren keine Daten verfügbar).
Verlauf und Dauer der Antibiotikatherapie
Abbildung 2.
Abbildung 2. Art und Dauer der Antibiotikatherapie.
Panel A zeigt den Prozentsatz der Teilnehmer, die intravenöse Antibiotika vom Beginn der Behandlungsepisode (d. h. dem Datum der endgültigen Operation oder, falls keine Operation durchgeführt wurde, dem Beginn der geplanten kurativen Antibiotikatherapie) bis zum Tag 60 erhielten. Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip einer oralen Therapie zugewiesen worden waren und eine intravenöse Therapie erhielten, taten dies, weil ihnen wegen einer interkurrenten Infektion, die nichts mit der orthopädischen Infektion zu tun hatte, intravenöse Antibiotika für bis zu 5 Tage verschrieben worden waren (laut Protokoll zulässig), weil sie aus irgendeinem Grund nicht in der Lage oder nicht willens waren, eine orale Therapie einzunehmen (sekundärer Endpunkt), weil sie nach der Randomisierung aufgrund neuer Empfindlichkeitsergebnisse (sekundärer Endpunkt) als ungeeignet für eine orale Antibiotikatherapie eingestuft wurden oder weil sie einen potenziellen Behandlungsfehler erlitten hatten (primärer Endpunkt). Die meisten Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip für eine intravenöse Therapie eingeteilt worden waren, aber im gleichen Zeitraum eine orale Therapie erhielten, taten dies aufgrund eines fehlenden intravenösen Zugangs (sekundärer Endpunkt). Feld B zeigt den Prozentsatz der Teilnehmer, die bis zum letzten Follow-up ein Antibiotikum erhielten. Die vertikale Linie zeigt 6 Wochen nach Beginn der Behandlung (d. h. das Ende des Interventionszeitraums) an.
Die meisten Teilnehmer (93,3 % der Teilnehmer in der intravenösen Gruppe und 89,3 % der Teilnehmer in der oralen Gruppe) begannen mit der ihnen nach dem Zufallsprinzip zugewiesenen Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der Operation oder dem Beginn der antibiotischen Therapie. In der intravenösen Gruppe ging der Prozentsatz der Teilnehmer, die eine intravenöse Therapie erhielten, langsam zurück und fiel dann nach 6 Wochen deutlich ab, was auf geplante Behandlungsänderungen zurückzuführen ist. Im gleichen Zeitraum erhielten etwa 10 % der Teilnehmer in der oralen Gruppe zu irgendeinem Zeitpunkt eine intravenöse Therapie (Abbildung 2A). Die Antibiotikatherapie wurde bei 805 von 1049 Teilnehmern (76,7 %) über 6 Wochen hinaus fortgesetzt; die mediane Gesamtdauer der Therapie betrug 78 Tage (Interquartilsbereich, 42 bis 99) in der intravenösen Gruppe und 71 Tage (Interquartilsbereich, 43 bis 94) in der oralen Gruppe (P=0,63) (Abbildung 2B).
Primäre Analyse
Ein definitives Therapieversagen, definiert nach klinischen, mikrobiologischen oder histologischen Kriterien (Tabelle S2 im ergänzenden Anhang) und entschieden von einem Endpunkt-Ausschuss mit Mitgliedern, die nichts über die Zuweisung zur Behandlungsgruppe wussten, trat bei 74 von 506 Teilnehmern (14,6 %) in der intravenösen Gruppe und 67 von 509 (13,2 %) in der oralen Gruppe auf. Die fehlenden Endpunktdaten für 39 von 1054 Teilnehmern (3,7 %) wurden korrigiert (Tabelle S3 im ergänzenden Anhang). Der Unterschied im Risiko eines endgültigen Therapieversagens (orale Gruppe gegenüber intravenöser Gruppe) in der Intention-to-Treat-Population betrug -1,4 Prozentpunkte (90 %-Konfidenzintervall, -4,9 bis 2,2; 95 %-KI, -5,6 bis 2,9) und erfüllte damit die Kriterien der Nichtunterlegenheit, die entweder auf der 7,5-Prozentpunkt- oder der 5-Prozentpunkt-Marge basieren.
Abbildung 3.
Abbildung 3. Unterschiede im Risiko je nach durchgeführter Analyse.
Die Punktschätzungen für die Unterschiede in den Ausfallraten sind mit 90% (dicke Linien) und 95% (dünne Linien) zweiseitigen Konfidenzintervallen dargestellt. Die Nichtunterlegenheitsgrenze ist durch die vertikale gestrichelte Linie gekennzeichnet. Die Verwendung von zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervallen war im Studienprotokoll in Übereinstimmung mit der Berechnung der Stichprobengröße vorgegeben. Da zweiseitige 95 %-Konfidenzintervalle inzwischen auch in Nichtunterlegenheitsstudien üblich sind, werden sie hier gezeigt, um die Sensitivität der Ergebnisse gegenüber einer Änderung des Signifikanzniveaus zu bewerten. In der Intention-to-treat-Population wurden fehlende Daten mit Hilfe der multiplen Imputation durch verkettete Gleichungen korrigiert. Die modifizierte Intention-to-Treat-Population umfasste nur die Teilnehmer mit vollständigen Endpunktdaten. Die Worst-Case-Sensitivitätsanalyse zeigt die Ergebnisse, die auf der Worst-Case-Annahme beruhen, dass bei Teilnehmern mit fehlenden Daten alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der oralen Therapie zugewiesen wurden, und keine Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der intravenösen Therapie zugewiesen wurden, endgültige Behandlungsfehler hatten, wodurch die schlimmstmögliche Verzerrung gegen die orale Strategie eingeführt wurde.
Die modifizierten Intention-to-treat- und Per-Protocol-Analysen stimmten mit der Intention-to-treat-Analyse überein (Abbildung 3), ebenso wie eine explorative Bayes-Analyse, die eine Wahrscheinlichkeit von 0,1 % bzw. 12,7 % schätzte, dass die orale Behandlung der intravenösen Behandlung um mindestens 5 Prozentpunkte bzw. mindestens 1 Prozentpunkt unterlegen war. Ein „Worst-Case“-Szenario für fehlende Daten (d. h. ein Szenario, bei dem davon ausgegangen wurde, dass bei Teilnehmern mit fehlenden Daten alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der oralen Therapie zugewiesen wurden, und keiner der Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der intravenösen Therapie zugewiesen wurden, endgültige Behandlungsfehler hatten) war mit der Nichtunterlegenheit konsistent, wenn die 7,5-Prozent-Punkt-Marge verwendet wurde.
Es gab keinen Hinweis auf Heterogenität je nach Zentrum (P=0,51) (Abb. S1 im ergänzenden Anhang). Keine vordefinierten oder post-hoc Subgruppenanalysen zeigten einen Vorteil der intravenösen oder oralen Therapie (P>0,05 für alle Heterogenitätsanalysen) (Abb. S2 im ergänzenden Anhang), und es gab keinen Hinweis auf einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bei der Zeit bis zum Therapieversagen (P=0.57) (Abb. S3 im ergänzenden Anhang).
Sekundäre Endpunkte
In der modifizierten Intention-to-Treat-Population traten wahrscheinliche oder mögliche Behandlungsabbrüche bei 6 von 506 Teilnehmern (1,2 %) in der intravenösen Gruppe und 10 von 509 Teilnehmern (2,0 %) in der oralen Gruppe auf. Der Unterschied (oral minus intravenös) im Risiko eines Behandlungsabbruchs (definitiv, wahrscheinlich oder möglich) betrug -0,7 Prozentpunkte (90 % CI, -4,4 bis 3,1; 95 % CI, -5,1 bis 3,8) (Tabelle S4 im ergänzenden Anhang). Die Mitglieder des Endpunktausschusses stuften 136 von 141 Fällen (96 %) einstimmig als definitives Therapieversagen und 13 von 16 Fällen (81 %) als wahrscheinliches oder mögliches Therapieversagen ein. In den verbleibenden 8 Fällen wurde ein Konsens durch Diskussion erzielt.
Tabelle 2.
Tabelle 2. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und sekundäre Endpunkte.
Ein vorzeitiger Abbruch der randomisierten Behandlungsstrategie war in der intravenösen Gruppe häufiger als in der oralen Gruppe (99 von 523 Teilnehmern vs. 67 von 523 , P=0,006), ebenso wie Komplikationen im Zusammenhang mit dem intravenösen Katheter (49 von 523 vs. 5 von 523 , P<0,001). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von C. difficile-assoziierter Diarrhö (9 von 523 in der intravenösen Gruppe und 5 von 523 in der oralen Gruppe, P=0,30) oder dem Prozentsatz der Teilnehmer, die über mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichteten (146 von 527 in der intravenösen Gruppe und 138 von 527 (26,2%) in der oralen Gruppe, P=0,58) (Tabelle 2). Der mediane Krankenhausaufenthalt war in der intravenösen Gruppe signifikant länger als in der oralen Gruppe (14 Tage vs. 11 Tage, P<0,001) (Abb. S4 im ergänzenden Anhang).
Patient-Reported Outcome Measures
Der mediane EQ-5D-3L-Score, der Oxford Hip Score und der Oxford Knee Score verbesserten sich im Laufe der Zeit in beiden Gruppen. An den Tagen 120 und 365 unterschieden sich weder der EQ-5D-3L noch der Oxford Hip Score signifikant zwischen den Gruppen (P=0,61 bzw. P=0,18), doch wurden in der oralen Gruppe zu beiden Zeitpunkten bessere Oxford Knee Scores beobachtet als in der intravenösen Gruppe (P=0,01 bzw. P=0,04) (Tabelle S5 im ergänzenden Anhang).
Therapietreue
Morisky-Werte von 6 oder höher (was auf eine mittlere oder hohe Therapietreue hinweist) an Tag 42, die wir als Hinweis auf ein begrenztes Risiko eines therapiebedingten Versagens interpretieren, wurden von 75 der 80 Teilnehmer (93,8 %) in der intravenösen Gruppe, die sich ihre Medikamente selbst verabreichten, und von 283 der 323 Teilnehmer (87,6 %) in der oralen Gruppe angegeben (Tabelle S6 im ergänzenden Anhang). Die Daten der Teilnehmer der oralen Gruppe, deren Adhärenz mit einem Medication Event Monitoring System überwacht wurde, zeigten eine Adhärenz von mehr als 95 % bei jeder einzelnen Dosis bei 56 von 62 Teilnehmern (90,3 %); 154 von 4060 geplanten Dosen (3.8%) wurden nicht eingenommen (Tabelle S7 im ergänzenden Anhang).
Geplante Antibiotikatherapie
Die ursprünglich von den Ärzten der Teilnehmer geplanten intravenösen und oralen Antibiotikaschemata wurden vor der Randomisierung für 917 bzw. 945 Teilnehmer dokumentiert. Die am häufigsten geplanten intravenösen Antibiotika waren Glykopeptide (380 von 917 Teilnehmern) und Cephalosporine (345 von 917) (Tabelle S8 im ergänzenden Anhang). Die am häufigsten geplanten oralen Antibiotika (außer Rifampin) waren Chinolone (414 von 945 Teilnehmern) und die orale Kombinationstherapie (133 von 945) (Tabelle S9 im ergänzenden Anhang). Die Ergebnisse unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen je nach dem vorgesehenen intravenösen oder oralen Antibiotikum (P=0,42 bzw. P=0,80 für Heterogenität) (Abb. S2 im Ergänzenden Anhang). Die tatsächlich verordneten Antibiotika (außer Rifampin), definiert durch die Verwendung für mindestens 7 Tage während des anfänglichen 6-wöchigen Behandlungszeitraums, waren am häufigsten Glykopeptide (214 von 521 Teilnehmern) und Cephalosporine (173 von 521) in der intravenösen Gruppe und Chinolone (191 von 523) und Kombinationstherapie (87 von 523) in der oralen Gruppe (Tabelle S10 im ergänzenden Anhang).
Die beabsichtigte Verwendung von oralem Rifampin wurde separat analysiert; es wurde bei 142 von 917 Teilnehmern (15,5 %) in die geplante intravenöse Therapie und bei 487 von 945 Teilnehmern (51,5 %) in die geplante orale Therapie einbezogen. Die Ergebnisse unterschieden sich nicht signifikant je nach geplantem Einsatz von Rifampin (P=0,22 für Heterogenität) (Abb. S2 im ergänzenden Anhang). Die zusätzliche Gabe von Rifampin war zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung erlaubt; 120 von 523 Teilnehmern (22,9 %) in der intravenösen Gruppe und 165 von 526 Teilnehmern (31,4 %) in der oralen Gruppe erhielten Rifampin für mindestens 6 Wochen zwischen Randomisierung und abschließender Nachbeobachtung (Tabelle S11 im ergänzenden Anhang).