Abstract and Introduction
Abstract
Białaczka-chłoniak z komórek T u dorosłych (Adult T-cell leukemia-lymphoma, ATL) jest obwodowym nowotworem złośliwym z komórek T, ściśle związanym z zakażeniem ludzkim wirusem limfotropowym komórek T typu I. Klinicznie ATL dzieli się na cztery podtypy: ostry, chłoniakowy, przewlekły i tlący. Chociaż rokowanie w przypadku ATL typu przewlekłego i tlącego się jest stosunkowo dobre, to rokowanie u pacjentów z ATL typu ostrego lub chłoniakowego jest nadal bardzo złe. Leczenie zydowudyną/IFN-α wydaje się być obiecujące, chociaż jego skuteczność nie została jeszcze potwierdzona w dobrze zaprojektowanych badaniach prospektywnych. Wysokodawkowana chemioterapia przy wsparciu autologicznego przeszczepu nie poprawia wyników leczenia. Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych jest obiecujące i oczekuje się, że około 40% pacjentów z agresywną postacią ATL przeżyje długo, chociaż śmiertelność związana z przeszczepieniem sięga 40-50%. Przeszczepianie komórek macierzystych z zastosowaniem kondycjonowania o zmniejszonej intensywności jest również skuteczne i bezpieczniejsze, przy czym po transplantacji obserwuje się efekt graft-versus-ATL i graft-versus-human T-cell lymphotropic virus type I. Uzasadnione jest również stosowanie nowych metod leczenia, w tym nowych leków, takich jak inhibitory fosforylazy nukleozydów purynowych i inhibitory deacetylazy histonów, a także ukierunkowanej immunoterapii z wykorzystaniem przeciwciał przeciwko receptorowi antyhemokinowemu-4 lub szczepionki dendrytyczno-peptydowej.
Wprowadzenie
Białaczka limfatyczna dorosłych z komórek T (ATL) jest obwodowym nowotworem złośliwym z komórek T związanym z zakażeniem ludzkim wirusem limfotropowym komórek T typu I (HTLV-1), który rozwija się po bardzo długim okresie latencji. Białaczkę poprzedzają oligoklonalne ekspansje powstające na poliklonalnym tle aktywowanych komórek T zakażonych HTLV-1 w wyniku ekspresji wirusowego białka transaktywatora Tax, które aktywuje różne geny komórkowe i tworzy pętlę autokrynną z udziałem IL-2, IL-15 i ich receptorów. Klinicznie ATL dzieli się na cztery podtypy: ostry, chłoniakowy, przewlekły i tlący. Pacjenci z agresywną postacią ATL, zarówno ostrą, jak i chłoniakową, mają na ogół złe rokowanie z powodu wewnętrznej chemiooporności komórek złośliwych, dużego obciążenia guza, często związanego z niewydolnością wielonarządową, hiperkalcemią i/lub częstymi powikłaniami infekcyjnymi wynikającymi z głębokiego niedoboru odporności komórek T. Uważa się, że chemooporność jest spowodowana wieloma czynnikami, w tym nadekspresją białka oporności wielolekowej, mutacjami TP53 i dysregulacją różnych onkogenów komórkowych w komórkach ATL. Z drugiej strony, pacjenci z indolentną ATL, zarówno typu przewlekłego, jak i tlącego się, mają lepsze rokowanie.
Po 13. Międzynarodowej Konferencji na temat Ludzkiej Retrowirusologii w Hakone w Japonii w 2007 roku, na międzynarodowym spotkaniu konsensusowym przedstawiono propozycję definicji, czynników prognostycznych, sposobów leczenia i kryteriów odpowiedzi. Zgodnie z tą propozycją rozpoznanie i podklasyfikacja ATL powinny być oparte odpowiednio na klasyfikacji WHO i kryteriach Shimoyamy (tab. 1). Aby podjąć decyzje dotyczące leczenia, ATL dzieli się najpierw na dwie grupy: indolentną i agresywną ATL. Do indolentnej ATL zalicza się postać tlącą się i „korzystny” typ przewlekły, a do agresywnej ATL – postać ostrą, chłoniakową i „niekorzystny” typ przewlekły. Trzy czynniki ryzyka (azot mocznikowy we krwi > normalna górna granica, dehydrogenaza mleczanowa > normalna górna granica i albumina w surowicy < normalna dolna granica) zostały zidentyfikowane przez Japan Clinical Oncology Group (JCOG), które wskazują na pacjenta z niekorzystnym typem przewlekłym ATL, u którego rokowanie jest równie złe jak w przypadku innych agresywnych ATL.
Strategie leczenia ATL różnią się w poszczególnych krajach. W 1995 roku w dwóch doniesieniach po raz pierwszy opisano skuteczność terapii zydowudyną/IFN-α (AZT/IFN-α). Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 67% (16 z 24 pacjentów), ale mediana czasu przeżycia u wcześniej nieleczonych pacjentów z ATL wynosiła tylko 4,8 miesiąca i była krótsza niż u pacjentów leczonych chemioterapią w Japonii. Odsetek całkowitych odpowiedzi (CR) wynosił 25% u nieleczonych pacjentów z ATL, co było równie niskie jak u pacjentów leczonych chemioterapią. Jednak leki te nie były dostępne w leczeniu pacjentów z ATL w ramach narodowego systemu ubezpieczeń zdrowotnych w Japonii; dlatego też terapia AZT/IFN-α nie była szeroko badana w Japonii i dostępnych jest bardzo niewiele doświadczeń związanych ze stosowaniem terapii AZT/IFN-α. W przeciwieństwie do tego, terapia AZT/IFN-α jest leczeniem z wyboru w praktyce w USA, Anglii, Francji i Brazylii.
Mimo tych uwarunkowań, strategie leczenia powinny być oparte na podklasyfikacji ATL i czynnikach prognostycznych na początku choroby, jak również na odpowiedzi na leczenie początkowe. Czynniki prognostyczne obejmują czynniki kliniczne, takie jak stan sprawności (performance status, PS), dehydrogenaza mleczanowa, wiek, liczba zajętych zmian i hiperkalcemia oraz czynniki molekularne, takie jak ekspresja Ki-67, zmiana p53 lub p15INK4B/p16INK4A i nadekspresja czynnika regulującego interferon 4.