Afrezza

Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

PRECAUTIONS

Acute Bronchospasm In Patients With Chronic Lung Disease

Ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego skurczu oskrzeli, produkt AFREZZA jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą chorobą płuc, taką jak astma lub POChP .

Przed rozpoczęciem leczenia produktem AFREZZA należy przeprowadzić wywiad, badanie przedmiotowe i spirometrię (FEV1) u wszystkich pacjentów w celu zidentyfikowania potencjalnej choroby płuc.

Oostry skurcz oskrzeli obserwowano po podaniu produktu AFREZZA u pacjentów z astmą i u pacjentów z POChP. W badaniu z udziałem pacjentów z astmą, skurcz oskrzeli i świszczący oddech po podaniu produktu AFREZZA odnotowano odpowiednio u 29% (5 z 17) i 0% (0 z 13) pacjentów z rozpoznaniem astmy i bez rozpoznania astmy. W tym badaniu u pacjentów z astmą obserwowano średnie zmniejszenie FEV1 o 400 mL po 15 minutach od podania pojedynczej dawki. W badaniu Ina u pacjentów z POChP (n=8), średnie zmniejszenie FEV1 o 200 ml obserwowano po 18 minutach od podania pojedynczej dawki produktu AFREZZA. Nie ustalono długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu AFREZZA u pacjentów z przewlekłą chorobą płuc.

Zmiany w schemacie podawania insuliny

Kontrola stężenia glukozy jest niezbędna u pacjentów leczonych insuliną. Zmiany mocy insuliny, producenta, typu lub sposobu podawania mogą wpływać na kontrolę glikemii i predysponować do hipoglikemii lub hiperglikemii. Zmiany te należy wprowadzać pod ścisłą kontrolą lekarską i zwiększyć częstość monitorowania stężenia glukozy we krwi. Konieczne może być dostosowanie jednoczesnego doustnego leczenia przeciwcukrzycowego.

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem insulin, w tym produktu AFREZZA. Ciężka hipoglikemia może powodować napady drgawkowe, może zagrażać życiu lub spowodować zgon. Hipoglikemia może upośledzać zdolność koncentracji i czas reakcji; może to stanowić zagrożenie dla danej osoby i innych w sytuacjach, w których te zdolności są ważne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie innych maszyn).

Czas wystąpienia hipoglikemii zwykle odzwierciedla profil czasowy działania podawanego preparatu insuliny. Produkt AFREZZA ma odrębny profil czasowy działania, co wpływa na czas wystąpienia hipoglikemii. Hipoglikemia może wystąpić nagle, a objawy mogą być różne u różnych osób i zmieniać się w czasie u tej samej osoby. Świadomość objawów hipoglikemii może być mniejsza u pacjentów z długotrwałą cukrzycą, u pacjentów z chorobą nerwu błędnego, u pacjentów stosujących niektóre leki lub u pacjentów, u których występują nawracające hipoglikemie. Inne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, obejmują zmiany w schemacie spożywania posiłków (np. zawartość makroskładników odżywczych lub czas posiłków), zmiany w poziomie aktywności fizycznej lub zmiany w przyjmowanych lekach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby mogą być bardziej narażeni na ryzyko hipoglikemii.

Strategie ograniczania ryzyka hipoglikemii

Pacjenci i opiekunowie muszą być przeszkoleni w zakresie rozpoznawania i zarządzania hipoglikemią. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi odgrywa istotną rolę w zapobieganiu i leczeniu hipoglikemii. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii oraz u pacjentów, u których świadomość hipoglikemii jest ograniczona, zaleca się zwiększenie częstości monitorowania stężenia glukozy we krwi.

Zmniejszenie czynności płuc

AFREZA powoduje zmniejszenie czynności płuc w miarę upływu czasu, mierzone wskaźnikiem FEV1. W badaniach klinicznych z wyłączeniem pacjentów z przewlekłą chorobą płuc i trwających do 2 lat, u pacjentów leczonych produktem AFREZZA wystąpił niewielki, ale większy spadek FEV1 niż u pacjentów leczonych produktem porównawczym. Zmniejszenie FEV1 odnotowano w ciągu pierwszych 3 miesięcy i utrzymywało się ono przez cały okres leczenia (do 2 lat obserwacji). W tej grupie pacjentów nie wydaje się, aby roczna szybkość zmniejszania się FEV1 pogarszała się wraz ze wzrostem czasu stosowania produktu. Nie ustalono wpływu produktu AFREZZA na czynność płuc w przypadku leczenia trwającego dłużej niż 2 lata. Dane z badań długoterminowych są niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących odwrócenia wpływu na FEV1 po przerwaniu stosowania produktu AFREZZA. Obserwowane zmiany FEV1 były podobne u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2.

Należy ocenić czynność płuc (np. spirometria) na początku leczenia, po pierwszych 6 miesiącach leczenia, a następnie co roku, nawet w przypadku braku objawów płucnych. U pacjentów, u których wystąpi zmniejszenieFEV1 o ≥ 20% w stosunku do wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu AFREZZA. Należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności płuc u pacjentów z objawami płucnymi, takimi jak świszczący oddech, skurcz oskrzeli, trudności w oddychaniu lub uporczywy lub nawracający kaszel. Jeśli objawy utrzymują się, należy przerwać stosowanie produktu AFREZZA.

Rak płuc

W badaniach klinicznych, u uczestników narażonych na działanie produktu AFREZZA zaobserwowano dwa przypadki raka płuc, jeden w niekontrolowanych badaniach i jeden w niekontrolowanych badaniach (2 przypadki w 2750 pacjento-latach narażenia), podczas gdy u pacjentów porównawczych nie zaobserwowano żadnych przypadków raka płuc (0 przypadków w 2969 pacjento-latach narażenia). W obu przypadkach jako czynnik ryzyka wystąpienia raka płuc zidentyfikowano wcześniejsze stosowanie tytoniu w dużych ilościach. Dwa dodatkowe przypadki raka płuc (płaskonabłonkowego) wystąpiły u osób niepalących, narażonych na działanie produktu AFREZZA i zostały zgłoszone przez badaczy po zakończeniu badań klinicznych. Dane te są niewystarczające do ustalenia, czy produkt AFREZZA ma wpływ na nowotwory płuc lub dróg oddechowych. U pacjentów z czynnym rakiem płuc, rakiem płuc w wywiadzie lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia raka płuc, należy rozważyć, czy korzyści wynikające ze stosowania produktu AFREZA przewyższają to potencjalne ryzyko.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA) występowała częściej u pacjentów otrzymujących produkt AFREZA (0,43%; n=13) niż u pacjentów otrzymujących produkt porównawczy (0,14%; n=3). U pacjentów zagrożonych wystąpieniem DKA, takich jak pacjenci z ostrą chorobą lub zakażeniem, należy zwiększyć częstotliwość monitorowania stężenia glukozy i rozważyć podawanie insuliny alternatywną drogą podania, jeśli jest to wskazane.

Reakcje nadwrażliwości

Przy stosowaniu produktów zawierających insulinę, w tym produktu AFREZZA, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu, uogólniona alergia, w tym anafilaksja. Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości, należy odstawić produkt AFREZZA, leczyć zgodnie ze standardową opieką i monitorować do czasu ustąpienia objawów i oznak. Produkt AFREZZA jest przeciwwskazany u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości na produkt AFREZZA lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Hipokaliemia

Wszystkie produkty insulinowe, w tym produkt AFREZZA, powodują przesunięcie potasu z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wewnątrzkomórkowej, co może prowadzić do hipokaliemii. Nieleczona hipokaliemia może powodować porażenie oddechowe, arytmię komorową i zgon. Należy monitorować stężenie potasu u pacjentów z ryzykiem wystąpienia hipokaliemii (np, pacjenci stosujący leki obniżające stężenie potasu, pacjenci przyjmujący leki wrażliwe na stężenie potasu w surowicy oraz pacjenci otrzymujący insulinę podawaną dożylnie).

Zatrzymanie płynów i niewydolność serca przy jednoczesnym stosowaniu agonistów PPAR-gamma

Tiazolidynediony (TZD), które są agonistami receptora aktywowanego przez peroksisomeproliferatory (PPAR)-gamma, mogą powodować związane z dawką zatrzymanie płynów, szczególnie w przypadku stosowania w skojarzeniu z insuliną. Zatrzymanie płynów może prowadzić do rozwoju lub zaostrzenia niewydolności serca. Pacjentów leczonych insuliną, w tym produktem AFREZZA, oraz agonistą PPAR-gamma należy obserwować pod kątem oznak i objawów niewydolności serca. Jeśli wystąpi niewydolność serca, należy ją leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami opieki i rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki agonisty PPAR-gamma.

Informacje dla pacjenta

Poradzić pacjentowi, aby zapoznał się z zatwierdzoną przez FDA etykietą produktu leczniczego dla pacjenta (Przewodnik po leku i Instrukcja stosowania).

Instrukcje

Należy pouczyć pacjentów, aby przeczytali Przewodnik po leku przed rozpoczęciem leczenia produktem AFREZZA i ponownie go przeczytali za każdym razem, gdy przedłużana jest recepta, ponieważ informacje mogą ulec zmianie. Należy poinstruować pacjentów, aby poinformowali swojego pracownika służby zdrowia lub farmaceutę o wystąpieniu jakichkolwiek nietypowych objawów lub o utrzymywaniu się lub nasileniu jakichkolwiek znanych objawów.

Poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem produktu AFREZZA oraz o alternatywnych metodach leczenia.Poinformować pacjentów o znaczeniu przestrzegania zaleceń dietetycznych, regularnej aktywności fizycznej, okresowego monitorowania stężenia glukozy we krwi i oznaczania stężenia HbA1c, rozpoznawania i postępowania w przypadku hipoglikemii i hiperglikemii oraz oceny powikłań cukrzycy. Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zasięgali porady lekarza w okresach stresu, takich jak gorączka, uraz, zakażenie lub zabieg chirurgiczny, ponieważ zapotrzebowanie na leki może ulec zmianie.

Poinstruować pacjentów, aby stosowali produkt AFREZZA wyłącznie z inhalatorem AFREZZA.

Poinformować pacjentów, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu AFREZZA są hipoglikemia, kaszel oraz ból lub podrażnienie gardła.

Poradzić kobietom chorym na cukrzycę, aby poinformowały lekarza, jeśli są w ciąży lub planują zajść w ciążę podczas stosowania produktu AFREZZA.

Ostry skurcz oskrzeli u pacjentów z przewlekłą chorobą płuc

Poradzić pacjentom, aby poinformowali lekarza, jeśli w przeszłości występowały u nich choroby płuc, ponieważ produktu AFREZZA nie należy stosować u pacjentów z przewlekłą chorobą płuc (np, astma, POChP lub inne przewlekłe choroby płuc) .

Poradzić pacjentom, że jeśli wystąpią jakiekolwiek trudności w oddychaniu po inhalacji produktu AFREZZA, powinni natychmiast zgłosić to lekarzowi w celu oceny.

Hipoglikemia

Poinstruować pacjentów o procedurach samokontroli, w tym o monitorowaniu stężenia glukozy, właściwej technice inhalacji oraz postępowaniu w przypadku hipoglikemii i hiperglikemii, szczególnie na początku leczenia produktem AFREZZA. Należy poinformować pacjentów o postępowaniu w sytuacjach szczególnych, takich jak współistniejące schorzenia (choroba, stres lub zaburzenia emocjonalne), nieodpowiednia lub pominięta dawka insuliny, nieumyślne podanie zwiększonej dawki insuliny, nieodpowiednie spożycie pokarmu oraz pominięcie posiłków.

Należy poinformować pacjentów o postępowaniu w przypadku hipoglikemii. Należy poinformować pacjentów, że ich zdolność koncentracji i reagowania może być zaburzona w wyniku hipoglikemii. Należy poinformować pacjentów, u których hipoglikemia występuje często lub objawy ostrzegawcze hipoglikemii są zmniejszone lub nie występują, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Zmniejszenie czynności płuc i monitorowanie

Należy poinformować pacjentów, że AFREZZA może powodować zmniejszenie czynności płuc i ich czynność płuc będzie oceniana za pomocą spirometrii przed rozpoczęciem leczenia produktem AFREZZA.

Rak płuc

Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie oznaki lub objawy potencjalnie związane z rakiem płuc.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Należy pouczyć pacjentów, aby uważnie kontrolowali stężenie glukozy we krwi podczas choroby, zakażenia i innych sytuacji zagrażających cukrzycową kwasicą ketonową oraz aby skontaktowali się z pracownikiem służby zdrowia, jeśli kontrola stężenia glukozy we krwi ulegnie pogorszeniu .

Reakcje nadwrażliwości

Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia insuliną, w tym produktem AFREZZA, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości.Poinformować pacjentów o objawach reakcji nadwrażliwości.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości, szczurom podawano dawki do 46 mg/kg/dobę nośnika i do 1,23 mg/kg/dobę insuliny, drogą wziewną. W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (Tg-ras-H2) podawano nośnik w dawkach do 75 mg/kg/dobę i AFREZZA w dawkach do 5 mg/kg/dobę. Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów.

AFREZZA nie była genotoksyczna w teście mutagenności bakteryjnej Amesa i w teście aberracji chromosomowej, z użyciem ludzkich limfocytów obwodowych z lub bez aktywacji metabolicznej. Sam nośnik nie był genotoksyczny w teście mikrojądrowym in vivo na myszach.

W samicach szczurów, którym podawano podskórnie nośnik w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg/dobę (nośnik bez insuliny), począwszy od 2 tygodni przed zapłodnieniem do 7. dnia ciąży, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność samców w dawkach do 100 mg/kg/dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa 14-21 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki dobowej produktu AFREZZA wynoszącej 99 mg w oparciu o AUC). U samic szczurów wystąpiła zwiększona utrata przed i po implantacji w dawce 100 mg/kg/dobę, ale nie w dawce 30 mg/kg/dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa 14-21 razy większa niż maksymalna dawka dobowa produktu AFREZZA wynosząca 99 mg w oparciu o AUC).

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Wąskie dostępne dane dotyczące stosowania produktu AFREZZA u kobiet w ciąży są niewystarczające do określenia związanego z lekiem ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków rozwojowych. Dostępne informacje z opublikowanych badań dotyczących insuliny ludzkiej stosowanej w czasie ciąży nie wykazały wyraźnego związku między stosowaniem insuliny ludzkiej a niepożądanymi skutkami rozwojowymi (patrz Dane). Istnieją zagrożenia dla matki i płodu związane ze źle kontrolowaną cukrzycą w czasie ciąży (patrz Rozważania kliniczne). W badaniach nad reprodukcją u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnych skutków rozwojowych po podskórnym podaniu cząstek nośnikowych (nośnik bez insuliny) ciężarnym szczurom w okresie organogenezy w dawkach 14-21 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dobowa (patrz Dane).

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych wynosi 6-10% u kobiet z cukrzycą przedciążową z HbA1c >7 i według doniesień może wynosić nawet 20-25% u kobiet z HbA1c >10. Szacunkowe ryzyko poronienia dla wskazanej populacji nie jest znane. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronienia w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.

Rozważania kliniczne

Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk

Niedostatecznie kontrolowana cukrzyca w ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej, stanu przedrzucawkowego, poronień samoistnych, porodu przedwczesnego, porodu martwego płodu i powikłań porodowych. Źle kontrolowana cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia u płodu poważnych wad wrodzonych, martwego urodzenia i zachorowalności związanej z makrosomią.

Dane

Dane dotyczące ludzi

Dane dotyczące stosowania produktu AFREZZA u kobiet w ciąży są ograniczone. Opublikowane dane nie wskazują na wyraźny związek z insuliną ludzką i dużymi wadami wrodzonymi, poronieniami lub niekorzystnymi wynikami dotyczącymi matki lub płodu, gdy insulina ludzka jest stosowana w czasie ciąży. Jednakże, badania te nie mogą definitywnie stwierdzić braku jakiegokolwiek ryzyka z powodu ograniczeń metodologicznych, w tym małej liczebności próby i braku zaślepienia.

Dane dotyczące zwierząt

W przypadku ciężarnych szczurów, którym podawano podskórne dawki 10, 30 i 100 mg/kg/dobę cząstek nośnikowych (nośnik bez insuliny) od 6. do 17. dnia ciąży (organogeneza), nie obserwowano poważnych wad rozwojowych przy dawce do 100 mg/kg/dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa 14-21 razy większa niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi, wynikająca z maksymalnej zalecanej dawki dobowej 99 mg AFREZZA w oparciu o AUC).

W grupie ciężarnych królików, którym podawano podskórnie cząstki nośnikowe w dawkach 2, 10 i 100 mg/kg/dobę (nośnik bez insuliny) od 7. do 19. dnia ciąży (organogeneza), we wszystkich grupach dawek obserwowano niekorzystne działanie na matkę (przy narażeniu ogólnoustrojowym u ludzi po podaniu dawki 99 mg produktu AFREZZA, na podstawie AUC).

W grupie ciężarnych szczurów, którym podawano podskórnie cząstki nośnikowe w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg/dobę (nośnik bez insuliny) od 7. dnia ciąży do 20. dnia laktacji (odsadzenie), zaobserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, jednak nie stwierdzono zmniejszenia płodności i zaburzenia uczenia się u szczeniąt przy dawce ≥ 30 mg/kg/dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa 6-krotnie większa niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi po maksymalnej dawce dobowej produktu AFREZZA wynoszącej 99 mg, w oparciu o AUC).

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Brak danych dotyczących obecności produktu AFREZZA w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka.W jednym małym opublikowanym badaniu stwierdzono obecność egzogennej insuliny w mleku ludzkim. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych u niemowląt. Cząsteczki nośnikowe są obecne w mleku szczurów (patrz Dane). Jest mało prawdopodobne, aby potencjalne działania niepożądane związane z podawaniem wziewnym produktu AFREZZA były związane z potencjalnym narażeniem na AFREZĘ przez mleko matki. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na produkt AFREZZA i wszelkie potencjalne działania niepożądane u karmionego piersią niemowlęcia związane z produktem AFREZZA lub z chorobą matki.

Dane

Podanie podskórne cząstki nośnej karmiącym szczurom spowodowało wydalanie cząstki nośnej do mleka szczurów w ilościach stanowiących około 10% narażenia matki. Biorąc pod uwagę wyniki badania na szczurach, jest wysoce prawdopodobne, że insulina i nośnik w produkcie AFREZZA są wydzielane do mleka ludzkiego.

Stosowanie pediatryczne

Afreza nie była badana u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie geriatryczne

W badaniach klinicznych produktu AFREZZA 381 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, z czego 20 było w wieku 75 lat lub starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat i młodszymi pacjentami.

Badania farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oceniające wpływ wieku nie zostały przeprowadzone.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu AFREZZA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste monitorowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawki produktu AFREZZA.

Niedobory czynności nerek

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu AFREZZA. Niektóre badania z insuliną ludzką wykazały zwiększone stężenie insuliny we krwi u pacjentów z niewydolnością nerek. Może być konieczne częste monitorowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawki produktu AFREZZA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.