Allogeniczne przeszczepianie szpiku kostnego w nowotworach złośliwych układu krwiotwórczego

Co każdy lekarz powinien wiedzieć o allogenicznym przeszczepianiu szpiku kostnego w nowotworach złośliwych układu krwiotwórczego:

Allogeniczne przeszczepianie krwi i szpiku

Allogeniczne przeszczepianie krwi i szpiku (BMT) (zwane również często przeszczepianiem komórek macierzystych lub komórek krwiotwórczych) jest leczeniem z wyboru wielu chorób krwi, zarówno złośliwych, jak i niezłośliwych.

Polega na podawaniu komórek limfohematopoetycznych po chemioterapii immunosupresyjnej lub radiochemioterapii, w celu ustanowienia nowego szpiku kostnego pochodzącego od dawcy i funkcji immunologicznych. Limfocyty są krytycznie ważnymi składnikami przeszczepu zarówno z punktu widzenia skuteczności, jak i toksyczności, dlatego przeszczepianie „komórek macierzystych” i „komórek krwiotwórczych” to tak naprawdę błędne określenia. Chociaż częściej stosuje się je w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego, pierwsze udane przeszczepy allogeniczne dotyczyły schorzeń niezłośliwych (wrodzone niedobory odporności i niedokrwistość aplastyczna).

BMT jest częścią paradygmatu leczenia większości nowotworów układu krwiotwórczego. W przypadku chorób uleczalnych konwencjonalną terapią dawkami, takich jak agresywne chłoniaki i wiele ostrych białaczek, allogeniczna BMT jest zarezerwowana i często jest leczeniem z wyboru przy pierwszym nawrocie choroby.

Autologiczna BMT (z użyciem własnych, poddanych kriokonserwacji komórek macierzystych chorego) ma również potencjał leczniczy w tej grupie nowotworów układu krwiotwórczego, ale ostatnie dane sugerują, że jej skuteczność spada, ponieważ coraz więcej chorych jest leczonych konwencjonalną terapią dawkami; prawdopodobnie ci chorzy, u których dochodzi obecnie do nawrotu, mają biologicznie gorszą chorobę.

W przypadku nowotworów układu krwiotwórczego nieuleczalnych za pomocą chemioterapii w dawkach konwencjonalnych, takich jak chłoniaki o niskim stopniu złośliwości, szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne i ostre białaczki niskiego ryzyka, allogeniczna BMT staje się zwykle leczeniem z wyboru w momencie, gdy czas przeżycia jest uważany za stosunkowo krótki. Allogeniczna BMT jest również terapią uleczalną w przypadku chorób nienowotworowych, które wpływają na komórki krwi, w tym niedokrwistości aplastycznej i innych zaburzeń autoimmunologicznych, a także chorób dziedzicznych, takich jak hemoglobinopatie i niedobory odporności. Zarówno schemat kondycjonowania przed przeszczepem, który zapewnia całą korzyść z autologicznej BMT, jak i efekt allogenicznego przeszczepu przeciwko białaczce (lub nowotworowi) (GVL) są odpowiedzialne za aktywność przeciwnowotworową allogenicznej BMT.

Nowy układ odpornościowy dawcy nie tylko odgrywa ważną rolę w uzyskaniu przeszczepu i eliminacji nowotworu, ale jest również główną przyczyną toksyczności (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, patrz poniżej).

Typy allogenicznego BMT

Allogeniczne BMT można sklasyfikować na podstawie tego, czy komórki dawcy zostały pobrane ze szpiku kostnego, czy uzyskane poprzez aferezę krwi obwodowej. Podczas gdy przeszczepy krwi obwodowej mogą wydawać się logistycznie łatwiejsze do pobrania, jako że pobranie szpiku kostnego wymaga wielokrotnego wkłucia igły w kości miednicy na sali operacyjnej w znieczuleniu, wymaga pięciu dni wstrzyknięć czynnika wzrostu i 6-12 godzin na maszynie do aferezy. Ponieważ więcej komórek T dawcy jest pobieranych z krwi obwodowej niż ze szpiku kostnego, większość badań wykazała zwiększone występowanie GVHD. Ogólnie rzecz biorąc, przeżycie jest prawdopodobnie podobne zarówno w przypadku przeszczepów szpiku kostnego, jak i krwi obwodowej, przy czym wyższa toksyczność i lepsza kontrola nowotworu związana z GVHD równoważą się nawzajem.

Allogeniczne BMT można również sklasyfikować według intensywności schematu stosowanego w celu uwarunkowania pacjenta do zabiegu. Historycznie większość pacjentów otrzymywała wysokodawkową terapię cytotoksyczną, której intensywność osiągano poprzez określenie toksyczności dla niehematopoetycznych narządów końcowych, czyli najwyższej dawki nieśmiertelnej, którą można było uratować za pomocą przeszczepionych hematopoetycznych komórek macierzystych.

Te tak zwane mieloablacyjne schematy kondycjonowania najczęściej wykorzystują środki toksyczne dla szpiku: busulfan lub napromienianie całego ciała (total body irradiation, TBI), zwykle w połączeniu z cyklofosfamidem w dużych dawkach. Z czasem stało się jasne, że kilka leków immunosupresyjnych, takich jak cyklofosfamid i fludarabina, umożliwiłoby wszczepienie przeszczepów allogenicznych przy braku mieloablacji.

Takie przeszczepy nie mieloablacyjne (zwane również o zmniejszonej intensywności lub „mini”) mogą być stosowane u starszych i mniej sprawnych pacjentów, którzy nie są kandydatami do wysokodawkowego kondycjonowania mieloablacyjnego. Chociaż toksyczność przeszczepów mieloablacyjnych jest wyższa niż nie mieloablacyjnych, wiążą się one również z mniejszą liczbą nawrotów. Obecnie nie ma jednoznacznych dowodów na to, że przeszczepy mieloablacyjne lub nie mieloablacyjne są lepsze pod względem całkowitego przeżycia wolnego od choroby, a trwające badania kliniczne badają tę kwestię.

Wybór dawcy i przygotowanie do przeszczepu szpiku

Po podjęciu decyzji o allogenicznej BMT należy znaleźć dawcę. Pierwszym krokiem jest oznaczenie typu komórek krwi pacjenta pod kątem ekspresji antygenów zgodności tkankowej (HLA). Antygeny HLA są kodowane przez połączony kompleks genów na chromosomie 6p, więc pacjent odziedziczy jeden zestaw antygenów klasy I (loci A, B i C) i antygen klasy II (DR, DP i DQ) od każdego z rodziców.

HLA dopasowany dawca-rodzeń BMT historycznie był związany z najniższymi wskaźnikami GHVD, ponieważ dawca i biorca dziedziczą ten sam główny haplotyp HLA od każdego z rodziców. GVHD nadal występuje w przypadku przeszczepów od dobranego rodzeństwa, ze względu na niewielkie różnice antygenów HLA (każdy polimorfizm genetyczny, który może prowadzić do powstania białka antygenowego). Możliwość znalezienia rodzeństwa zgodnego w HLA można obliczyć za pomocą funkcji 1 – (0,75)n, gdzie „n” równa się liczbie rodzeństwa. Tak więc, jeśli pacjent ma jedno pełne rodzeństwo, możliwość znalezienia dopasowania wynosi 25%, podczas gdy wynosi 68%, jeśli pacjent ma czworo.

Dawcy niespokrewnieni również dzielą wszystkie główne antygeny HLA z biorcą (przez przypadek), ale historycznie są związani z wyższym wskaźnikiem GVHD niż dopasowani dawcy z rodzeństwa, ponieważ osoby niespokrewnione będą miały więcej mniejszych różnic antygenów HLA niż członkowie rodziny. Należy pamiętać, że poszukiwanie dawcy niespokrewnionego w krajowych i międzynarodowych rejestrach może trwać kilka miesięcy. Częściowo dopasowani lub haploidentyczni dawcy spokrewnieni to krewni pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo lub dzieci), którzy dzielą jeden główny haplotyp HLA z pacjentem.

W przeszłości takie przeszczepy wiązały się z niedopuszczalnie wysokim wskaźnikiem GVHD. Częściowo dopasowane komórki krwi pępowinowej powodują mniejszą GVHD niż jednakowo niedopasowany szpik dorosłego człowieka, ponieważ układ odpornościowy jest mniej doświadczony. Jednakże, ostatnie znaczące postępy w zapobieganiu i leczeniu GVHD sprawiły, że częściowo dopasowane przeszczepy allogeniczne stały się bezpieczne i wykonalne. BMT od identycznego bliźniaka (lub BMT syngeniczna) zachowuje się jak większość autologicznych BMT w tym sensie, że nie ma GVL lub GVHD.

Gdy dawca został zidentyfikowany, zarówno dawca jak i pacjent przechodzą ocenę w celu określenia ich przydatności do oddania i poddania się BMT, odpowiednio. Oboje będą oceniani pod kątem odpowiedniej funkcji narządów. Ponadto, będą oceniani pod kątem czynników zakaźnych (np. HIV), które przechodzą rutynowi dawcy krwi. Ocena pacjenta będzie również obejmować ocenę choroby, ponieważ korzystne jest, aby choroba pacjenta była wyciszona w czasie BMT.

Toksyczność przeszczepu szpiku kostnego i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Potencjalne toksyczności BMT zależą w pewnym stopniu od konkretnego rodzaju kondycjonowania. Nudności, wymioty, łysienie i aplazja szpiku kostnego (z ryzykiem infekcji) są powszechne w przypadku schematu kondycjonowania mieloablacyjnego. Poważniejsze powikłania, w tym zapalenie błon śluzowych, zespół niedrożności zatok (zwany również chorobą wenookluzyjną wątroby) i zwłóknienie płuc, występują u 10 do 30% pacjentów otrzymujących kondycjonowanie mieloablacyjne i mogą być śmiertelne. Późne efekty schematu kondycjonowania BMT obejmują zaćmę, bezpłodność, niedoczynność tarczycy i opóźnienie wzrostu u dzieci.

Częstość występowania tych toksyczności schematu kondycjonowania jest znacznie mniejsza w przypadku schematów kondycjonowania nie mieloablacyjnego. Niezależnie od intensywności schematu kondycjonowania, wszyscy biorcy allogenicznej BMT doświadczają przedłużonego okresu immunosupresji związanej ze schematem kondycjonowania i profilaktyką GVHD po BMT. W związku z tym chorzy są narażeni na zakażenia oportunistyczne, w tym cytomegalowirusowe zapalenie płuc, półpasiec, wirusowe krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zakażenia grzybicze. Stosowanie profilaktycznych antybiotyków w celu ograniczenia każdego z tych zakażeń oportunistycznych jest rutynowe.

Śmiertelność z powodu powikłań związanych ze schematem kondycjonowania wynosi od 5 do 10% w przypadku kondycjonowania mieloablacyjnego i od 0 do 5% w przypadku kondycjonowania niemieloablacyjnego. Pacjenci z zaawansowaną chorobą i w gorszym stanie medycznym w momencie przeszczepu są najbardziej narażeni na toksyczność schematu kondycjonowania.

GVHD jest najczęstszą przyczyną poważnych powikłań, w tym śmiertelności, związanych z allogenicznym BMT. Jest ona wynikiem różnic w antygenach HLA między pacjentem a dawcą, które prowadzą do rozpoznawania i atakowania przez przeszczepiony układ odpornościowy komórek wyrażających nie podzielane antygeny HLA. Historycznie po allogenicznej BMT zgodnej w HLA obserwowano częstość GVHD na poziomie 30-60%. Układ odpornościowy biorcy może również atakować antygeny HLA komórek dawcy prowadząc do niewydolności przeszczepu (podobnej do odrzucania przeszczepów narządów litych), ale zdarza się to znacznie rzadziej niż GVHD, ze względu na immunosupresję podawaną pacjentowi. Niewydolność przeszczepu jest rzadka w przypadku kondycjonowania mieloablacyjnego i u dawców zgodnych w układzie HLA, ale może wystąpić u 5 do 10% biorców przeszczepów częściowo zgodnych.

Klasycznie GVHD dzieli się na ostrą i przewlekłą postać choroby. Ostra GVHD najczęściej dotyka skóry, jelit i wątroby, objawiając się wysypką, nudnościami, wymiotami, biegunką i nieprawidłowościami w testach wątrobowych. Może wystąpić w dowolnym momencie po początkowym przeszczepieniu, ale rzadko po upływie 100 dni. Ta konstelacja dotkniętych chorobą tkanek odpowiada tym, w których znajduje się duża liczba komórek prezentujących antygen, najprawdopodobniej w wyniku ich kontaktu z obcymi antygenami w środowisku. Przewlekła GVHD pojawia się zwykle 4 do 24 miesięcy po BMT i często przypomina chorobę „autoimmunologiczną”, atakując oczy, błonę śluzową jamy ustnej, płuca i wątrobę.

Pierwotne leczenie GVHD (zarówno ostrej, jak i przewlekłej) obejmuje kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne. Chociaż początkowy odsetek odpowiedzi na steroidy jest wysoki (w ostrej GVHD nawet 90%), nierzadko dochodzi do zaostrzenia GVHD podczas zmniejszania dawki steroidów; długotrwałą kontrolę GVHD bez stosowania steroidów uzyskuje się u około 50% pacjentów. Ponadto, immunosupresja wiąże się z zakażeniami oportunistycznymi, hiperglikemią, zaburzeniami psychicznymi, niewydolnością nerek i osteoporozą. Ostra GVHD jest stopniowana (I-IV) w zależności od stopnia zajęcia skóry, hiperbilirubinemii i objętości stolca, przy czym istnieje odwrotna korelacja między stopniem zaawansowania a przeżywalnością. Jednak pacjenci z ostrą GVHD w stopniu I do II mają lepsze przeżycie niż pacjenci bez GVHD; jest to spowodowane niższym wskaźnikiem nawrotów związanym z efektami allogenicznej GVL. Ciężka przewlekła GVHD również ma wpływ na przeżycie, ale nie ma systemu klasyfikacji, który został uzgodniony.

Ze względu na wysoką częstość występowania GVHD, towarzyszące jej toksyczności i stosunkowo nieskuteczne leczenie, strategie profilaktyczne są powszechnie stosowane. Ponieważ strategia, która całkowicie zapobiega GVHD, prawdopodobnie spowoduje również zniesienie aktywności GVL (jak zaobserwowano w przypadku ścisłej deplecji limfocytów T w alloprzeszczepach), ważne jest modulowanie ciężkości choroby. Historycznie, najczęściej stosowaną interwencją w celu profilaktycznego ograniczenia GVHD jest połączenie metotreksatu i inhibitora kalcyneuryny, takiego jak takrolimus lub cyklosporyna. Jednak to połączenie nie pozwoliło na bezpieczne i skuteczne częściowo dopasowane allogeniczne BMT, a inne obiecujące schematy, które obejmują cyklofosfamid w dużych dawkach, sirolimus, globulinę przeciwtymocytową (ATG) lub mykofenolan mofetylu są obecnie testowane.

Wlew limfocytów dawcy

Mimo że allogeniczne BMT prawdopodobnie generuje największą aktywność przeciwnowotworową przeciwko hematologicznym nowotworom złośliwym spośród wszystkich metod leczenia, wielu pacjentów nadal nawraca i umiera z powodu choroby podstawowej. Jednakże, przeszczepiony nowy układ odpornościowy daje możliwość dodatkowych manipulacji immunologicznych, które mogą wytworzyć remisję po nawrocie choroby. Rzadko pacjenci wracają do remisji po zaprzestaniu profilaktyki GVHD, zwiększając w ten sposób GVL. Inną alternatywą jest zastosowanie infuzji limfocytów dawcy lub transfuzji limfocytów T od pierwotnego dawcy. Pacjenci z białaczkami szpikowymi i chłoniakami o niskim stopniu złośliwości zwykle najlepiej reagują na te zabiegi, podczas gdy pacjenci z agresywnymi chłoniakami i ostrą białaczką limfoblastyczną bardzo rzadko uzyskują znaczące, długotrwałe odpowiedzi.

Jakie cechy prezentacji poprowadzą mnie w kierunku możliwych przyczyn i kolejnych kroków leczenia:

N/A

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak należy interpretować wyniki?

N/A

Jakie schorzenia mogą leżeć u podstaw allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego z powodu nowotworów hematologicznych:

N/A

Kiedy należy wykonać bardziej agresywne badania:

N/A

Jakie badania obrazowe (jeśli są) będą pomocne?

N/A

What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

N/A

What other therapies are helpful for reducing complications?

N/A

What should you tell the patient and the family about prognosis?

N/A

„What if” scenarios.

N/A

Pathophysiology

N/A

What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

N/A

What other additional laboratory studies may be ordered?

N/A

What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. „Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (W artykule opisano różne wskaźniki i cechy charakterystyczne choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepach allogenicznych, z wykorzystaniem najczęstszych rodzajów przeszczepów: szpiku kostnego i komórek macierzystych krwi obwodowej.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. „HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Bardzo ciekawa praca dotycząca możliwości wykonania haploidentycznego przeszczepienia szpiku kostnego u chorych na nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego z zastosowaniem cyklofosfamidu w wysokiej dawce potransplantacyjnej w profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. „Cyklofosfamid w dużych dawkach jako jednoagentowa, krótkotrwała profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi”. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (W tym badaniu ustalono stosowanie cyklofosfamidu w dużej dawce po przeszczepie jako pojedynczego środka zapobiegającego chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Strategia ta eliminuje długotrwałą ekspozycję na leki immunosupresyjne i związane z nią ryzyko i działania niepożądane.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. „Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation”. . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn i wsp. ustalili, że zarówno metotreksat i takrolimus, jak i metotreksat i cyklosporyna są ważnymi alternatywami dla pacjentów w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. „Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors”. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash i wsp. ustalili, że zarówno metotreksat i takrolimus, jak i metotreksat i cyklosporyna są ważnymi alternatywami dla pacjentów w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. „Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Interesujące opracowanie dotyczące roli allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego u pacjentów z ostrą białaczką szpikową w pierwszej remisji.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. „Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors”. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Badanie to ustanowiło przeszczep szpiku kostnego jako preferowane źródło komórek dla pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek macierzystych od dawców niespokrewnionych w porównaniu z komórkami macierzystymi krwi obwodowej ze względu na mniejszą częstość występowania przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. „Better leukemia-free and overall survival in AML in first remission following cyclophosphamide in combination with busulfan compared with TBI”. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (W tym dużym badaniu z bazą danych rejestrowych ustalono, że połączenie busulfanu i cyklofosfamidu jest lepsze niż cyklofosfamid i napromienianie całego ciała u pacjentów poddawanych mieloablacyjnemu przeszczepowi szpiku w pierwszej całkowitej remisji, biorąc pod uwagę wyższą śmiertelność bez nawrotu choroby.)

.