Ampicylina/Sulbaktam

5.1 Zakażenia dolnych dróg oddechowych (LRTIs) i aspiracyjne zapalenie płuc

Zapalenie płuc jest siódmą główną przyczyną zgonów w USA. Czynnikami sprawczymi są S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila(Chlamydia) pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, M. catarrhalis, K. pneumoniae, Legionella spp. i wirus grypy. Zgodnie z wytycznymi Infectious Diseases Society of America (IDSA) i American Thoracic Society (ATS) (2007) ampicylina/sulbaktam może być stosowana u pacjentów oddziału intensywnej terapii (OIT) ze środowiskowym zapaleniem płuc, u których nie występuje ryzyko zakażenia Pseudomonas, w połączeniu z makrolidem lub fluorochinolonem. Wytyczne IDSA/ATS (2005) dotyczące szpitalnego zapalenia płuc (SZP) sugerują, że ampicylina/sulbaktam może być podawana pacjentom bez czynników ryzyka dla patogenów opornych na wiele leków oraz we wczesnym okresie SZP.

5.1.1 LRTIs

Osiem zidentyfikowanych porównywalnych badań dotyczy zapalenia płuc, ostrego zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli i zapalenia oskrzelików (tabela IV). Większość badań porównuje skuteczność ampicyliny/sulbaktamu z cefalosporynami drugiej i trzeciej generacji (cefuroksymem, cefotaksymem i cefoksytyną), z wyjątkiem trzech badań, w których jako komparatory zastosowano mezlocylinę, tikarcylinę/kwas klawulanowy i imipenem/chilastatynę. We wszystkich zidentyfikowanych badaniach wskaźniki wyleczeń osiągnięte przy zastosowaniu ampicyliny/sulbaktamu były wyższe niż komparatorów (choć nie istotnie wyższe) i wahały się od 83% do 100%. Wyjątek od tej reguły odnotowano w jednym badaniu, w którym chorzy otrzymujący ampicylinę/sulbaktam 3g mieli niższe wskaźniki wyleczeń niż leczeni tikarcyliną/kwasem klawulanowym. Autorzy tego badania nie omawiają dalej tego wyniku, ponieważ nie był on istotny statystycznie. Wskaźniki eradykacji bakteriologicznej za pomocą ampicyliny/sulbaktamu wahają się od 58% do 100% i są wyższe niż osiągnięte przez komparatory w połowie badań dostarczających odpowiednich danych. Jednak różnice między schematami nie były istotne statystycznie.

Skuteczność i koszt ampicyliny/sulbaktamu w porównaniu z kwasem tikarcylinowym/klawulanowym została porównana retrospektywnie u pacjentów z zakażeniami dolnych dróg oddechowych (LRTIs) przez McKinnon i Neuhauser. Chociaż różnice w skuteczności klinicznej i bakteriologicznej pomiędzy ampicyliną/sulbaktamem a kwasem tikarcylinowym nie były istotne statystycznie, długość pobytu była istotnie mniejsza u pacjentów, którzy otrzymywali ampicylinę/sulbaktam w połowie dawki. Dodatkowo, kwas tikarcylinowy był tańszą opcją leczenia niż ampicylina/sulbaktam (3g) i droższą niż ampicylina/sulbaktam (1,5g). Różnice między grupami były istotne statystycznie. Metaanaliza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ampicyliny/sulbaktamu w porównaniu z zestawem cefalosporyn (cefoksytyna, cefotaksym, cefuroksym i cefamandol) wykazała, że wskaźniki wyleczenia klinicznego były wyższe w przypadku ampicyliny/sulbaktamu o 9,56% (p = 0,055), natomiast wskaźniki wyleczenia lub poprawy klinicznej były istotnie wyższe w przypadku ampicyliny/sulbaktamu (p = 0,019). Działania niepożądane były porównywalne w obu grupach.

5.1.2 Aspiracyjne zapalenie płuc

W leczeniu aspiracyjnego zapalenia płuc ampicylina/sulbaktam była porównywana z lekami przeciwbakteryjnymi o aktywności przeciwanaerobowej, takimi jak klindamycyna i imipenem/cylastatyna. Wskaźniki wyleczenia z zastosowaniem ampicyliny/sulbaktamu w aspiracyjnym zapaleniu płuc były stosunkowo niskie w porównaniu ze wskaźnikami wyleczenia/poprawy dla ampicyliny/sulbaktamu w badaniach klinicznych LRTI bez aspiracji (tj. odpowiednio 73% i 76%) w dwóch zidentyfikowanych badaniach (tabela IV). Kadowaki i wsp. badali efektywność kosztową ampicyliny/sulbaktamu, klindamycyny i imipenemu/cylastatyny u 100 pacjentów w podeszłym wieku z łagodnym do umiarkowanego aspiracyjnym zapaleniem płuc. Ampicylina/sulbaktam była podawana w dwóch różnych protokołach dawkowania: 3 g dwa razy na dobę i 1,5 g dwa razy na dobę. Wskaźniki wyleczeń u pacjentów, którzy otrzymywali ampicylinę/sulbaktam w dawce 3g były wyższe (84%) niż odpowiednie wskaźniki u pacjentów leczonych połową dawki i porównywalne z tymi w grupie imipenem/cylastatyna (88%), która wydawała się być najbardziej skutecznym schematem. Zwraca jednak uwagę fakt, że badanie to zostało wcześnie przerwane z powodu pojawienia się MRSA we wszystkich grupach chorych z wyjątkiem tych, którzy otrzymywali klindamycynę. Największy odsetek MRSA odnotowano w grupie otrzymującej karbapenem. Stwierdzono również, że klindamycyna jest znacznie tańsza niż pozostałe trzy schematy.

5.2 Zakażenia ginekologiczne/położnicze

Zapalenie narządów miednicy mniejszej (PID) jest szerokim pojęciem, które obejmuje endometritis, salpingitis, ropień cewkowo-jajnikowy i zapalenie otrzewnej miednicy mniejszej. Patogeny powszechnie odpowiedzialne za PID są przenoszone drogą płciową, takie jak N. gonorrhoeae i Chlamydia trachomatis, lub należą do flory pochwy, tj. beztlenowce, Gardnerella vaginalis, H. influenzae, bakterie Gram-ujemne i S. agalactiae. Opcje leczenia pierwszego rzutu obejmują cefotetan lub cefoksytynę plus doksycyklina lub klindamycynę z gentamycyną plus doksycyklina (Centers for Disease Control and Prevention 2006). Dawka ampicyliny/sulbaktamu 3 g co 6 godzin jest zalecana jako alternatywne leczenie PID, ze skutecznością kliniczną porównywalną ze schematami pierwszego rzutu zgodnie z istniejącymi danymi.

Osiem z 12 zidentyfikowanych badań analizuje skuteczność ampicyliny/sulbaktamu w PID/zakażeniach ginekologicznych ogólnie lub koncentruje się na ropniu gruźliczo-jajnikowym, zapaleniu macicy, zapaleniu tkanki łącznej miednicy, zapaleniu ślinianki lub zapaleniu otrzewnej miednicy. Pozostałe cztery badania dotyczą zakażeń ginekologicznych/położniczych, tj. endometritis po cesarskim cięciu i po porodzie (tabela V). W pięciu badaniach ampicylina/sulbaktam jest porównywana z cefoksytyną. W czterech badaniach komparatorem jest klindamycyna sama lub z gentamycyną. W dwóch badaniach ampicylina/sulbaktam jest porównywana z metronidazolem ± gentamycyną. W jednym badaniu jako komparator zastosowano cefotetan, a w jednym badaniu porównano ampicylinę/sulbaktam z tikarcyliną/kwasem klawulanowym. Wskaźniki wyleczenia i/lub poprawy wahały się od 82% do 100%. Skuteczność kliniczna ampicyliny/sulbaktamu była większa lub taka sama jak cefoksytyny, z wyjątkiem jednego badania, ale była mniejsza niż klindamycyny plus gentamycyny we wszystkich odpowiednich badaniach. W dwóch badaniach stwierdzono, że cefotetan i metronidazol plus gentamycyna mają taką samą skuteczność kliniczną jak ampicylina/sulbaktam. Należy jednak zauważyć, że różnice między schematami terapeutycznymi w zakresie wskaźników wyleczenia/poprawy nie były istotne statystycznie, z wyjątkiem jednego badania przeprowadzonego przez Bruhat i wsp., w którym, w przeciwieństwie do badań zawartych w tabeli V, badano skuteczność porównywanych schematów laparoskopowo. W badaniu tym ampicylinę/sulbaktam porównywano z cefoksytyną u 40 chorych z ostrym zapaleniem żołądka i uzyskano 95% odsetek wyleczeń ustalonych laparoskopowo w porównaniu z 70% w ramieniu z cefoksytyną. Eradykacja bakteriologiczna była wyższa w ramieniu ampicylina/sulbaktam we wszystkich badaniach dostarczających istotnych danych (dane nie były dostępne w 6 z 12 badań). W większości badań różnice w skuteczności bakteriologicznej nie są znaczące. Jednak Stiglmayer i wsp., którzy porównywali ampicylinę/sulbaktam z cefoksytyną u 76 pacjentów z PID, stwierdzili, że pomimo faktu, że wskaźniki wyleczeń w obu schematach były porównywalne (wyleczenie 87%, poprawa 10,5% w grupie ampicyliny/sulbaktamu vs wyleczenie 79%, poprawa 10,5% w grupie cefoksytyny), wskaźniki eradykacji osiągnęły 91% w ramieniu ampicyliny/sulbaktamu w porównaniu do zaledwie 59% w ramieniu cefoksytyny. Tak więc, schemat ampicylina/sulbaktam był znacząco lepszy od cefoksytyny pod względem eradykacji bakteriologicznej, ale nie pod względem skuteczności klinicznej.

Przeprowadzono retrospektywne badanie farmakoekonomiczne w celu oceny efektywności kosztowej ampicyliny/sulbaktamu w porównaniu z cefoksytyną w PID. Siedemdziesiąt sześć kobiet było leczonych ampicyliną/sulbaktamem (3g co 6 godzin), a 41 kobiet było leczonych cefoksytyną (2g co 6 godzin). Ampicylina/sulbaktam była bardziej skuteczna (p = 0,05) i mniej kosztowna (p < 0,001) niż cefoksytyna. W prospektywnym badaniu 76 pacjentek z poporodowym zapaleniem macicy było leczonych ampicyliną/sulbaktamem (1,5 g co 6 godzin) lub klindamycyną (900 mg dożylnie co 8 godzin) plus gentamycyna (1 mg/kg co 8 godzin po dawce obciążającej 1,5 mg/kg). Odsetki niepowodzeń, dni terapii i koszty leczenia dla ampicyliny/sulbaktamu wynosiły odpowiednio 17,6%, 3,3 ± 1,3 i 139,49 USD, w porównaniu z 9,5%, 3,6 ± 1,8 i 355,32 USD, odpowiednio dla klindamycyny/gentamycyny. Autorzy sugerują, że ampicylina/sulbaktam ma porównywalną efektywność kosztową do klindamycyny plus gentamycyny we wczesnym poporodowym endometritis. McKinnon i Neuhauser badali ampicylinę/sulbaktam (1,5 g u 24 chorych w grupie 1; 3 g u 38 chorych w grupie 2) w porównaniu z tikarcyliną/kwasem klawulanowym (5 chorych w grupie 3) u chorych z zakażeniami ginekologicznymi. Chociaż wskaźniki skuteczności klinicznej i bakteriologicznej nie różniły się istotnie między grupami, koszty przygotowania i podania były istotnie niższe w grupie ampicyliny/sulbaktamu niż w grupie tikarcyliny/kwasu klawulanowego.

5.3 Zakażenia wewnątrzbrzuszne

Podstawą leczenia zakażeń wewnątrzbrzusznych jest chirurgiczne usunięcie tkanek w połączeniu z osłoną przeciwdrobnoustrojową przeciwko przewidywanej florze polimikrobiologicznej. Częstymi czynnikami etiologicznymi zakażeń wewnątrzbrzusznych są fakultatywne i tlenowe organizmy Gram-ujemne oraz beztlenowce. Wytyczne IDSA dotyczące powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych zalecają stosowanie ampicyliny/sulbaktamu w łagodnych i umiarkowanych zakażeniach nabytych drogą środowiskową; pacjenci z cięższymi zakażeniami mogą odnieść korzyść ze stosowania schematów o szerszym spektrum działania przeciwko bakteriom tlenowym fakultatywnym i Gram-ujemnym. Opieka zdrowotna związana z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi wymaga stosowania kombinacji wielolekowych (takich jak karbapenem w połączeniu z wankomycyną).

W czterech zidentyfikowanych badaniach dotyczących pacjentów z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (tabela VI) ampicylina/sulbaktam jest badana w porównaniu z klindamycyną plus gentamycyną, cefoksytyną, ampicyliną plus klindamycyną oraz tikarcyliną/kwasem klawulanowym. Różnice pomiędzy wskaźnikami wyleczeń uzyskanymi przy zastosowaniu poszczególnych schematów były porównywalne, z wyjątkiem tych odnotowanych w badaniu przeprowadzonym przez Yellin i wsp. (istotnie niższe dla ampicyliny/sulbaktamu vs klindamycyna plus gentamycyna). Wskaźniki eradykacji bakteriologicznej były porównywalne we wszystkich badaniach dostarczających odpowiednich danych, z wyjątkiem jednego, w którym wskaźniki eradykacji uzyskane za pomocą tikarcyliny/kwasu klawulanowego były istotnie gorsze niż uzyskane za pomocą ampicyliny/sulbaktamu.

Podjęto wiele wysiłków w celu oceny efektywności kosztowej ampicyliny/sulbaktamu w porównaniu z innymi schematami leczenia zakażeń wewnątrzbrzusznych. Chin i wsp. w retrospektywnym badaniu farmakoekonomicznym porównali ampicylinę/sulbaktam (ampicylina 2g/sulbaktam 1g cztery razy dziennie) z klindamycyną (900mg trzy razy dziennie) plus gentamycyna (1,5 mg/kg trzy razy dziennie) podawanymi pacjentom z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego. Uwzględniono koszty związane z zaopatrzeniem dożylnym, administracją pielęgniarską, przygotowaniem farmaceutycznym i technicznym, opłatami laboratoryjnymi oraz monitorowaniem farmakokinetycznym. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w kosztach całkowitych. McKinnon i Neuhauser badali ampicylinę/sulbaktam (1,5 g co 6 godzin u 112 chorych w grupie 1; 3 g co 6 godzin u 107 chorych w grupie 2) w porównaniu z tikarcyliną/kwasem klawulanowym (38 chorych w grupie 3; 3,1 g co 6 godzin) u chorych z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi. Chociaż skuteczność kliniczna była porównywalna we wszystkich grupach, wskaźniki skuteczności bakteriologicznej były istotnie wyższe u pacjentów leczonych ampicyliną/sulbaktamem. Schemat z małą dawką ampicyliny/sulbaktamu był istotnie mniej kosztowny niż schemat z pełną dawką ampicyliny/sulbaktamu i schemat z tikarcyliną/kwasem klawulanowym. Przeprowadzono retrospektywną analizę długości pobytu 2150 pacjentów z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi, którzy otrzymali jeden z pięciu leków przeciwbakteryjnych pierwszego rzutu (ampicylina/sulbaktam, ceftriakson, ertapenem, lewofloksacyna lub piperacylina/tazobaktam). Ampicylina/sulbaktam i ertapenem wiązały się z krótszym czasem pobytu w szpitalu, ale wynik ten można przypisać faktowi, że chirurdzy mogą preferować wcześniej wymienione schematy w przypadku mniej poważnych zakażeń. W retrospektywnym badaniu farmakoekonomicznym ampicylina/sulbaktam była porównywana z cefoksytyną w leczeniu zakażeń wewnątrzbrzusznych. Dziewięćdziesięciu sześciu pacjentów otrzymało ampicylinę/sulbaktam, a 101 pacjentów otrzymało cefoksytynę. Cefoksytyna miała o 9% większą częstość niepowodzeń niż ampicylina/sulbaktam, a po uwzględnieniu wszystkich interesujących wyników (tj. odsetka wyleczeń/ niepowodzeń, rozwoju nowych zakażeń, działań niepożądanych), ampicylina/sulbaktam była mniej kosztowna niż cefoksytyna.

5.4 Zakażenia stopy cukrzycowej

Zakażenia stopy cukrzycowej są istotną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównującym imipenem/cilastatynę (0,5 g co 6 godzin) i ampicylinę/sulbaktam (3 g co 6 godzin) w zagrażających kończynom zakażeniach u pacjentów z cukrzycą uzyskano porównywalne wyniki. Po 5 dniach leczenia empirycznego uzyskano poprawę w 94% z 48 zakażeń leczonych ampicyliną/sulbaktamem i w 98% z 48 zakażeń leczonych imipenemem/cilastatyną. Odsetek wyleczeń wynosił 81% w grupie ampicyliny/sulbaktamu i 85% w grupie imipenemu/cylastatyny, odsetek niepowodzeń wynosił 17% dla ampicyliny/sulbaktamu i 13% dla imipenemu/cylastatyny, a eradykacja bakterii wynosiła 67% i 75% odpowiednio dla ampicyliny/sulbaktamu i imipenemu/cylastatyny. Epizody niepowodzenia leczenia były związane z nabyciem opornych patogenów przez patogeny szpitalne. Leczenie pozajelitowe ampicyliną/sulbaktamem (2/1g) było oceniane w porównaniu z piperacyliną/tazobaktamem (4/0.5g) w randomizowanym, otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w przypadku zakażonych umiarkowanych lub ciężkich owrzodzeń stopy cukrzycowej u 314 pacjentów. Pacjenci z zakażeniami wielobakteryjnymi, w tym MRSA, otrzymywali dodatkowo dożylnie wankomycynę. Skuteczność kliniczna była porównywalna (83,1% dla ampicyliny/sulbaktamu vs 81% dla piperacyliny/tazobaktamu). Większy odsetek powodzeń bakteriologicznych uzyskano w przypadku piperacyliny/tazobaktamu, ponieważ najczęstszą bakterią Gram-ujemną w tym badaniu była P. aeruginosa.

W badaniu farmakoekonomicznym dotyczącym zakażeń zagrażających kończynom u 90 pacjentów z cukrzycą, leczenie ampicyliną/sulbaktamem było o 2924 USD tańsze niż leczenie imipenemem/chilastatyną. W badaniu nieporównawczym 74 pacjentów z ciężkimi zakażeniami stopy cukrzycowej było leczonych parenteralnie ampicyliną/sulbaktamem (1,5 g cztery razy na dobę). Średni czas trwania (± odchylenie standardowe) leczenia u pacjentów z zapaleniem kości i szpiku (n = 49) i zakażeniem tkanek miękkich (n = 25) wynosił odpowiednio 41 ± 5 i 14 ± 3 dni. U 14 chorych (19%) wykonano amputację zakażonych kończyn na różnych poziomach. Wskaźniki wyleczeń klinicznych wynosiły odpowiednio 86% i 100% u pacjentów z zapaleniem kości i tkanek miękkich.

W porównaniu ampicyliny/sulbaktamu z linezolidem w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym, komparatory były statystycznie równoważne u pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych. Wyższe wskaźniki wyleczeń uzyskano w ramieniu leczenia linezolidem (plus aztreonam u 5% z 241 pacjentów) niż w ramieniu leczenia ampicyliną/sulbaktamem (plus wankomycyna u 9,6% ze 120 pacjentów lub aztreonam u 3 pacjentów) u pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami (81% vs 68%; p = 0,018) i u pacjentów bez zapalenia kości (87% vs 72%; p = 0,003).

5.5 Zakażenia skóry i tkanek miękkich

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano skuteczność kliniczną i bakteriologiczną ampicyliny/sulbaktamu (2/1g) i cefoksytyny (2g) podawanych dożylnie co 6 godzin u pacjentów z lub bez wywiadu w kierunku nadużywania narkotyków w iniekcjach, u których występowały zakażenia skóry lub innych tkanek miękkich. Te dwa leki były równie skuteczne w leczeniu empirycznym zakażeń skóry lub innych tkanek miękkich u osób nadużywających narkotyków w iniekcjach i u pacjentów, którzy nie przyjmowali narkotyków w iniekcjach. Wyleczenie lub poprawa wystąpiły u 89,8% pacjentów leczonych ampicyliną/sulbaktamem w porównaniu z 93,6% pacjentów leczonych cefoksytyną. Mediana czasu do ustąpienia wszystkich objawów wynosiła 10,5 dnia w przypadku ampicyliny/sulbaktamu i 15,5 dnia w przypadku cefoksytyny. Mieszane zakażenia aerobowo-anaerobowe były często spotykane w obu grupach leczonych. U pacjentów z wywiadem nadużywania narkotyków w formie iniekcji istotnie częściej izolowano paciorkowce niż u pacjentów bez takiego wywiadu (odpowiednio 37% vs 19%). Eradykację bakterii uzyskano u 100% pacjentów otrzymujących ampicylinę/sulbaktam, podczas gdy odsetek eradykacji w przypadku cefoksytyny wynosił 97,9%.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 58 hospitalizowanych pacjentów porównywano dożylne podawanie ampicyliny/sulbaktamu (1g/0.5g co 6 godzin) z cefazoliną 0,5g (co 6 godzin) w leczeniu zapalenia tkanki łącznej oraz z cefoksytyną 1g (co 6 godzin) w innych zakażeniach skóry i zakażeniach struktur skórnych; nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. Dokładniej, u pacjentów z zapaleniem tkanki łącznej, ampicylina/sulbaktam i cefazolina spowodowały wyleczenie lub poprawę stanu klinicznego odpowiednio u 100% i 91,7% pacjentów, a czas hospitalizacji wynosił odpowiednio 7,7 i 7,2 dnia. W innych zakażeniach skóry i zakażeniach struktur skóry, wyniki dla ampicyliny/sulbaktamu i cefoksytyny wynosiły odpowiednio: wyleczenie lub poprawa stanu klinicznego 80% i 64,7%; niepowodzenie leczenia 0% i 11,8%; eradykacja bakterii 40% i 53%; czas hospitalizacji 7,7 i 9,4 dnia.

Podobne wyniki wykazano w badaniu 76 hospitalizowanych pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich w randomizowanym, prospektywnym, zaślepionym przez stronę trzecią, porównawczym badaniu skuteczności i bezpieczeństwa dożylnego lub domięśniowego podawania ampicyliny/sulbaktamu (1,0-2,0 g/0,5-1,0 g co 6 godzin) i cefoksytyny (1,0-2,0 g co 6 godzin). Dwadzieścia pięć z 36 pacjentów, którzy otrzymali ampicylinę/sulbaktam i 33 z 39 pacjentów, którzy otrzymali cefoksytynę, nadawało się do oceny. Zarówno skuteczność kliniczna i bakteriologiczna, jak i czas hospitalizacji nie różniły się istotnie pomiędzy obiema grupami leczenia. Dwudziestu jeden (84%) pacjentów otrzymujących ampicylinę/sulbaktam zostało wyleczonych, u dwóch (8%) nastąpiła poprawa, a u dwóch (8%) leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Dwudziestu ośmiu (85%) pacjentów otrzymujących cefoksytynę zostało wyleczonych, u czterech (12%) nastąpiła poprawa, a u jednego (3%) leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Wszystkie pierwotne patogeny zostały zwalczone u sześciu (24%), a częściowa eradykacja wystąpiła u dziewięciu (36%) pacjentów otrzymujących ampicylinę/sulbaktam, podczas gdy eradykacja wystąpiła u 15 (47%), a częściowa eradykacja u ośmiu (25%) pacjentów otrzymujących cefoksytynę.

W randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, 23 pacjentów z zakażeniami kości, stawów lub tkanek miękkich było leczonych ampicyliną/sulbaktamem (2/1g) trzy razy na dobę lub cefotaksymem (2g) trzy razy na dobę w ramach wstępnej 2-tygodniowej terapii. Najczęstszymi zakażeniami kości i stawów były zakażenia monomikrobowe wywołane przez S. aureus. U wszystkich 13 pacjentów leczonych ampicyliną/sulbaktamem oraz u 7 z 8 pacjentów, u których oceniano skuteczność po zastosowaniu cefotaksymu, zaobserwowano wyleczenie lub poprawę stanu klinicznego po 2 tygodniach od zakończenia leczenia. Leczenie nie doprowadziło do eradykacji S. aureus u jednego pacjenta z każdej grupy. Ponadto, zakażenie S. aureus nawróciło u dwóch pacjentów w grupie cefotaksymu w ciągu 2 tygodni po zakończeniu leczenia.

Sześćdziesięciu pacjentów z udokumentowanymi zakażeniami tkanek miękkich poddano prospektywnej randomizacji do otrzymywania ampicyliny/sulbaktamu (2/1g; n = 30) co 6 godzin lub klindamycyny (600 mg) co 6 godzin plus tobramycyna (1,5 mg/kg) co 8 godzin (n = 30). Wiek i płeć pacjentów były podobne pomiędzy grupami, podobnie jak choroby współistniejące i izolaty bakteryjne z ran. Odsetek wyleczeń lub poprawy wynosił 93% w grupie ampicylina/sulbaktam w porównaniu z 81% w grupie klindamycyna plus tobramycyna. Eradykacja organizmów była większa w grupie ampicyliny/sulbaktamu (67% vs 35%). Aktywność przeciwbakteryjna ampicyliny wobec 223 całkowitych izolatów bakteriologicznych była znacząco zwiększona przez dodanie sulbaktamu z 38% do 70%.

5.6 Sepsa w populacji pediatrycznej

Ampicylina/sulbaktam okazała się skuteczna w różnych ciężkich zakażeniach pediatrycznych, takich jak zakażenia okołoporodowe, ostre zapalenie nagłośni, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i ostra piorunująca meningokokemia. W retrospektywnym badaniu kohortowym pacjentów z zakażeniami okołooczodołowymi dwa połączenia przeciwbakteryjne, penicylina plus chloramfenikol oraz ampicylina/sulbaktam z ornidazolem lub bez, zastosowano odpowiednio u 30 (43%) i 39 (57%) z 69 dzieci. S. aureus został wyizolowany z 14 (74%) z 19 posiewów. Czas trwania leczenia tymi dwoma kombinowanymi schematami wynosił na ogół od 7 do 10 dni. Nie stwierdzono statystycznej różnicy między tymi dwoma schematami w zakresie wyleczeń i nawrotów, ale u pięciu (17%) pacjentów otrzymujących penicylinę plus chloramfenikol i u jednego (3%) otrzymującego ampicylinę/sulbaktam z lub bez ornidazolu wystąpił nawrót zapalenia tkanki łącznej okołoustnej.

Trzydzieści jeden niemowląt i dzieci z udokumentowanym ostrym zapaleniem nagłośni otrzymywało dożylnie ampicylinę/sulbaktam (200/30 mg/kg/dobę). Spośród 31 pacjentów, 26 (84%) miało H. influenzae typu B wyizolowane z posiewów krwi; siedem (27%) z tych 26 szczepów było pozytywnych pod względem produkcji β-laktamaz. Wysoki (96%) odsetek wyleczeń uzyskano stosując ampicylinę/sulbaktam. Wobec zmniejszonego stosowania chloramfenikolu, ampicylina/sulbaktam jest obecnie prawdopodobnie lekiem pierwszego wyboru w przypadkach ostrego zapalenia nagłośni wywołanego przez H. influenzae typu B.

W randomizowanym badaniu porównawczym 41 i 40 dzieci z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych otrzymywało dożylnie odpowiednio ampicylinę/sulbaktam lub ampicylinę plus chloramfenikol. Jedno z 29 (3,4%) dzieci leczonych ampicyliną/sulbaktamem i 6 z 34 (18%) leczonych ampicyliną plus chloramfenikolem zmarło. Następstwa neurologiczne były również częstsze u biorców ampicyliny plus chloramfenikolu (18% vs 12%). Według badań MIC i time-kill 45 szczepów H. influenzae β-laktamazy, początkowo obserwowano zmniejszenie liczby izolatów H. influenzae typu B CSF podczas leczenia ampicyliną/sulbaktamem, ale ostatecznie nie osiągnięto eradykacji bakteriologicznej. Ponadto, chociaż ampicylina/sulbaktam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, stężenie szybko zmniejsza się do zaledwie jednej szóstej stężenia osiąganego w surowicy.

Ampicylina/sulbaktam była również oceniana w leczeniu zakażeń skóry, tkanek miękkich i układu kostnego w randomizowanym, prospektywnym badaniu z udziałem 125 dzieci (105 z zakażeniami skóry i tkanek miękkich oraz 20 z ropnym zapaleniem stawów lub zapaleniem kości). Łącznie 84 dzieci otrzymywało ampicylinę/sulbaktam (100-200/15-30 mg/kg/dobę w czterech dawkach podzielonych), a 41 dzieci otrzymywało ceftriakson (50-75 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych). Ampicylina/sulbaktam i ceftriakson wykazywały podobny wskaźnik odpowiedzi klinicznej i bakteriologicznej, wynoszący odpowiednio 100% i 93%. W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu poważnych pediatrycznych zakażeń skóry i struktur skóry porównywano ampicylinę/sulbaktam (150-300 mg/kg/dobę w czterech dawkach podzielonych) z cefuroksymem (50-100 mg/kg/dobę w trzech lub czterech dawkach podzielonych). W ramieniu leczenia ampicyliną/sulbaktamem, 46 z 59 możliwych do oceny pacjentów (78%) zostało wyleczonych, a u 13 pacjentów (22%) nastąpiła poprawa. W ramieniu komparatora cefuroksymu wyleczono 30 pacjentów (76,9%), a u 9 pacjentów (23,1%) nastąpiła poprawa. Eradykację bakteriologiczną uzyskano u 93,2% i 100%, odpowiednio w ramieniu leczenia ampicyliną/sulbaktamem i cefuroksymem. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w skuteczności klinicznej lub bakteriologicznej pomiędzy ramionami leczenia.

5.7 Zakażenia w oddziale intensywnej terapii wywołane przez Acinetobacter baumannii

Ampicylina/sulbaktam może być skuteczną i bezpiecznie stosowaną opcją terapeutyczną w leczeniu ciężkich zakażeń szpitalnych wywołanych przez MDR A. baumannii. Corbella i wsp. wykazali, że lekiem aktywnym wobec A. baumannii w kombinacji ampicylina/sulbaktam jest sulbaktam. W badaniu nieporównawczym czterdziestu kolejnych pacjentów z zakażeniami szpitalnymi wywołanymi przez MDR A. baumannii leczono dożylnie ampicyliną/sulbaktamem. MDR A. baumannii były oporne na penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, fluorochinolony, imipenem i aztreonam w warunkach in vitro. Mediana dobowej dawki ampicyliny/sulbaktamu wynosiła 6/3g, a sześciu pacjentów otrzymywało 12/6g. Spośród zakażeń 72,5% wystąpiło w warunkach oddziału intensywnej terapii. Były to: bakteriemia pierwotna (32,5%), zapalenie płuc (30%), dróg moczowych (15%), zapalenie otrzewnej (7,5%), zakażenie miejsca operowanego (7,5%), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (5%) i zapalenie zatok (2,5%). W większości były to ciężkie zakażenia z towarzyszącymi schorzeniami (mediana punktów w skali Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II: 14,5). W sumie u 27 pacjentów (67,5%) uzyskano poprawę/wyleczenie, u 7 (17,5%) wystąpiło niepowodzenie leczenia, a u 6 (15%) wynik leczenia uznano za nieokreślony, ponieważ pacjenci zmarli w ciągu pierwszych 48 godzin leczenia. Dwóch pacjentów z zapaleniem opon mózgowych było leczonych i nie zareagowało. Nie obserwowano działań niepożądanych.

Wood i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie w celu porównania skuteczności ampicyliny/sulbaktamu i imipenemu/chilastatyny. Czternastu pacjentów otrzymało ampicylinę/sulbaktam, a 63 pacjentów było leczonych schematem porównawczym. Śmiertelność, czas trwania wentylacji mechanicznej oraz długość pobytu na oddziale intensywnej terapii lub w szpitalu były porównywalne pomiędzy grupami leczonymi. W badaniu retrospektywnym czterdziestu ośmiu pacjentów z bakteriemią A. baumannii było leczonych albo ampicyliną/sulbaktamem albo imipenemem/cylastatyną. Nie stwierdzono różnic w dniach wystąpienia bakteriemii (4 vs 2 dni; p = 0,05), dniach do ustąpienia gorączki lub liczby białych krwinek, powodzeniu lub niepowodzeniu w trakcie lub pod koniec leczenia, ani w długości pobytu na oddziale intensywnej terapii lub związanej z leczeniem przeciwbakteryjnym (13 vs 10 dni; p = 0,05). Jednak leczenie z zastosowaniem ampicyliny/sulbaktamu pozwoliło zaoszczędzić 1000 dolarów amerykańskich na jednego leczonego pacjenta (p = 0,004). W obserwacyjnym badaniu prospektywnym 79 dorosłych pacjentów z bakteriemią A. baumannii najskuteczniejszymi lekami okazały się ampicylina/sulbaktam i imipenem/chilastatyna. W sumie 35 pacjentów (83%) z 42, którzy otrzymali imipenem/cylastatynę i 7 (87,5%) z 8 pacjentów, którzy otrzymali ampicylinę/sulbaktam, zostało wyleczonych.

W badaniu 94 pacjentów ze szpitalnymi zakażeniami krwi wywołanymi przez A. baumannii, 54% stanowiły szczepy MDR, z których 81% było genetycznie spokrewnionych. Spośród 51 pacjentów z MDR A. baumannii, 65% otrzymało ampicylinę/sulbaktam, a 35% otrzymało nieodpowiednią terapię przeciwbakteryjną, podczas gdy spośród 43 pacjentów z nie-MDR A. baumannii, 86% było leczonych zgodnie z lekowrażliwością, a 14% otrzymało nieodpowiednią terapię przeciwbakteryjną, na którą te organizmy były oporne. Śmiertelność surowicza była porównywalna w grupach odpowiednio leczonych. Śmiertelność wśród pacjentów leczonych odpowiednio i nieodpowiednio wynosiła odpowiednio 41,4% i 91,7% (p < 0,001). Wśród ciężko chorych pacjentów leczenie ampicyliną/sulbaktamem znacząco zmniejszało ryzyko zgonu (p = 0,02; iloraz szans = 7,64).

Ampicylina/sulbaktam była oceniana w badaniu ośmiu pacjentów ze szpitalnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez A. baumannii (siedmiu leczonych dawką 2/lg co 6 godzin i jeden dawką 2/lg co 8 godzin). Wszystkie izolaty A. baumannii były oporne na cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym, ureidopenicyliny, cyprofloksacynę i gentamycynę. Siedem izolatów było opornych na imipenem. Dla wszystkich izolatów A. baumannii z CSF MIC ampicyliny/sulbaktamu było ≤8/4 mg/mL. Wartości MIC dla sulbaktamu metodą mikrorozcieńczeń w dwóch przypadkach wynosiły 4 mg/ml. Sześciu pacjentów zostało wyleczonych, a dwóch zmarło z powodu zapalenia opon mózgowych.

Jednakże, według danych z badania nieporównawczego i badania porównawczego z imipenemem-kilastatyną, niższe dawki ampicyliny/sulbaktamu mogą być skuteczne również wobec MDR A. baumannii. Betrosian i wsp. przeprowadzili randomizowane, nieporównawcze, prospektywne badanie w celu oceny skuteczności dwóch schematów leczenia dużymi dawkami ampicyliny/sulbaktamu u pacjentów z respiratorowym zapaleniem płuc wywołanym przez MDR A. baumannii. Pacjenci otrzymywali albo ampicylinę/sulbaktam w dawce 18/9g na dobę (grupa A) albo 24/12g na dobę (grupa B). Poprawa kliniczna i sukces bakteriologiczny wyniosły odpowiednio 64,3% i 84,7% dla grupy A, podczas gdy analogiczne wartości dla grupy B wyniosły odpowiednio 69,2% i 69,2%. Dlatego też, pomimo zgłaszanej oporności in vitro, schematy wysokich dawek ampicyliny/sulbaktamu były zarówno klinicznie, jak i bakteriologicznie skuteczne w tej grupie pacjentów.