Ataxia telangiectasia: a review

Wzór pogorszenia stanu neurologicznego w klasycznej postaci A-T . * 100 = normalny

iv

Wyniki badań neuroobrazowych

Neuropatologiczną cechą charakterystyczną A-T jest rozproszone zwyrodnienie lub zanik półkul i kręgów móżdżku, obejmujące komórki Purkinjego (PC) i, w mniejszym stopniu, neurony ziarniste. Różne nieprawidłowości neuropatologiczne (np. zmiany neuronalne, glejoza i zmiany naczyniowe) obserwowano również w móżdżku, pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. (obszerny przegląd w i ostatnio w ).

Mimo że wczesne badania neuroobrazowe w A-T były wykonywane przy użyciu tomografii komputerowej (CT), z powodów technicznych i z powodu wymogu napromieniowania, rezonans magnetyczny (MRI) jest preferowaną metodą obrazowania ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i rdzenia kręgowego w A-T. Opublikowano badania wykorzystujące T1- i T2-ważony MRI, a ostatnio dyfuzyjny MRI (dMRI) .

Dla większości osób z A-T badania neuroobrazowe w okresie niemowlęcym i wczesnym dziecięcym są prawidłowe ( i niepublikowane obserwacje). W miarę postępu choroby, badania MRI potwierdzają patologiczne stwierdzenie zmiennego, postępującego i rozproszonego zaniku móżdżku. Pomiędzy pacjentami warto zauważyć, że wielkość utraty objętości słabo koreluje z cechami klinicznymi (obserwacje niepublikowane).

W uzupełnieniu do zaniku móżdżku, badania MRI wykazały nieprawidłowości w istocie białej mózgu u starszych pacjentów, w tym złogi hemosyderyny i głębokie mózgowe naczynia teleangiektatyczne, jak również zmiany degeneracyjne w istocie białej dróg korowo-ruchowych rozciągających się od móżdżku u młodszych pacjentów z A-T.

Badania spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) w celu pomiaru poziomu różnych metabolitów mózgowych zostały również przeprowadzone dla A-T, chociaż z nieco sprzecznymi wynikami. Lin i wsp. stwierdzili obniżony poziom wszystkich analizowanych metabolitów (N-acetyloasparaginianu, choliny i kreatyny) w półkulach móżdżku z tendencją do obniżonego poziomu metabolitów w półkulach móżdżku, podczas gdy Wallis i wsp. zaobserwowali podwyższony poziom Cho w móżdżku dorosłych z A-T .

Przeprowadzono również badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w celu pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu u osób z A-T. Ze względu na ekspozycję na promieniowanie nieodłącznie związaną z obrazowaniem PET, uczestnicy tego badania byli ograniczeni do osób w wieku 18 lat lub starszych. Chociaż metabolizm glukozy był jednolicie zmniejszony w móżdżku pacjentów z A-T, zwiększony metabolizm zaobserwowany w globus pallidus był związany z obniżoną sprawnością motoryczną. Uzasadnione jest przeprowadzenie dodatkowych badań obrazowych; jednakże wyniki te sugerują, że głęboka stymulacja mózgu (DBS) skierowana na globus pallidus może być opcją terapeutyczną dla A-T .

Telangiektazje

Telangiektazje w obrębie spojówki bulbar nad odsłoniętą twardówką oczu pojawiają się zwykle w wieku 5-8 lat, ale czasami później lub wcale (ryc. 2) . Brak teleangiektazji nie wyklucza rozpoznania A-T. Teleangiektazje oczne, choć stanowią potencjalnie problem kosmetyczny, nie krwawią i nie swędzą, choć bywają błędnie rozpoznawane jako przewlekłe zapalenie spojówek lub alergia. To właśnie ich stała natura, nie zmieniająca się pod wpływem czasu, pogody czy emocji, odróżnia je od innych widocznych naczyń krwionośnych. Telangiektazje mogą pojawiać się również na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych, szczególnie na twarzy i uszach. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Ocular Telangiectasia in a Person with A-T

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Nieprawidłowe ruchy oczu związane z A-T obejmują: apraksję okulomotoryczną, oczopląs (w tym oczopląs poziomy w spojrzeniu podstawowym, oczopląs przy spojrzeniu bocznym, oczopląs pokrętny i okresowy oczopląs naprzemienny), sakkady hipometryczne i intruzje sakkadowe, zaburzenia konwergencji/akomodacji i VOR. Zez jest powszechny. Mogą wystąpić trudności w koordynacji pozycji oka i kształtowania soczewki, aby widzieć wyraźnie przedmioty w bliskich odległościach.

Objawy immunologiczne

Około dwie trzecie osób z A-T ma nieprawidłowości w układzie odpornościowym. Najczęstszymi nieprawidłowościami są niskie poziomy jednej lub więcej klas immunoglobulin (IgG, IgA, IgM lub podklasy IgG), brak wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki lub infekcje oraz limfopenia, szczególnie dotycząca limfocytów T. Występuje zmniejszona liczba nowych komórek B opuszczających szpik kostny i nowych komórek T opuszczających grasicę, zmniejszone proporcje naiwnych komórek B i T oraz zmniejszony repertuar receptorów antygenowych. U niewielkiego odsetka osób z A-T może również występować podwyższony poziom IgM w połączeniu z niedoborem IgG i/lub IgA. Gdy jest to objawem występującym u niemowląt lub dzieci, diagnoza A-T może być mylona z zespołem hiper-IgM. U większości osób z A-T, nieprawidłowości immunologiczne nie pogarszają się z czasem, ale około 10% rozwinie poważniejsze problemy, najczęściej z odpornością humoralną .

Infekcje płucne są powszechne u osób z A-T . Wszystkie dzieci z A-T powinny mieć oceniony swój układ odpornościowy, aby wykryć te z poważnymi problemami, które wymagają leczenia w celu zminimalizowania liczby lub ciężkości infekcji.

Osoby z A-T mają zwiększone ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych lub przewlekłych chorób zapalnych. Ryzyko to jest prawdopodobnie wtórnym efektem ich niedoboru odporności, a nie bezpośrednim skutkiem braku białka ATM. Najczęstsze przykłady takich zaburzeń w A-T obejmują małopłytkowość immunologiczną (ITP), kilka form zapalenia stawów i bielactwo.

Niewiele ponad 10% osób z A-T rozwija przewlekłe ziarniniaki skórne, które uważa się za spowodowane zaburzonym stanem zapalnym.

Objawy płucne

Przewlekła choroba płuc rozwija się u ponad 25% osób z A-T. Utrzymujący się kaszel, przekrwienie klatki piersiowej i / lub świszczący oddech mogą być wczesnymi objawami choroby płuc u osoby z A-T. Objawy te mogą wystąpić przy braku innych objawów ogólnoustrojowych, co powoduje opóźnienie w leczeniu. Jeżeli objawy ze strony układu oddechowego są ignorowane, może dojść do ciężkich objawów choroby płuc, takich jak bronchiektoza, nawracające zapalenia płuc, zwłóknienie płuc i śródmiąższowa choroba płuc (ILD). Chociaż nie zawsze można ich uniknąć, niektórym z tych schorzeń można zapobiec poprzez rozpoznanie przyczyny i wczesne leczenie.

Dysregulacja immunologiczna w A-T może prowadzić do nawracających zapaleń płuc, bronchiektaz i ILD. Słaby klirens śluzowo-rzęskowy spowodowany nieadekwatnym kaszlem i przewlekła aspiracja spowodowana upośledzeniem funkcji bulbaru mogą zwiększać nasilenie przewlekłych objawów ze strony układu oddechowego.

Restrykcyjna choroba płuc jest powszechna w A-T i charakteryzuje się mniejszą niż normalna natężoną pojemnością życiową (FVC). Niska FVC i zmniejszona rezerwa płucna u osób z A-T może zwiększać ryzyko powikłań płucnych związanych z chorobami układu oddechowego, stresem ogólnoustrojowym i znieczuleniem do zabiegów chirurgicznych. Identyfikacja osób z chorobą restrykcyjną płuc może pomóc dostawcom uniknąć powikłań oddechowych podczas elektywnego i nieelektywnego znieczulenia i operacji . Przyczyny choroby restrykcyjnej płuc w A-T obejmują osłabienie mięśni oddechowych, zaburzoną koordynację mięśni zaangażowanych w oddychanie i ILD . Skrócone telomery i wrażliwość na promieniowanie jonizujące są również charakterystyczne dla A-T i mogą zwiększać ryzyko powikłań, takich jak zwłóknienie płuc podczas leczenia nowotworów złośliwych.

Dwa badania wykazały związek między wyższym ogólnoustrojowym poziomem cytokin prozapalnych IL6 i IL8 a niższym procentem FVC u osób z A-T, co sugeruje związek między stanem zapalnym a pogarszaniem się stanu płuc w tej chorobie.

Rak

Osoby z A-T mają wysoce zwiększoną częstość występowania (około 25% ryzyka w ciągu całego życia) nowotworów. Chłoniaki i białaczki najczęściej występują u osób z klasycznym A-T w wieku poniżej 20 lat, ale dorośli są podatni zarówno na nowotwory limfoidalne, jak i różnorodne guzy lite, w tym raki piersi, wątroby, żołądka i przełyku (obserwacje niepublikowane). Obszerna analiza rodzajów nowotworów występujących zarówno w klasycznej, jak i łagodnej postaci choroby została przeprowadzona na połączonych kohortach z Wielkiej Brytanii i Holandii .

Jak dotąd nie ma sposobu przewidywania, u których osób z A-T rozwinie się rak, a w przeciwieństwie do nadzoru nad wieloma guzami litymi (np. mammografia, kolonoskopia, stężenie PSA), nie ma przyjętych metod zapewnienia nadzoru nad chłoniakami i białaczkami. Rak układu krwiotwórczego musi być brany pod uwagę jako możliwość diagnostyczna, gdy tylko pojawią się potencjalne objawy (np. uporczywy obrzęk węzłów chłonnych, niewyjaśniona gorączka).

Rak u nosicieli A-T

Nosiciele, czyli osoby posiadające jedną zmutowaną kopię genu ATM, jak np. rodzice osoby z A-T, są generalnie zdrowi. Jednak systematyczna metaanaliza wykazała, że nosiciele mutacji ATM mają skróconą długość życia z powodu raka (piersi i przewodu pokarmowego) i choroby niedokrwiennej serca .

W szczególności ATM jest uważany za gen podatności na raka piersi o umiarkowanym ryzyku lub umiarkowanej penetracji . Uważa się, że żeńscy nosiciele mają około 2,3-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi w porównaniu z populacją ogólną . Metaanaliza z 2016 r. wykazała, że skumulowane ryzyko zachorowania na raka piersi u nosicielek wynosi około 6% do 50. roku życia i około 30% do 80. roku życia. Standardowy nadzór nad rakiem piersi, w tym comiesięczne samobadanie piersi i mammografia w zwykłym harmonogramie dla wieku, jest zalecany, chyba że dana osoba ma inne czynniki ryzyka (np. historię raka piersi w rodzinie).

Wrażliwość na promieniowanie

Osoby z A-T mają zwiększoną wrażliwość na promieniowanie jonizujące (promienie rentgenowskie i promienie gamma), które mogą być cytotoksyczne. Ekspozycja na promieniowanie rentgenowskie powinna być ograniczona do czasu, gdy jest to medycznie niezbędne dla celów diagnostycznych. Radioterapia z powodu raka lub z jakiegokolwiek innego powodu jest ogólnie szkodliwa dla osób z A-T i powinna być przeprowadzana tylko w rzadkich okolicznościach i w zmniejszonych dawkach. Chociaż komórki A-T w hodowli mają zmienioną odpowiedź na uszkodzenia DNA na inne czynniki genotoksyczne (np. światło ultrafioletowe), osoby z A-T nie mają zwiększonej częstości występowania raka skóry i mogą normalnie radzić sobie z ekspozycją na słońce, więc nie ma potrzeby stosowania specjalnych środków ostrożności przy ekspozycji na światło słoneczne.

Wrażliwość na promieniowanie u nosicieli

Kulturowe komórki heterozygotycznych nosicieli mutacji ATM wykazują zmienną, ale „pośrednią” wrażliwość na promieniowanie, będąc bardziej wrażliwe niż normalne komórki kontrolne, ale mniej wrażliwe niż homozygotyczne komórki ATM null. Klinicznie, badanie z 1998 r. heterozygot w rodzinach z A-T wykazało brak nadwrażliwości na promieniowanie terapeutyczne u nosicieli z rakiem prostaty i piersi. Chociaż jedno z badań wykazało, że kobiety, które posiadają specyficzne, rzadkie patologiczne warianty missense ATM i które otrzymują promieniowanie terapeutyczne, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju kontralateralnego raka piersi, ten środek ostrożności nie będzie miał zastosowania do większości nosicieli, którzy rozwijają raka piersi lub jakiegokolwiek innego raka. Naszym zdaniem, terapia przeciwnowotworowa u nosicieli A-T powinna być oparta na tym, co jest uważane za aktualną i najlepszą opcję leczenia.

Karmienie, połykanie i odżywianie

Karmienie i połykanie (deglutacja) może stać się trudne dla osób z A-T wraz z wiekiem. Podstawowe cele dla karmienia i połykania są bezpieczne, odpowiednie i przyjemne posiłki. Mimowolne ruchy mogą utrudniać samodzielne karmienie i powodować nieporządek lub nadmiernie wydłużać czas posiłków. Ogólnie rzecz biorąc, posiłki dłuższe niż 30 minut mogą być stresujące, przeszkadzać w wykonywaniu innych codziennych czynności oraz utrudniać nawodnienie i przyjmowanie składników odżywczych.

Dysphagia jest powszechna w A-T i zazwyczaj pojawia się w drugiej dekadzie życia z powodu zmian neurologicznych, które zaburzają koordynację ruchów ust i gardła niezbędnych do bezpiecznego i efektywnego połykania. Problemy koordynacyjne dotyczące jamy ustnej mogą utrudniać żucie i wydłużać czas trwania posiłków. Problemy obejmujące gardło mogą powodować aspirację płynu, żywności i śliny. Dyspfagia z towarzyszącą cichą aspiracją może powodować problemy z płucami z powodu upośledzonego usuwania pokarmu lub płynów z dróg oddechowych.

Dysphagia może również powodować zaburzenia odżywiania, ponieważ proces jedzenia staje się powolny i trudny. Niektóre osoby z A-T przestają jeść lub zmniejszają ilość spożywanych posiłków z powodu frustracji lub zmęczenia tym procesem. Niewystarczające spożycie kalorii może zaburzać wzrost u dzieci i utrzymanie masy ciała u osób starszych, przyczyniając się do obniżenia wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi pod względem wieku osobami. Złe odżywianie może wyolbrzymiać objawy niepełnosprawności neurologicznej. Nieprawidłowe sprzężenie oddechowo-połykowe jest związane ze zwiększonym ryzykiem aspiracji i może wskazywać na problemy z połykaniem przed rozwojem następstw żywieniowych i płucnych w A-T . Objawy ostrzegawcze świadczące o problemach z połykaniem przedstawiono w tabeli 1.

Zaburzenia endokrynologiczne

Zły wzrost

Zły wzrost jest częstą cechą A-T. Kompromis żywieniowy, infekcje i zmienione poziomy czynników wzrostu i hormonów zostały zaproponowane, aby przyczynić się do tego upośledzenia wzrostu. Badanie zaburzeń endokrynologicznych w izraelskiej kohorcie pacjentów z A-T wykazało, że upośledzenie wzrostu było obecne w niemowlęctwie, przed wystąpieniem objawów neurologicznych i problemów żywieniowych powszechnie postrzegane jako dzieci wieku. Badanie to wykazało również, że zaburzenia wzrostu były bardziej widoczne u kobiet niż u mężczyzn, i że różnica ta jest widoczna w wieku, zanim gonadotropiny zaczynają wpływać na tempo wzrostu.

Opóźniony rozwój pokwitaniowy/dysgeneza gonad

Płodność jest często opisywana jako aspekt A-T. Podczas gdy jest to z pewnością przypadek mysich modeli A-T, u ludzi bardziej dokładne może być opisanie zaburzeń reprodukcyjnych jako atrofii lub dysgenezy gonad, powodujących opóźnienie rozwoju pokwitania i wczesną menopauzę. Nieprawidłowości w rozwoju i funkcji gonad wydają się być bardziej widoczne u samic niż u samców. Wiemy o ciążach u osób z łagodną postacią A-T (i niepublikowane obserwacje), ale nie u nikogo z klasyczną postacią choroby.

Cukrzyca insulinooporna

Mniejszość pacjentów z A-T cierpi na cukrzycę insulinooporną, która zwykle pojawia się jako późne wydarzenie podczas progresji choroby. Należy zauważyć, że zmniejszona wrażliwość na insulinę i dysglikemia mogą być obserwowane u osób z A-T, które nie mają cukrzycy

Włosy i skóra

A-T może powodować cechy wczesnego starzenia się, takie jak przedwczesne siwienie włosów. Osoby z A-T mogą również mieć zwiększoną częstość występowania bielactwa oraz brodawek, które mogą być rozległe i oporne na leczenie (oraz niepublikowane obserwacje).

Sen

Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych zaburzeń neuromotorycznych, takich jak Dystrofia Mięśniowa Duchenne’a, nocna polisomnografia nie zidentyfikowała regularnych nieprawidłowości wymiany gazowej związanych ze snem u pacjentów z A-T. U większości badanych osób stwierdzono obniżoną wydajność snu, która jest związana z przewlekłymi stanami chorobowymi.

Poznanie

Niewiele badań neuropsychologicznych zostało przeprowadzonych u osób z A-T. Jedno z badań przeprowadzonych w 2000 roku wykazało deficyty w ocenie czasu trwania (tj. „ocenie wyraźnych odstępów czasowych” lub percepcyjnym określaniu czasu) .

Późniejsze badania wykazały, że pewne deficyty poznawcze pojawiają się stosunkowo wcześnie w A-T, a następnie stają się szersze i głębsze w późniejszych stadiach choroby. W badaniach tych zaobserwowano specyficzne upośledzenie funkcjonowania intelektualnego, pamięci niewerbalnej, słownego abstrakcyjnego rozumowania i kalkulacji oraz funkcji wykonawczych. Zaobserwowano również wyraźne deficyty w zakresie percepcji czasu; jednakże funkcjonowanie językowe nie było zaburzone, a „język ekspresyjny” został odnotowany jako mocna strona u dzieci z A-T, nawet w późniejszych stadiach choroby. Zaburzenia poznawcze obserwowane w A-T uznano za charakterystyczne dla Móżdżkowego Zespołu Poznawczo-Afektywnego (CCAS) .

Objawy artopedyczne

Nabyte zniekształcenia stóp są powszechne u osób z A-T (niepublikowane obserwacje) i potęgują trudności w chodzeniu z powodu zaburzonej koordynacji. Skolioza również występuje ( i niepublikowane obserwacje), ale jest stosunkowo rzadka. Sporadycznie u osób z A-T rozwijają się przykurcze palców, najczęściej z powodu zapalnej choroby tkanki łącznej, ale czasami z powodu neuropatii.

Objawy u starzejących się lub starszych pacjentów z A-T

Pewne problemy występują z niespodziewanie dużą częstością u pacjentów z A-T, którzy przeżyli w wieku dwudziestu lat i później. Tabela 2 zawiera listę tego typu problemów.

Na szczególną uwagę zasługują nieprawidłowości wątroby, takie jak podwyższony poziom transaminaz w surowicy, stłuszczenie i niealkoholowa marskość wątroby, w tym zmiany włókniste, obserwowano u osób z A-T w miarę starzenia się, podobnie jak podwyższony poziom trójglicerydów i cholesterolu.

Spektrum chorób nowotworowych jest również inne u starszych osób z klasycznym A-T, ponieważ istnieje zwiększone ryzyko rozwoju zarówno nowotworów limfoidalnych, jak i guzów litych u osób powyżej 20 roku życia (obserwacje niepublikowane).

Inne objawy A-T

Niektóre osoby z A-T cierpią na nietrzymanie moczu i/lub stolca, które wynika raczej z trudności w przenoszeniu niż z neuropatii zależnej od długości. Niektóre osoby przechodzą również przez okres nawracających wymiotów, które wydają się być bardziej powszechne w godzinach porannych. Te przejściowe, ale powtarzające się wymioty mogą korelować z rozwojem zaburzeń ruchów gałek ocznych, ponieważ ludzie mogą mieć wrażenie choroby lokomocyjnej lub zawrotów głowy przy ruchach głową. Objaw ten może być leczony lekami na chorobę lokomocyjną i zwykle ustępuje w ciągu kilku miesięcy, prawdopodobnie w miarę nasilania się zaburzeń ruchów gałek ocznych. ( i niepublikowane obserwacje).

Etiologia

Genetyka

Sposób dziedziczenia dla A-T jest autosomalny recesywny. A-T jest spowodowana mutacjami w genie ATM (ataxia telangiectasia, mutated), który został sklonowany przez Savitsky’ego i wsp. w 1995 roku. ATM jest zlokalizowany na ludzkim chromosomie 11q22-q23 i składa się z 66 eksonów (cztery niekodujące i 62 kodujące) obejmujących 150 kb genomowego DNA.

Korelacje genotyp/fenotyp

Gen ATM jest duży i chociaż niektóre populacje zawierają większą częstotliwość identycznych mutacji z powodu efektu założyciela, nie ma jednego obszaru genu szczególnie podatnego na mutacje. Mutacje zostały zidentyfikowane w proksymalnych, centralnych i dystalnych regionach ludzkiego genu ATM. Obejmują one przede wszystkim mutacje nonsensowne i przesunięcia ramki wynikające z insercji i delecji, ale także mutacje typu missense i leaky splice-site. Złożona heterozygotyczność jest powszechna .

W 1998 roku przeprowadzono analizę genotypu/fenotypu na małej kohorcie osób, które miały mniej ciężką postać kliniczną A-T . Następnie inne analizy korelacji genotyp/fenotyp w ciężkości choroby i w rozwoju raka zostały przeprowadzone na większych kohortach A-T ( i przejrzane w ).

W skrócie, większość mutacji ATM są truncating , tworząc wysoce niestabilne fragmenty białka. W takich przypadkach białko ATM nie może być wykryte metodą western blotting, a aktywność kinazy ATM nie jest obserwowana. Osoby posiadające te mutacje mają klasyczny obraz kliniczny A-T, a ciężkość ich choroby ma stosunkowo przewidywalny przebieg (patrz ryc. 1 i tab. 3). Osoby z A-T posiadające resztkowe białko ATM (obserwowalne metodą western blot), któremu brakuje aktywności kinazowej, również mogą prezentować ten klasyczny fenotyp.

Niektóre mutacje missense, mutacje in-frame lub mutacje leaky splice-site pozwalają na produkcję szczątkowych ilości funkcjonującego białka ATM . Białko ATM może być wykryte na Western Blots i pewien poziom aktywności kinazy jest obecny. Osoby, które posiadają tego typu mutacje ATM tradycyjnie określane są jako „atypowe” lub „wariantowe”, a ostatnio jako „łagodne”. Ponieważ istnieje pewien stopień resztkowej funkcji ATM, zarówno z normalnego, jak i zmutowanego białka, ogólna ciężkość przebiegu klinicznego jest mniejsza, a progresja choroby wolniejsza (Tabela 3). Warto zauważyć, że w łagodnej postaci choroby rozpoznanie raka może poprzedzać rozpoznanie A-T . Ponieważ radioterapia i chemioterapia radiomimetyczna mogą być szczególnie cytotoksyczne u osób z tą chorobą, rozpoznanie A-T należy rozważyć u każdego chorego na nowotwór, u którego występują nierozpoznane zaburzenia związane z zaburzeniami chodu lub ruchów gałek ocznych, zwłaszcza jeśli objawy mają charakter postępujący.

Łagodne przypadki również zostały zgłoszone do przedstawienia z objawami neurologicznymi w dorosłości w porównaniu z dzieciństwem; jednak w co najmniej jednym opisie przypadku autorzy nie mogli ostatecznie wykluczyć możliwości, że łagodne nieprawidłowości neurologiczne istniały w dzieciństwie .

Co ciekawe, trzy udokumentowane „zerowe” łagodne przypadki zostały zgłoszone w literaturze . Prezentacja neurologiczna i progresja ich choroby jest łagodna. Jednakże, pacjenci ci mają mutacje null ATM (mutacje frameshift i mutacje w miejscu splice powodujące truncację), brak białka ATM wykrywalnego przez analizę western blot, brak aktywności kinazy i typowy fenotyp komórkowy dla klasycznego A-T. Osoby te zatem w jakiś sposób kompensują brak funkcjonującego białka ATM. Pacjenci ci, choć rzadcy, są przedmiotem szczególnego zainteresowania, ponieważ czynniki genetyczne i/lub środowiskowe modyfikujące ciężkość ich przebiegu klinicznego mogą stanowić cele interwencji terapeutycznych.

Inne „warianty” A-T zostały opisane wcześniej w 1992 roku. Osoby te posiadały klasyczny obraz kliniczny, ale pośredni fenotyp komórkowej promieniowrażliwości. Biorąc pod uwagę, że niektóre osoby, aczkolwiek rzadko, mogą prezentować łagodny przebieg choroby, ale klasyczną radiowrażliwość komórkową, wydaje się, że ciężkość kliniczna nie zawsze koreluje z wrażliwością komórek hodowlanych na promieniowanie in vitro.

Patofizjologia: w jaki sposób utrata białka ATM prowadzi do zaburzenia wieloukładowego?

Gen ATM koduje duże, 3056 aminokwasowe białko o tej samej nazwie, którego najbardziej znaną i prawdopodobnie najlepiej rozumianą rolą jest koordynacja odpowiedzi komórkowej na DSBs DNA. Jednakże, kinaza ATM odpowiada również na stres oksydacyjny, inne formy stresu genotoksycznego i inne czynniki stresogenne, które wpływają na homeostazę komórkową, powodując bezpośrednią fosforylację i regulację stale rosnącej listy substratów downstream ( i przejrzane w ). Podsumowanie cech białka ATM przedstawiono w tabeli 4.

Rak

W przypadku braku białka ATM, sieć sygnalizacyjna, która odpowiada na DSBs DNA jest uszkodzona, a odpowiedzi na inne rodzaje stresu genotoksycznego są w różnym stopniu zredukowane. Wynikiem tego jest niestabilność genomowa, która może prowadzić do rozwoju nowotworów .

Radioczułość

Promieniowanie (np. radioterapia nowotworów) i związki radiomimetyczne (np. te stosowane w protokołach chemioterapii nowotworów) indukują DSBs i inne uszkodzenia DNA, których naprawa jest poważnie upośledzona w przypadku braku ATM. W konsekwencji, takie środki mogą okazać się szczególnie cytotoksyczne dla osób z A-T.

Wady układu odpornościowego i nowotwory związane z układem odpornościowym

Jak limfocyty rozwijają się, przechodzą rearanżacje genów w celu wytworzenia różnorodności klonalnej i rekombinacji przełączników klasowych, procesów, które generują DSBs. W przypadku braku ATM, skuteczna naprawa tych DSBs jest trudna. W rezultacie wiele osób z A-T ma zmniejszoną liczbę limfocytów i pewne upośledzenie funkcji limfocytów (takie jak upośledzona zdolność do wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki lub infekcje) . Ponadto, w wyniku nieprawidłowej naprawy DSB może dojść do translokacji chromosomalnych, co czyni te komórki podatnymi na rozwój nowotworów (chłoniaków i białaczek) (patrz Tabela 5).

Co ciekawe, leczenie myszy z niedoborem Atm antyoksydantami takimi jak tempol, N-acetyl cysteina (NAC) lub antyoksydant nitroksydowy CTMIO opóźnia wystąpienie chłoniaka grasicy, sugerując, że stres oksydacyjny charakteryzujący się podwyższonym poziomem ROS i/lub nieprawidłową sygnalizacją redoks odgrywa pewną rolę w limfomagenezie u tych zwierząt i być może u ludzi.

Neurodegeneracja

A-T jest jednym z kilku zaburzeń naprawy DNA, które skutkują nieprawidłowościami neurologicznymi i/lub neurodegeneracją (przegląd w ). Prawdopodobnie jedne z najbardziej wyniszczających objawów A-T są wynikiem postępującej degeneracji móżdżku, charakteryzującej się stopniową utratą i/lub nieprawidłową lokalizacją PC oraz, w mniejszym stopniu, stopniową utratą komórek ziarnistych. Przyczyna tej śmierci komórek nie jest znana, choć zaproponowano wiele hipotez (przegląd w ). Aktualne hipotezy mające wyjaśnić neurodegenerację związaną z A-T podsumowano w tabeli 6. Wiele z istniejących do tej pory dowodów przemawia za tym, że wadliwa odpowiedź na stres genotoksyczny i/lub oksydacyjny przyczynia się do dysfunkcji i śmierci komórek neuronalnych w A-T. Jednakże hipotezy zawarte w tabeli 6 mogą się wzajemnie nie wykluczać i więcej niż jeden z tych mechanizmów może leżeć u podstaw śmierci komórek neuronalnych przy braku lub niedoborze ATM.

Ważne, utrata komórek móżdżku nie wyjaśnia wszystkich zaburzeń neurologicznych obserwowanych u osób z A-T, a wpływ niedoboru ATM na inne obszary mózgu poza móżdżkiem jest aktywnie badany.

Choroba płuc

Oprócz deficytów neurologicznych, które przyczyniają się do osłabienia mięśni gałkoruchowych i niedoborów odporności, które mogą przyczynić się do podatności na przewlekłe infekcje zatokowo-płucne, kilka innych czynników może wpływać na rozwój choroby płuc w A-T. Należą do nich przedwczesne starzenie się, stany zapalne, stres oksydacyjny i niezdolność do prawidłowej naprawy uszkodzeń, które z czasem pojawiają się w płucach. Skrócenie telomerów jest również cechą A-T i stwierdzono, że jest związane zarówno z idiopatycznymi, jak i genetycznie uwarunkowanymi ILDs .

Dysgeneza gonad

Ponieważ zaprogramowane DSBs są generowane w celu zainicjowania mejozy, defekty mejotyczne i zatrzymanie mogą wystąpić, gdy ATM nie jest obecny ( i omówione w ) i mogą przyczynić się do dysgenezy gonad związanej z A-T.

Zmiany progeryjne

Komórki osób z A-T wykazują niestabilność genomową, powolny wzrost i przedwczesną starość w kulturze, skrócone telomery i trwającą, niską reakcję na stres genotoksyczny. Czynniki te mogą przyczynić się do progerycznych zmian skóry i włosów czasami obserwowanych u osób z A-T. Na przykład uszkodzenia DNA i niestabilność genomowa powodują różnicowanie się komórek macierzystych melanocytów (MSC), które powodują siwienie. Tak więc ATM może działać jako „punkt kontrolny macierzystości” chroniący przed różnicowaniem MSC i przedwczesnym siwieniem włosów. Obszerny przegląd tego aspektu A-T, w tym różnych biochemicznych szlaków leżących u jego podstaw, został przeprowadzony

Cukrzyca oporna na insulinę

Odkrycie, że sygnalizacja insulinowa indukuje zależną od ATM fosforylację 4E-BP1 zostało opublikowane w 2000 roku. Od tego czasu inni wykazali, że utrata ATM ma wpływ na osie insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) / receptora IGF-1 w modelach komórkowych, u myszy Atm-/- i u pacjentów z A-T (ostatnio przejrzane w i ). Ponadto, utrata białka Atm u myszy ApoE-/- zwiększa insulinooporność i nasila inne cechy zespołu metabolicznego. Dlatego rola ATM w sygnalizacji metabolicznej insuliny i IGF-1 może wyjaśniać fenotyp cukrzycowy czasami obserwowany w A-T.

Zwiększony poziom alfa-fetoproteiny (AFP)

Poziomy AFP są bardzo wysokie u wszystkich noworodków i normalnie obniżają się do poziomu dorosłych w ciągu pierwszego roku do 18 miesięcy. Około 95% osób z A-T ma podwyższony poziom AFP w surowicy po ukończeniu drugiego roku życia, a zmierzony poziom AFP wydaje się powoli wzrastać z czasem. Dlaczego większość osób z A-T ma podwyższone poziomy AFP pozostaje nieznane.

Występowanie teleangiektazji

Przyczyna teleangiektazji lub rozszerzonych, powiększonych naczyń krwionośnych przy braku białka ATM nie jest jeszcze znana.

Diagnoza

Ponieważ A-T jest tak rzadka, lekarze mogą nie być zaznajomieni z objawami lub kryteriami stawiania diagnozy. Późne pojawienie się teleangiektazji może również stanowić przeszkodę w postawieniu diagnozy.

Diagnozę A-T można zazwyczaj postawić na podstawie połączenia cech klinicznych i specyficznych nieprawidłowości laboratoryjnych. U większości osób z A-T występują różne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, ale nie wszystkie z nich są obserwowane u wszystkich pacjentów. Nieprawidłowości te wymieniono w tabeli 7.

Diagnoza A-T może być potwierdzona przez brak lub niedobór białka ATM i/lub aktywności kinazy ATM w hodowlanych liniach komórkowych utworzonych z limfocytów lub biopsji skóry lub identyfikację patologicznych mutacji w genie ATM. Te bardziej specjalistyczne testy nie zawsze są potrzebne, ale są szczególnie pomocne, jeśli objawy danej osoby są nietypowe.

Jak sekwencjonowanie całego eksomu staje się standardową praktyką kliniczną dla osób z nietypowymi i / lub niewyjaśnionymi objawami, jest prawdopodobne, że więcej osób z łagodnymi postaciami A-T zostanie zdiagnozowanych ( i niepublikowane obserwacje). To z konieczności zmieni nasze poglądy na temat fenotypowej ekspresji A-T.

Diagnoza różnicowa

Istnieje kilka innych zaburzeń z podobnymi objawami lub cechami laboratoryjnymi, które lekarze mogą rozważyć podczas diagnozowania A-T . Trzy najczęstsze zaburzenia, które są czasami mylone z A-T to: porażenie mózgowe, wrodzona apraksja ruchowa oczu i ataksja Friedreicha. Każde z nich może być odróżnione od A-T na podstawie badania neurologicznego i wywiadu klinicznego (obserwacje niepublikowane).

Mózgowe porażenie dziecięce (CP)

CP opisuje każde nie postępujące zaburzenie funkcji motorycznych wynikające z wad rozwojowych lub wczesnych uszkodzeń mózgu. Ponieważ większość dzieci cierpiących na A-T ma stabilne objawy neurologiczne przez pierwsze 4-5 lat życia, błędna diagnoza porażenia mózgowego nie jest rzadka. Jednakże, kamienie milowe, które zostały osiągnięte i funkcje neurologiczne, które się rozwinęły, nie pogarszają się w CP, jak to często ma miejsce u dzieci z A-T w późnych latach przedszkolnych. Ponadto, większość dzieci z CP przejawia regionalną lub rozproszoną spastyczność w sposób niespotykany w A-T.

Te rzadkie jednostki, które przejawiają statyczne zaburzenia charakteryzujące się głównie cechami móżdżku, zostały oznaczone jako posiadające „ataksyjne CP” (termin o niepewnej nomenklaturze). Większość osób z tej grupy nie zaczyna chodzić w normalnym wieku; jednak większość dzieci z A-T tak, choć często „chwieją się” od początku. Dzieci z ataksją spowodowaną CP nie wykazują laboratoryjnych nieprawidłowości związanych z A-T.

Wrodzona oczna apraksja ruchowa

Wrodzona oczna apraksja ruchowa (COMA; Cogan OMA) jest rzadkim zaburzeniem opóźnionego rozwoju sakkad wzrokowych. COMA pojawia się wcześnie i poprawia się z czasem, podczas gdy w A-T podobne trudności sakkadowe pogarszają się z czasem, zwykle we wczesnych latach szkolnych.

Ataksja Friedreicha (FA lub FRDA)

FRDA jest najczęstszą genetyczną przyczyną ataksji u dzieci i najczęstszą autosomalną recesywną ataksją móżdżkową. W FRDA ataksja pojawia się zwykle między 10 a 15 rokiem życia i różni się od A-T brakiem teleangiektazji i apraksji okulomotorycznej, wczesnym brakiem odruchów ścięgnistych, prawidłowym AFP, częstą obecnością skoliozy i nieprawidłowymi cechami w EKG. FRDA i A-T różnią się również pod względem propriocepcji. Osoby z FRDA przejawiają trudności w staniu w jednym miejscu, które znacznie nasilają się po zamknięciu oczu (dodatni objaw Romberga). Nie jest to charakterystyczne dla A-T, chociaż osoby z A-T mogą mieć większe trudności w staniu w jednym miejscu z otwartymi oczami ( i niepublikowane obserwacje).

Istnieją również inne rzadkie zaburzenia, które mogą być mylone z A-T, albo z powodu podobnych cech klinicznych, podobieństwa niektórych cech laboratoryjnych, lub obu. Należą do nich: ataksja okulomotoryczna apraksja typu 1 (AOA1), ataksja okulomotoryczna apraksja typu 2 (AOA2, znana również jako SCAR1), ataksja telangiektazja podobna do choroby (ATLD) i zespół złamania Nijmegen (NBS). Porównanie cech klinicznych i laboratoryjnych tych zaburzeń znajduje się w tabeli 8.

Różnicowanie tych zaburzeń jest często możliwe na podstawie cech klinicznych i wybranych badań laboratoryjnych. W przypadkach, w których rozróżnienie jest niejasne, sekwencjonowanie DNA i/lub badania białek (np. western blot lub badania kinaz w celu wykrycia nieprawidłowego poziomu lub aktywności białek) mogą być użyte do postawienia ostatecznej diagnozy.

Przedimplantacyjna diagnostyka genetyczna, diagnostyka przedporodowa i identyfikacja nosicieli

Przedimplantacyjna diagnostyka genetyczna (PGD) może zapobiec urodzeniu dziecka dotkniętego chorobą. PGD została przeprowadzona z powodzeniem u rodziców, którzy mają dotknięte dziecko (lub dzieci) z A-T, a w literaturze pojawiają się co najmniej dwa opisy przypadków .

Diagnostyka przedporodowa i wykrywanie nosicielstwa mogą być efektywnie kosztowo przeprowadzone w rodzinach, w których zidentyfikowano mutacje ATM u dotkniętego dziecka. Diagnostyka przedporodowa może być również przeprowadzona przy użyciu analizy haplotypów, jeśli jednoznaczna diagnoza została postawiona dla dotkniętego dziecka. W tym przypadku polimorfizm DNA w obrębie i wokół genu ATM może być wykorzystany, nawet jeśli patogenne mutacje nie są znane.

Badanie nosicielstwa w populacji ogólnej, tj. próba identyfikacji mutacji powodujących chorobę w genie ATM u niespokrewnionej osoby (np. współmałżonka znanego nosiciela A-T), stanowi istotne wyzwanie. Gen ATM jest niezwykle duży i często zawiera polimorfizmy, które nie wpływają na funkcję białka. Klinicyści nie zawsze mogą przewidzieć, czy dany wariant będzie, czy nie będzie powodował choroby.

Badanie przesiewowe noworodków w kierunku SCID może wykryć A-T

Test przesiewowy noworodków w kierunku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID) wykrywa w wysuszonych plamkach krwi niemowląt receptory komórek T i kółka wycinające rekombinacji kappa-delecji komórek B (TRECs i KRECs), charakterystyczne dla niedoboru limfocytów. Inne zaburzenia charakteryzujące się niedoborem lub brakiem komórek T i B mogą być również wykryte za pomocą tego testu. Niemowlęta z limfopenią komórek T i A-T zostały zdiagnozowane za pomocą testu przesiewowego SCID w połączeniu z sekwencjonowaniem eksomów. Chociaż obecnie nie istnieje terapia modyfikująca chorobę ani lekarstwo na A-T, diagnoza w wieku niemowlęcym pozwala na wczesną edukację rodziny i doradztwo genetyczne (patrz poniżej), jak również na wczesną i bardziej agresywną opiekę wspomagającą.

Poradnictwo genetyczne

Poradnictwo genetyczne może zapewnić edukację rodzin w zakresie wykonalności i potencjalnych konsekwencji badań genetycznych w kierunku A-T u rodzeństwa i innych członków rodziny. Doradztwo genetyczne może również pomóc w interpretacji wyników badań.

Postępowanie

Postępowanie i leczenie A-T jest objawowe i wspomagające. Ponieważ A-T jest chorobą złożoną, nie u wszystkich pacjentów występuje taka sama konstelacja objawów i mogą się oni różnić pod względem tempa postępu choroby i występowania powikłań. Dokonano krótkiego przeglądu metod leczenia stosowanych w różnych objawach A-T, jak również potencjalnych terapii, w tym antyoksydacyjnych i ukierunkowanych na mutacje.

Problemy neurologiczne

Nie jest znane żadne leczenie, które spowolniłoby lub zatrzymało postęp deficytów neurologicznych związanych z A-T. Terapia fizyczna, zajęciowa i logopedyczna, jak również ćwiczenia fizyczne mogą pomóc w utrzymaniu funkcji, ale nie spowolnią przebiegu neurodegeneracji. Ćwiczenia terapeutyczne nie powinny być stosowane do granicy zmęczenia i nie powinny przeszkadzać w wykonywaniu codziennych czynności.

Pewne leki przeciw parkinsonowskie i przeciwpadaczkowe mogą być przydatne w leczeniu objawów. Powszechnie przepisywane leki to triheksyfenidyl (Artane), amantadyna, baklofen i zastrzyki BOTOX® . Rzadziej przepisywane leki, które również mogą być korzystne, obejmują klonazepam, gabapentynę i pregabalinę (Lyrica) (przegląd w ). Różne interwencje farmaceutyczne, (np. Riluzol ), wykazały poprawę w innych zaburzeniach móżdżkowych. Jednak do tej pory nie jest znana ich skuteczność ani cechy upośledzenia ruchowego, na które najlepiej byłoby oddziaływać w A-T. Wszystkie leki powinny być przepisywane przez neurologa zaznajomionego z oceną i leczeniem osób z zaburzeniami ruchu.

Problemy immunologiczne

Wszystkie osoby z A-T powinny mieć co najmniej jedną kompleksową ocenę immunologiczną, która mierzy liczbę i typ limfocytów we krwi (limfocyty T i limfocyty B), poziom immunoglobulin w surowicy (IgG, IgA, i IgM) oraz odpowiedzi przeciwciał na T-zależne (np, tężec, Hemophilus influenzae b) i T-niezależne (23-walentna polisacharydowa szczepionka pneumokokowa). W większości przypadków, wzorzec niedoboru odporności obserwowany u pacjenta z A-T we wczesnym okresie życia (do piątego roku życia) będzie taki sam przez całe życie tej osoby; dlatego też badania funkcji immunologicznych nie muszą być powtarzane, chyba że osoba ta będzie miała więcej problemów z infekcjami. Jeśli infekcje występują w płucach, ważne jest również zbadanie możliwości zaburzeń połykania z aspiracją.

Niedobór przeciwciał

Problemy z odpornością mogą być czasami przezwyciężone przez immunizację. Szczepionki przeciwko powszechnym bakteryjnym patogenom układu oddechowego, takim jak Hemophilus influenzae, pneumokoki i wirusy grypy są dostępne w handlu i często pomagają zwiększyć reakcje przeciwciał, nawet u osób z niskim poziomem immunoglobulin. Jeśli u danej osoby nadal występują problemy z infekcjami, korzystna może być terapia gamma globuliną (wlewy dożylne lub podskórne). Potrzeba dodatkowych szczepień ochronnych (zwłaszcza szczepionek przeciwko pneumokokom i grypie), antybiotyków w celu zapewnienia profilaktyki zakażeń i/lub terapii gamma globuliną powinna być określona przez eksperta w dziedzinie niedoborów odporności lub chorób zakaźnych.

W przypadku osób z A-T, które mają niski poziom IgA, należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia, czy poziom IgA jest niski czy całkowicie nieobecny. Jeśli IgA jest nieobecne, istnieje niewielki, aczkolwiek dyskusyjny, wzrost ryzyka reakcji na transfuzję. Bransoletki „Medical Alert” nie są konieczne, ale rodzina i lekarz pierwszego kontaktu powinni być świadomi, że w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego wymagającego przetoczenia krwinek czerwonych, krwinki powinny zostać wypłukane, aby zmniejszyć ryzyko reakcji alergicznej.

Gammopatia/podwyższony poziom immunoglobulin

Niewielka liczba osób z A-T rozwija nieprawidłowości, w których jeden lub więcej typów immunoglobulin jest podwyższony daleko poza normalny zakres. W kilku przypadkach poziom immunoglobulin może być zwiększony tak bardzo, że powoduje to hiperlepkość. Terapia tego problemu musi być dostosowana do konkretnych wykrytych nieprawidłowości i ich nasilenia.

Limfopenia

Wiele osób z A-T ma niską liczbę limfocytów we krwi. Problem ten wydaje się być stosunkowo stabilny wraz z wiekiem, ale rzadko powoduje podatność na infekcje oportunistyczne. Jedynym wyjątkiem jest to, że problemy z przewlekłymi lub nawracającymi brodawkami i mięczakiem są stosunkowo częste .

Liczba i funkcja limfocytów T powinny być ponownie ocenione, jeśli osoba z A-T jest leczona lekami kortykosteroidowymi, takimi jak prednizon, przez okres dłuższy niż kilka tygodni lub jest leczona chemioterapią z powodu raka. Jeżeli liczba limfocytów jest niska u osób przyjmujących tego typu leki, zaleca się profilaktyczne stosowanie antybiotyków w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym.

Normalna czynność przeciwciał i szczepienia

Jeżeli czynność przeciwciał jest prawidłowa, należy wykonać wszystkie rutynowe szczepienia ochronne dzieci, w tym szczepionki zawierające żywe wirusy (odra, świnka, różyczka i ospa wietrzna). Zalecane szczepionki dla osób z A-T są wymienione w tabeli 9.

Ziarniniaki skórne

Przewlekłe ziarniniaki skórne występują u mniej niż 10% osób z A-T. Zmiany te nie zostały powiązane z możliwym do zidentyfikowania patogenem lub inną etiologią, ale mogą być bolesne, krwawić lub ulegać erozji aż do mięśni lub kości. Leczenie obejmuje miejscowe kortykosteroidy o dużej sile działania i/lub cyklosporynę A w przypadku małych, powierzchownych zmian. Bardziej rozległe ziarniniaki mogą być odpowiedzią na terapię skojarzoną (np. miejscowe steroidy plus dożylna terapia gamma globuliną), ogólnoustrojowe inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF-alfa) lub bezpośrednie wstrzykiwanie steroidów w miejsce zmian ziarniniakowych.

Problemy płucne

Rozpoznanie i leczenie przyczyn przewlekłej choroby płuc może zminimalizować zachorowalność i opóźnić wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego (przegląd w ). Aby spowolnić lub zapobiec rozwojowi przewlekłej choroby płuc u A-T, zaleca się wczesną interwencję w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego. Badanie czynności płuc powinno być wykonywane u wszystkich dzieci, począwszy od 6 roku życia i kontynuowane co roku. Chociaż wykonanie testów czynnościowych płuc w tej populacji może być trudne ze względu na osłabienie mięśni szkieletowych i opóźnione rozpoczęcie wdechu, badania wykazały, że po dostosowaniu techniki można wykonać powtarzalną spirometrię u większości osób z A-T .

W przypadku osób z przewlekłymi lub uporczywymi objawami ze strony układu oddechowego, które nie reagują na leczenie, należy rozważyć wykonanie badań obrazowych płuc w celu zdiagnozowania niepodejrzewanej bronchiektazie, zwłóknieniu, śródmiąższowej chorobie płuc i guzach klatki piersiowej. Obecnie dostępne są niskodawkowe CT klatki piersiowej i zatok, które mogą zminimalizować ekspozycję na promieniowanie jonizujące. Alternatywnie, rezonans magnetyczny może być stosowany u osób z A-T do identyfikacji nieprawidłowości płuc . Jednak stosowanie MRI może wymagać znieczulenia u młodszych pacjentów.

Ogólne rozważania dotyczące postępowania w przypadku infekcji

Liberalne stosowanie antybiotyków należy rozważyć u osób z A-T, u których występują uporczywe objawy ze strony górnych i dolnych dróg oddechowych. Podobnie jak w przypadku mukowiscydozy, u osób z A-T, które są skolonizowane lub u których okresowo dochodzi do wzrostu bakterii z wydzieliny z dróg oddechowych, istnieje większe prawdopodobieństwo rozwoju bronchiektaz i częstszych zaostrzeń wywołanych przez wirusowe choroby układu oddechowego.

Podanie antybiotyków należy rozważyć w przypadku, gdy u dzieci i dorosłych objawy ze strony układu oddechowego przedłużają się (powyżej 7 dni) po wystąpieniu choroby układu oddechowego, w tym choroby wirusowej. Leczenie antybiotykami należy również rozważyć u dzieci z przewlekłym kaszlem, który jest produktywny dla śluzu, u dzieci, które nie reagują na agresywne techniki oczyszczania płuc oraz u dzieci ze śluzowo-ropną wydzieliną z zatok lub klatki piersiowej. Badanie wydzieliny z dróg oddechowych za pomocą plwociny indukowanej lub bronchoskopii może ukierunkować antybiotykoterapię na leczenie zakażeń dolnych dróg oddechowych i zapobiegać rozwojowi bronchiektaz.

W przypadku osób z nawracającymi zapaleniami płuc, bronchiektazą lub niską czynnością płuc stosowanie makrolidów, wziewnych aminoglikozydów i/lub fluorochinolonów może czasami zmniejszyć liczbę zaostrzeń i spowolnić postęp przewlekłej choroby płuc. Osoby z A-T i ILD mogą być wrażliwe na kortykosteroidy. W retrospektywnym badaniu wykazano, że wczesne zastosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym zmniejszyło progresję ILD. Nie zostało to jednak potwierdzone w badaniu prospektywnym. Wreszcie osoby z restrykcyjną chorobą płuc związaną z A-T mogą również mieć komponent obturacyjnej choroby płuc reagujący na leki rozszerzające oskrzela.

Oczyszczanie jamy ustnej i oskrzeli z wydzieliny

Oczyszczanie oskrzeli z wydzieliny jest niezbędne dla dobrego zdrowia płuc i może pomóc ograniczyć uraz spowodowany ostrymi i przewlekłymi infekcjami płuc. Dla tych osób z A-T, które mają trudności z oczyszczaniem wydzieliny z jamy ustnej i oskrzeli, techniki, które pozwalają na oczyszczanie śluzu mogą być pomocne podczas chorób układu oddechowego; jednak ocena przez specjalistę pulmonologa powinna być najpierw przeprowadzona w celu właściwej oceny przydatności pacjenta.

Dzieci i dorośli ze zwiększoną ilością wydzieliny oskrzelowej mogą odnieść korzyści z rutynowej terapii klatki piersiowej przy użyciu metody manualnej, urządzenia a cappella lub kamizelki do fizjoterapii klatki piersiowej. Fizjoterapia klatki piersiowej może pomóc w wydobyciu śluzu z dolnego drzewa oskrzelowego, jednak do usunięcia wydzieliny potrzebny jest odpowiedni kaszel. U osób, które mają zmniejszoną rezerwę płucną i słaby kaszel, stosowanie urządzenia insuflator-exsufflator może być przydatne jako terapia podtrzymująca lub podczas ostrych chorób układu oddechowego, aby pomóc w usuwaniu wydzieliny z górnych dróg oddechowych.

Siła mięśni oddechowych

Małe badanie przeprowadzone na 11 osobach z A-T wykazało, że trening mięśni wdechowych może poprawić siłę mięśni oddechowych i jakość życia osób z A-T .

Międzynarodowe oświadczenieERS dotyczące leczenia oddechowego A-T

W listopadzie 2015 r. międzynarodowa, multidyscyplinarna grupa zadaniowa Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS) opublikowała „Oświadczenie dotyczące multidyscyplinarnego postępowania oddechowego w ataksji-telangiektazji” . W oświadczeniu dokonano przeglądu opublikowanych danych dotyczących choroby płuc w A-T i przedstawiono zalecenia dotyczące leczenia.

Problemy ze znieczuleniem: ryzyko około- i pooperacyjne

Jeśli to możliwe, wszystkie osoby z A-T powinny mieć konsultację anestezjologiczną lub pulmonologiczną przed poddaniem się jakiemukolwiek zabiegowi chirurgicznemu lub badaniu wymagającemu znieczulenia. W niewielkim retrospektywnym badaniu osób z A-T, u których wykonano znieczulenie w ośrodku opieki trzeciorzędowej, odnotowano niewiele powikłań. Stwierdzono jednak, że 24% pacjentów wymagało dodatkowego tlenu po znieczuleniu, a u 44% wystąpiła łagodna hipotermia. Osoby z istotną restrykcyjną chorobą płuc w wywiadzie mogą wymagać nieinwazyjnej wentylacji (NIV) w okresie rekonwalescencji. Jeśli to możliwe, wszystkie zabiegi wymagające znieczulenia powinny być wykonywane w ośrodku opieki medycznej, który posiada doświadczenie chirurgiczne i anestezjologiczne w opiece nad osobami z przewlekłą chorobą układu oddechowego i nerwowo-mięśniowego.

Problemy z karmieniem, połykaniem i odżywianiem

Przyjmowanie doustne może być zwiększone poprzez nauczenie osób z A-T, jak pić, żuć i połykać bezpieczniej. Leczenie problemów z połykaniem powinno być ustalone po ocenie przez eksperta w dziedzinie patologii mowy i języka. Dietetycy mogą pomóc w leczeniu problemów z odżywianiem, zalecając modyfikacje diety, w tym spożywanie wysokokalorycznych pokarmów lub suplementów diety. Aby skrócić czas trwania posiłków, opiekunowie mogą być zmuszeni do przygotowywania i podawania pokarmów lub płynów, aby ułatwić osobie z A-T samodzielne karmienie lub karmienie jej. Płyny są często łatwiejsze do picia z przykrytych pojemników ze słomką niż z otwartych kubków. Łatwiejsze może być karmienie palcem niż używanie przyborów.

Rurka gastrostomijna (G-tube lub rurka do karmienia) jest zalecana, gdy wystąpi którykolwiek z poniższych przypadków: dziecko nie może jeść wystarczająco dużo, aby rosnąć lub osoba w dowolnym wieku nie może jeść wystarczająco dużo, aby utrzymać wagę; aspiracja jest problematyczna; czas posiłków jest stresujący lub zbyt długi, przeszkadzając w innych czynnościach.

Rurki do karmienia mogą zmniejszyć ryzyko aspiracji, umożliwiając osobom unikanie płynów lub pokarmów, które są trudne do połknięcia. Dostarczają one również odpowiednią ilość kalorii bez stresu i zaangażowania czasowego związanego z długotrwałymi posiłkami. Rurki żołądkowe nie uniemożliwiają jedzenia doustnego. Osoby poddane zabiegowi założenia zgłębnika żołądkowego powinny być początkowo karmione bardzo powoli, aby uniknąć aspiracji spowodowanej refluksem żołądkowo-przełykowym. Po założeniu zgłębnika ogólnym celem powinno być utrzymanie masy ciała na poziomie 10-25 percentyla.

Wykazano, że zgłębniki gastryczne, jeśli są zakładane w młodym wieku, są dobrze tolerowane. Ponadto opiekunowie zgłaszali znaczącą poprawę w zakresie zadowolenia z posiłków i uczestnictwa w codziennych czynnościach po założeniu rurki G.

Dwa ostatnie badania przeprowadzone przez wyspecjalizowane ośrodki kliniczne zajmujące się A-T w Niemczech i Australii wykazały, że zakres problemów żywieniowych u A-T prawdopodobnie przekracza wcześniejsze szacunki. Obie grupy wykazały, że niedożywienie, mierzone zmniejszoną masą komórek ciała (BCM), jest istotnym problemem u większości osób z A-T ().

Łącznie, badania te podkreślają bardzo krytyczną potrzebę interwencji żywieniowej u niektórych osób z A-T, w tym wczesnego i ciągłego wsparcia żywieniowego oraz edukacji dla rodzin i opiekunów.

Problemy związane z leczeniem nowotworów

Specyficzne problemy związane z leczeniem nowotworów w kontekście A-T są na tyle skomplikowane, że leczenie powinno być prowadzone tylko w akademickich ośrodkach onkologicznych i po konsultacji z lekarzami, którzy mają szczególne doświadczenie w A-T. Na przykład, standardowe schematy leczenia nowotworów muszą być zmodyfikowane, aby uniknąć stosowania radioterapii i leków radiomimetycznych, ponieważ są one szczególnie cytotoksyczne dla osób z A-T . Stosowanie cyklofosfamidu musi być bardzo uważnie monitorowane, ponieważ wiązało się z poważnymi krwotokami z teleangiektazji, które rozwijają się w pęcherzu moczowym ( i niepublikowane obserwacje). Warto zauważyć, że nawet przy modyfikacji leczenia, u niektórych osób z A-T i nowotworami w zaawansowanym stadium toksyczność może nadal stanowić istotny problem .

W piśmiennictwie istnieją dwa doniesienia o udanych przeszczepach szpiku kostnego (BMT) w leczeniu T-ALL i chłoniaków nieziarniczych u osób z A-T ; jednak stosowanie BMT w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego związanych z A-T jest obszarem aktywnej dyskusji.

Problemy z oczami i widzeniem

Chirurgia mięśni oka może skorygować zeza, który jest powszechny u osób z A-T i pomóc w poprawie jakości życia. Leki, które mogą poprawić inne nieprawidłowości oczu, takie jak 4-amino-pirydyna na oczopląs i deficyty przedsionkowe, nie były rygorystycznie przepisywane ani testowane u pacjentów z A-T.

Problemy ortopedyczne

Wczesne leczenie deformacji stóp może spowolnić ich postęp. Orteza lub korekcja chirurgiczna czasami poprawia stabilność w stawie skokowym na tyle, aby umożliwić danej osobie chodzenie z podparciem lub przenoszenie ciężaru podczas wspomaganego przenoszenia z jednego siedzenia na drugie. Ciężka skolioza jest stosunkowo rzadka, ale prawdopodobnie występuje częściej niż u osób bez A-T. Fuzja kręgosłupa jest wskazana tylko rzadko.

Edukacja i socjalizacja

Większość dzieci z A-T ma trudności w szkole z powodu opóźnienia czasu reakcji na wizualne, werbalne lub inne wskazówki, dyzartrii, apraksji okulomotorycznej i upośledzonej kontroli drobnej motoryki. Pomimo tych problemów, dzieci z A-T często chętnie uczęszczają do szkoły, jeśli można odpowiednio dostosować się do ich niepełnosprawności. Decyzja o potrzebie kształcenia specjalnego lub dodatkowej pomocy w zwykłych klasach zależy w dużej mierze od dostępnych zasobów lokalnych. Decyzje dotyczące właściwego umieszczenia w szkole powinny być weryfikowane tak często, jak wymagają tego okoliczności. Pomimo wielu zaburzeń neurologicznych, większość osób z A-T jest bardzo świadoma społecznie i uzdolniona społecznie, a zatem odnosi korzyści z trwałych relacji rówieśniczych rozwijanych w szkole. Niektóre osoby są w stanie funkcjonować całkiem dobrze pomimo swojej niepełnosprawności, a kilka z nich ukończyło studia.

Wielu napotkanym problemom należy poświęcić szczególną uwagę, ponieważ często są one związane bardziej z kwestiami „wejścia i wyjścia” niż z upośledzeniem intelektualnym. Problemy z kontrolą ruchu gałek ocznych utrudniają osobom z A-T czytanie, jednak większość z nich w pełni rozumie znaczenie i niuanse tekstu, który jest im czytany. Opóźnienia w inicjacji mowy i brak wyrazu twarzy sprawiają wrażenie, że osoby te nie znają odpowiedzi na pytania. Zmniejszenie wysiłku potrzebnego do udzielenia odpowiedzi na pytania i zwiększenie czasu dostępnego na odpowiedź jest często nagradzane prawdziwymi osiągnięciami. Ważne jest, aby zdawać sobie sprawę, że niepełnosprawność intelektualna nie jest regularnie częścią obrazu klinicznego A-T, chociaż osiągnięcia szkolne mogą być nieoptymalne z powodu wielu trudności w czytaniu, pisaniu i mowie. Dzieci z A-T są często bardzo świadome swojego wyglądu i starają się sprawiać wrażenie normalnych dla swoich rówieśników i nauczycieli.

Życie w ciele ataksyjnym może być męczące. Zwiększony wysiłek potrzebny do zachowania pozorów i zwiększona energia wydatkowana na nieprawidłowy ton i dodatkowe ruchy przyczyniają się do fizycznego i psychicznego zmęczenia. W konsekwencji, dla niektórych skrócenie dnia szkolnego przynosi realne korzyści.

Ogólne zalecenia dotyczące edukacji i socjalizacji dzieci z A-T przedstawiono w tabeli 10.

Prognoza

Historycznie, osoby z A-T ulegały chorobie w dzieciństwie lub w wieku nastoletnim. Jednakże, średnia długość życia osób z A-T poprawiła się i nadal się poprawia, dzięki postępom w opiece. W 2006 roku, średnia długość życia została zgłoszona do około 25 lat . Dwie najczęstsze przyczyny śmierci to przewlekła choroba płuc (około jedna trzecia przypadków) i rak (około jedna trzecia przypadków).

Nierozwiązane pytania

Ogólne

Istnieje wiele nierozwiązanych pytań dotyczących złożoności i ciężkości A-T. Na przykład, wpływ czynników środowiskowych, genów modyfikujących chorobę, epigenetyki, długości telomerów i mikrobiomu jelitowego na prezentację, nasilenie i progresję różnych objawów A-T pozostaje nieznany. Ponadto, każda manifestacja ma swoje własne nierozwiązane pytania i niezaspokojone potrzeby. Poniżej opisano je w skrócie.

Neurologia i neurodegeneracja

Deficyty rozwojowe i degeneracyjne

Degeneracyjne deficyty neurologiczne to takie, które objawiają się utratą wcześniej ustalonych zdolności w miarę upływu czasu. Pojęcie „wady rozwojowej” jest nieco bardziej złożone i może odnosić się do: 1) tych deficytów, które zaburzają sam proces rozwoju, lub 2) tych, które są obecne i utrwalone wcześnie, ale charakter deficytu ujawnia się w miarę jak normalne procesy rozwojowe odsłaniają już ograniczone zdolności. Problemy neurologiczne związane z A-T mogą również stanowić mieszankę tych różnych procesów.

Neurodegeneracja na poziomie komórkowym

Nie wiadomo jeszcze dlaczego, pomimo wszechobecnej ekspresji ATM, niektóre neurony w mózgu, takie jak PC móżdżku, są tak niezwykle wrażliwe na jego utratę, podczas gdy inne wydają się nie być dotknięte. Specyficzna podatność i względne zdrowie neuronów pomimo utraty białka ATM może być autonomiczne komórkowo, ze względu na różne wewnętrzne właściwości samych neuronów, lub niekomórkowe, tj. związane z interakcjami w obwodzie lub relacjami wybranych neuronów do ich środowiska wspierającego.

Neurodegeneracja na poziomie funkcjonalnym

W obrębie mózgu jako całości, nie rozumiemy funkcjonalnej specyfiki neurodegeneracji związanej z A-T. Na przykład: poza prostą obserwacją, że zmiany anatomiczne koncentrują się w móżdżku, nie są znane obwody i pozamóżdżkowe regiony mózgu zaangażowane w proces neurodegeneracyjny. Od dawna obserwuje się zaangażowanie funkcji, których tradycyjnie nie przypisuje się móżdżkowi, ale czy jest to prawda sama w sobie, czy raczej funkcja ograniczonego zakresu informacji o pojawieniu się choroby neurologicznej skoncentrowanej w móżdżku, pozostaje do wyjaśnienia. Brakuje również podłużnych badań neuroobrazowych, rozpoczynających się w młodym wieku i na wczesnym etapie procesu chorobowego, które śledziłyby zmiany neuropatologiczne w czasie.

Wkład peryferii

Mózg jest wspierany i poddawany wpływom innych organów ciała. Podobnie jak w przypadku innych zaburzeń neurodegeneracyjnych, „peryferyjne” nieprawidłowości, takie jak niedożywienie, stres oksydacyjny, zapalenie, autoimmunizacja, a także starzenie się i zmiany endokrynologiczne, mogą przyczyniać się do procesu neurodegeneracyjnego. Optymalne zarządzanie tymi innymi zmianami – z których wiele jest podatnych na leczenie – może pomóc zminimalizować objawy neurologiczne.

Niedobór odporności

Jednym z najbardziej oczywistych, nierozwiązanych pytań dotyczących pacjentów z klasycznym A-T jest to, dlaczego niektórzy cierpią na niedobory odporności, takie jak hipogammopatie i limfopenia, podczas gdy inni nie.

Dodatkowo, ostatnie badania nad występowaniem nowotworów w krajowej kohorcie francuskich pacjentów z A-T wykazały niski poziom IgA u tych pacjentów, u których rozwinęły się nowotwory limfoidalne w porównaniu z pacjentami, u których rozwinęły się raki lub u tych, u których nie wystąpiły nowotwory. Obserwacja ta nasuwa pytanie, czy niski poziom IgA jest czynnikiem ryzyka lub biomarkerem rozwoju nowotworów limfoidalnych w A-T.

Niedobór immunologiczny, a konkretnie niski poziom IgG i niski poziom IgA w połączeniu z podwyższonym poziomem IgM, może być również czynnikiem ryzyka pogorszenia ogólnego przebiegu choroby.

Pulmonologia

W naszej wiedzy na temat choroby płuc w A-T istnieje wiele luk. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje potrzeba: klinicznych metod identyfikacji osób o zwiększonym ryzyku pogorszenia stanu płuc i choroby płuc; optymalnych protokołów leczenia choroby płuc; alternatywnych technik obrazowania płuc (MRI versus CT) do rutynowego monitorowania choroby płuc; oraz bankowania tkanki płucnej od pacjentów z A-T i chorobą płuc. Udział zapalenia w chorobie płuc oraz bezpośredni wpływ utraty ATM na nabłonek płuc są obecnie obszarami aktywnych badań. Nierozstrzygnięte kwestie związane z nawracającą chorobą zatokowo-płucną i bronchiektazą, ILD i osłabieniem mięśni szkieletowych zostały już wcześniej omówione. W szczególności w odniesieniu do osłabienia nerwowo-mięśniowego, istnieje potrzeba oceny kosztów i korzyści ćwiczeń lub schematów, które wzmacniają górną część ciała, w tym: interwencji posturalnej; podnoszenia ciężarów; terapii oddechowej, w tym treningu mięśni wdechowych i wydechowych; oraz terapii głosowej Lee Silvermana.

Raki

Raki nie są jednolitą manifestacją A-T, dlatego też identyfikacja biomarkerów i czynników ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych w A-T byłaby cenna. Badanie przeprowadzone na myszach z niedoborem Atm wykazało zależność pomiędzy mieszkaniem ze sterylną lub niesterylną dietą, wodą i ściółką, mikrobiomem jelitowym a wystąpieniem chłoniaka u tych zwierząt. Ponieważ wykazano, że mikrobiom jelitowy przyczynia się do podstawowych poziomów zapalenia i stresu oksydacyjnego, badanie to dodaje się do rosnącej liczby dowodów na to, że takie czynniki mogą mieć wpływ na złośliwość.

Opracowanie mniej toksycznych schematów leczenia nowotworów występujących w kontekście A-T jest krytyczną potrzebą. Mimo że nowotwory te mogą być skutecznie leczone, często występują konsekwencje terapii, w tym późne zdarzenia niepożądane. Brakuje również standardowych wytycznych dotyczących oceny pacjenta przed leczeniem oraz opieki wspomagającej w trakcie i po terapii. Chociaż jest to trudne, cenne byłoby opracowanie standardowych protokołów leczenia najczęstszych typów nowotworów w A-T (np. chłoniaka rozlanego z dużych komórek B).

Potrzebny jest również scentralizowany przegląd patologii oraz rutynowe genotypowanie i bankowanie tkanki nowotworowej od pacjentów. Niedobór tych ostatnich utrudnia nasze zrozumienie biochemicznych szlaków zaangażowanych w rozwój nowotworów w kontekście A-T, a w konsekwencji naszą zdolność do opracowania terapii celowanych.

.