Beyaz

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

KOKO obniża ryzyko zajścia w ciążę przede wszystkim poprzez hamowanie owulacji. Inne możliwe mechanizmy mogą obejmować zmiany w śluzie szyjki macicy, które hamują penetrację plemników oraz zmiany w endometrium, które zmniejszają prawdopodobieństwo implantacji.

Farmakodynamika

Drospirenon jest analogiem aspironolaktonu o działaniu przeciwmineralokortykoidowym i antyandrogennym. Estrogenem w produkcie Beyaz jest etynyloestradiol (EE).

Koncepcja

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakodynamicznych z produktem Beyaz.

Dwa badania oceniały wpływ kombinacji 3 mg DRSP / 0.W dwóch badaniach oceniano wpływ kombinacji 3 mg DRSP / 0,02 mg EE na hamowanie czynności jajników, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyków jajnikowych za pomocą przezpochwowej ultrasonografii oraz analizy stężenia hormonów (progesteronu i estradiolu) w surowicy podczas dwóch cykli leczenia (21-dniowy okres przyjmowania tabletek zawierających substancje czynne oraz 7-dniowy okres bez przyjmowania tabletek).Ponad 90% uczestniczek w tych badaniach wykazało zahamowanie owulacji.W jednym z badań porównano wpływ kombinacji 3 mg DRSP/0,02 mg EE z dwoma różnymi schematami (24-dniowy okres przyjmowania tabletek zawierających substancje czynne i 4-dniowy okres bez przyjmowania tabletek vs. 21-21-dniowy okres przyjmowania tabletek zawierających substancje czynne i 7-dniowy okres bez przyjmowania tabletek) na hamowanie czynności jajników podczas dwóch cykli leczenia. Podczas pierwszego cyklu leczenia, u żadnej uczestniczki (0/49, 0%) stosującej schemat 24-dniowy nie wystąpiła owulacja, w porównaniu do 1 uczestniczki (1/50, 2%) stosującej schemat 21-dniowy. Po celowo wprowadzonych błędach w dawkowaniu (3 pominięte aktywne tabletki w dniach 1-3) podczas drugiego cyklu leczenia, u 1 pacjentki (1/49, 2%) przyjmującej schemat 24-dniowy wystąpiła owulacja w porównaniu do 4 pacjentek (4/50, 8%) stosujących schemat 21-dniowy.

Trądzik

Trądzik pospolity jest chorobą skóry o wieloczynnikowej etiologii, obejmującej stymulację produkcji łoju przez androgeny. Połączenie EE i DRSP zwiększa stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i zmniejsza stężenie wolnego testosteronu, jednak związek pomiędzy tymi zmianami a zmniejszeniem nasilenia trądziku twarzy u zdrowych kobiet z tym schorzeniem skóry nie został ustalony. Wpływ antyandrogennego działania DRSP na trądzik nie jest znany.

Suplementacja folianami

Dwa badania oceniały wpływ Beyaz na poziom folianów w osoczu i RBC. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu z grupą równoległą porównywano stężenie folianów w osoczu i krwinkach czerwonych (RBC) podczas 24-tygodniowego leczenia produktem YAZ + 0,451 mglevomefolate calcium w porównaniu z samym produktem YAZ w populacji amerykańskiej. Farmakodynamiczny wpływ na stężenie folianów w osoczu, stężenie folianów w RBC oraz profil krążących metabolitów folianów oceniano podczas 24 tygodni leczenia 0,451 mg lewomefolanu wapnia lub 0,4 mg kwasu foliowego (dawka równoważna 0,451 mg lewomefolanu wapnia), w obu przypadkach w skojarzeniu z 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), po którym nastąpiło 20 tygodni otwartego leczenia wyłącznie produktem Yasmin (faza eliminacji).

Farmakokinetyka

Absorpcja

Beyaz i YAZ są biorównoważne w odniesieniu do DRSP i EE.

Biodostępność bezwzględnaDRSP z tabletki zawierającej jedną substancję wynosi około 76%. Bezwzględna dostępność biologiczna EE wynosi około 40% w wyniku sprzęgania przedukładowego i metabolizmu pierwszego przejścia. Nie oceniano bezwzględnej dostępności biologicznej produktu leczniczego Beyaz, który jest tabletką złożoną z DRSP i EE stabilizowaną betadeksem w postaci klatratu (molekularny kompleks inkluzyjny). Biodostępność EE jest podobna, gdy jest on podawany w postaci klatratu betadeksu, w porównaniu z tym, gdy jest on podawany jako wolny steroid. Stężenia DRSP i EE w surowicy osiągały szczytowe wartości w ciągu 1-2 godzin po podaniu produktu leczniczego Beyaz.

Farmakokinetyka DRSP jest proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 1 do 10 mg. Po codziennym podawaniu YAZ stężenie DRSP w stanie stacjonarnym obserwowano po 8 dniach. Występowało około 2 do 3-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC (0-24h) DRSP w surowicy po podaniu wielokrotnych dawek produktu YAZ (patrz Tabela 2).

W przypadku EE, stan stacjonarny odnotowano w drugiej połowie cyklu leczenia. Po codziennym podawaniu produktu YAZ, wartości Cmax i AUC (0-24h) w surowicy EE kumulują się o współczynnik około 1,5 do 2 (patrz Tabela 2).

Lewomefolan wapnia jest strukturalnie identyczny zL-5-metylotetrahydrofolianem (L-5-metylo-THF), metabolitem witaminy B9. Średnie stężenia bazowe około 15 nmol/l są osiągane w populacjach bez fortyfikacji żywności w normalnych warunkach żywieniowych. Podany doustnie lewomefolan wapnia jest wchłaniany i włączany do puli folianów w organizmie.Szczytowe stężenie w osoczu wynoszące około 50 nmol/l powyżej poziomu wyjściowego jest osiągane w ciągu 0,5 – 1,5 godziny po jednorazowym doustnym podaniu 0,451 mg lewomefolanu wapnia.

Stan równowagi dla całkowitego folianu w osoczu po przyjęciu 0,451 mg lewomefolanu wapnia jest osiągany po około 816 tygodniach w zależności od poziomu wyjściowego. W krwinkach czerwonych osiągnięcie stanu stacjonarnego jest opóźnione ze względu na długi okres życia krwinek czerwonych wynoszący około 120 dni.

Tabela 2: Parametry farmakokinetyczne produktu YAZ (DRSP 3 mg i EE 0,02 mg)

Efekt żywieniowy

Szybkość wchłaniania DRSP i EE po jednorazowym podaniu preparatu podobnego do produktu Beyaz była wolniejsza w warunkach żywienia (posiłek wysokotłuszczowy), a Cmax w surowicy było zmniejszone o około 40% dla obu składników. Zakres wchłaniania DRSP, jednakże, pozostał niezmieniony. Natomiast stopień wchłaniania EE był zmniejszony o około 20% w warunkach karmienia.

Wpływ pożywienia na wchłanianie lewomefolanu wapnia po podaniu produktu Beyaz nie został oceniony.

Dystrybucja

Stężenia DRSP i EE w surowicy zmniejszają się w dwóch fazach. Pozorna objętość dystrybucjiDRSP wynosi około 4 L/kg, a objętość dystrybucji EE około 4-5 L/kg.

DRSP nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) lub globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG), ale wiąże się w około 97% z innymi białkami surowicy. Wielokrotne dawkowanie w ciągu 3 cykli nie spowodowało zmian w wolnej frakcji (mierzonej w stężeniu końcowym). EE jest w wysokim stopniu, ale niespecyficznie związany z albuminami surowicy (około 98,5%) i wywołuje wzrost stężenia w surowicy zarówno SHBG, jak i CBG. Na wpływ EE na SHBG i CBG nie miało wpływu zróżnicowanie dawki DRSP w zakresie od 2 do 3 mg.

Kinetyka dwufazowa jest opisywana dla folianów z pulą o szybkim i wolnym obrocie. Pula szybkiego obrotu, prawdopodobnie odzwierciedlająca nowo wchłonięty folian, jest zgodna z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 4-5 godzin po jednorazowym doustnym podaniu 0,451 mg lewomefolianu wapnia. Pula o powolnym obrocie odzwierciedlająca obrót poliglutaminianu lewomefolanu ma średni czas przebywania większy lub równy 100 dniom.

Metabolizm

Dwa główne metabolity DRSP znalezione w ludzkim osoczu zostały zidentyfikowane jako kwaśna forma DRSP wytworzona przez otwarcie pierścienia laktonowego i 4,5-dihydrodrospirenonu-3-siarczan, utworzony przez redukcję i następnie sulfatację. Wykazano, że te metabolity nie są farmakologicznie czynne.Drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez CYP3A4.

Zgłaszano, że EE podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Metabolizm EE i jego metabolitów oksydacyjnych odbywa się głównie poprzez sprzęganie z glukuronidem lub siarczanem. CYP3A4 w wątrobie jest odpowiedzialny za 2-hydroksylację, która jest główną reakcją utleniania. 2-hydroksylowy metabolit jest dalej przekształcany przez metylację i glukuronidację przed wydaleniem z moczem i kałem.

L-5-metylo-THF jest dominującą formą transportową folianów we krwi w warunkach fizjologicznych oraz podczas podawania kwasu foliowego i lewomefolianu wapnia.

Wydalanie

Stężenia DRSP w surowicy charakteryzują się końcowym okresem półtrwania w fazie rozpadu wynoszącym około 30 godzin zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki. Wydalanie DRSP było prawie całkowite po dziesięciu dniach, a ilości wydalane były nieco wyższe w kale niż w moczu. DRSP był intensywnie metabolizowany i tylko śladowe ilości niezmienionego DRSP były wydalane z moczem i kałem. W moczu i kale zaobserwowano obecność co najmniej 20 różnych metabolitów. Około 38-47% metabolitów w moczu stanowiły koniugaty glukuronidów i siarczanów. W kale około 17-20% metabolitów było wydalanych w postaci glukuronidów i siarczanów.

Dla EE okres półtrwania w fazie końcowego rozpadu wynosi około 24 godzin. EE nie jest wydalany w postaci niezmienionej. EE jest wydalany z moczem i kałem w postaci koniugatów glukuronidu i siarczanu i przechodzi do krążenia jelitowo-wątrobowego.

L-5-metylo-THF jest eliminowany z organizmu poprzez wydalanie z moczem nienaruszonych folianów i produktów katabolizmu oraz wydalanie z kałem w procesie kinetyki dwufazowej.

Stosowanie u szczególnych grup ludności

Stosowanie u dzieci: Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Beyaz zostały ustalone u kobiet w wieku rozrodczym. Oczekuje się, że skuteczność będzie taka sama u młodzieży w okresie poporodowym w wieku poniżej 18 lat oraz u osób stosujących produkt w wieku 18 lat i starszych. Stosowanie produktu przed menarche nie jest wskazane.

Stosowanie w geriatrii: Produkt Beyaz nie był badany u kobiet po menopauzie i nie jest wskazany w tej populacji.

Rasa: Nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce DRSP lub EE u Japonek w porównaniu z kobietami rasy kaukaskiej (w wieku 25-35 lat), gdy podawano 3 mg DRSP/0,02 mg EE na dobę przez 21 dni. Inne grupy etniczne nie zostały szczegółowo przebadane.

Zaburzenia czynności nerek: Beyaz jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę DRSP (3 mg na dobę przez 14 dni) oraz wpływ DRSP na stężenie potasu w surowicy badano w trzech oddzielnych grupach kobiet (n=28, wiek 30-65 lat). Wszystkie uczestniczki stosowały dietę o niskiej zawartości potasu. Podczas badania 7 uczestniczek kontynuowało stosowanie leków oszczędzających potas w leczeniu ich choroby podstawowej. W 14. dniu (stan stacjonarny) leczenia DRSP stężenie DRSP w surowicy w grupie z CLcr 50-79 mL/min było porównywalne ze stężeniem w grupie kontrolnej z CLcr ≥ 80 mL/min. Stężenia DRSP w surowicy były średnio o 37% większe w grupie z CLcr 30-49 mL/min w porównaniu z grupą kontrolną. Leczenie DRSP nie wykazało istotnego klinicznie wpływu na stężenie potasu w surowicy. Chociaż w badaniu nie obserwowano hiperkaliemii, u pięciu z siedmiu uczestników, którzy w trakcie badania kontynuowali stosowanie leków oszczędzających potas, średnie stężenie potasu w surowicy zwiększyło się o maksymalnie 0,33 mEq/L.

Zaburzenia czynności wątroby: Beyaz jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby.

Średnie narażenie na DRSP u kobiet z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby jest około trzykrotnie większe niż u kobiet z prawidłową czynnością wątroby. Produkt leczniczy Beyaz nie był badany u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje lekowe

Należy zapoznać się z etykietami wszystkich jednocześnie stosowanych leków w celu uzyskania dalszych informacji na temat interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub możliwości wystąpienia zmian enzymatycznych.

Wpływ innych leków na złożone doustne środki antykoncepcyjne

Substancje zmniejszające skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych: Leki lub produkty ziołowe, które indukują pewne enzymy, w tym CYP3A4, mogą zmniejszać skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub nasilać krwawienia przebijające się przez skórę.

Substancje zwiększające stężenie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu: Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i niektórych złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych zawierających EE powoduje zwiększenie wartości AUC dla EE o około 20%. Kwas askorbowy i acetaminofen mogą zwiększać stężenie EE w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie koniugacji. W klinicznym badaniu interakcji lek-lek przeprowadzonym u 20 kobiet w okresie menopauzy, jednoczesne stosowanie złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem (200 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni zwiększyło AUC(0-24h) DRSP i EE odpowiednio 2,68-krotnie (90% CI: 2,44, 2,95) i 1,40-krotnie (90% CI: 1,31, 1,49). Zwiększenie Cmax było 1,97-krotne (90% CI: 1,79, 2,17) i 1,39-krotne (90% CI: 1,28, 1,52), odpowiednio dla DRSP iEE. Chociaż nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu na bezpieczeństwo lub parametry laboratoryjne, w tym potas w surowicy, badanie to obejmowało uczestników tylko przez 10 dni. Wpływ kliniczny na pacjentki przyjmujące złożone doustne produkty antykoncepcyjne zawierające DRSP jednocześnie z przewlekle stosowanym inhibitorem CYP3A4/5 jest nieznany .

HIV/HCV inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Znaczące zmiany (zwiększenie lub zmniejszenie) stężenia estrogenów i progestyny w osoczu odnotowano w niektórych przypadkach jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy HIV/HCV lub z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Antybiotyki: Istnieją doniesienia o zajściu w ciążę podczas stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych i antybiotyków, ale badania kliniczno-farmakokinetyczne nie wykazały spójnego wpływu antybiotyków na stężenie syntetycznych steroidów w osoczu.

Wpływ złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych na inne leki

Złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające EE mogą hamować metabolizm innych związków. Wykazano, że złożone doustne środki antykoncepcyjne znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu, prawdopodobnie z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki lamotryginy. W celu uzyskania dalszych informacji na temat interakcji z złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub możliwości zmian enzymatycznych należy zapoznać się z etykietą jednocześnie stosowanego leku.

W warunkach in vitro EE jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, jak również inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Metabolizm DRSP i potencjalny wpływ DRSP na wątrobowe enzymy CYP zostały zbadane w badaniach in vitro i in vivo. W badaniach in vitro DRSP nie wpływał na obrót modelowych substratów CYP1A2 i CYP2D6, ale miał hamujący wpływ na obrót modelowych substratów CYP1A1, CYP2C9,CYP2C19 i CYP3A4, przy czym CYP2C19 był najbardziej wrażliwym enzymem. Potencjalny wpływ DRSP na aktywność CYP2C19 został zbadany w badaniu kliniczno-farmakokinetycznym z zastosowaniem omeprazolu jako substratu markerowego. W badaniu z udziałem 24 kobiet po menopauzie codzienne doustne podawanie 3 mg DRSP przez 14 dni nie miało wpływu na klirens doustnyomeprazolu (40 mg, pojedyncza dawka doustna) i produktu CYP2C19 5-hydroksyomeprazolu. Ponadto nie stwierdzono istotnego wpływu DRSP na ogólnoustrojowy klirens produktu CYP3A4 – sulfonu omeprazolu. Wyniki te świadczą o tym, że DRSP nie hamuje CYP2C19 i CYP3A4 in vivo.

Dwa dodatkowe badania kliniczne interakcji lek-lek z zastosowaniem symwastatyny i midazolamu jako substratów markerowych dla CYP3A4 przeprowadzono u 24 zdrowych kobiet po menopauzie. Wyniki tych badań wykazały, że na farmakokinetykę substratów CYP3A4 nie miały wpływu stężenia DRSP w stanie stacjonarnym osiągane po podaniu 3 mgDRSP/dobę.

Kobiety stosujące terapię zastępczą hormonami tarczycy mogą potrzebować zwiększonych dawek hormonu tarczycy, ponieważ stężenie globuliny wiążącej tarczycę w surowicy zwiększa się podczas stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych.

Interakcje z lekami mogącymi zwiększać stężenie potasu w surowicy: Istnieje możliwość zwiększenia stężenia potasu w surowicy u kobiet przyjmujących produkt leczniczy Beyaz z innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy.

Badanie interakcji lek-lek DRSP 3 mg/estradiol (E2) 1 mg w porównaniu z placebo przeprowadzono u 24 kobiet z łagodnym nadciśnieniem po menopauzie przyjmujących enalaprylu maleinian 10 mg dwa razy na dobę. Stężenia potasu uzyskiwano co drugi dzień przez okres 2 tygodni u wszystkich badanych. Średnie stężenie potasu w surowicy w grupie leczonej DRSP/E2 w stosunku do stężenia podstawowego było o 0,22 mEq/L wyższe niż w grupie placebo. Stężenia potasu w surowicy były również mierzone w wielu punktach czasowych w ciągu 24 godzin na linii podstawowej i w dniu 14. W dniu 14. stosunek Cmax i AUC dla potasu w surowicy w grupie DRSP/E2 do grupy placebo wynosił odpowiednio 0,955 (90% CI: 0,914,0,999) i 1,010 (90% CI: 0,944, 1,08). U żadnego pacjenta w żadnej z grup leczenia nie wystąpiła hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mEq/L).

Wpływ folianów na inne leki

Istnieje możliwość, że foliany, takie jak kwas foliowy i lewomefolan wapnia, mogą modyfikować farmakokinetykę lub farmakodynamikę niektórych leków przeciwfolianowych (np, leki przeciwpadaczkowe, metotreksat).

Wpływ innych leków na foliany

Kilka leków (np, metotreksat, sulfasalazyna, cholestyramina, leki przeciwpadaczkowe) zmniejszają stężenie folianów.

Badania kliniczne

Okręgowe badanie kliniczne

W pierwotnym badaniu skuteczności antykoncepcyjnej produktu YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE), trwającym do 1 roku, wzięło udział 1027 uczestniczek, które ukończyły 11 480 28-dniowych cykli stosowania. Przedział wiekowy wynosił od 17 do 36 lat. Dane demograficzne: 87,8% rasy kaukaskiej, 4,6% rasy hiszpańskiej, 4,3% rasy czarnej, 1,2% rasy azjatyckiej i 2,1% rasy innej. Kobiety z BMI większym niż 35 zostały wykluczone z badania.Wskaźnik ciąż (wskaźnik Pearla) wynosił 1,41 (95% CI ) na 100 kobieto-lat stosowania produktu w oparciu o 12 ciąż, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia i w ciągu 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu YAZ u kobiet w wieku 35 lat lub młodszych podczas cykli, w których nie stosowano innej formy antykoncepcji.

Premenstrual Dysphoric Disorder Clinical Trials

Dwa wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania zostały przeprowadzone w celu oceny skuteczności produktu YAZ w leczeniu objawów PMDD. Do badań włączono kobiety w wieku 18-42 lat, które spełniały kryteria DSM-IV dla PMDD, potwierdzone w prospektywnej codziennej ocenie objawów.W obu badaniach mierzono efekt leczenia YAZ za pomocą skali Daily Record ofSeverity of Problems, narzędzia ocenianego przez pacjentów, które ocenia objawy składające się na kryteria diagnostyczne DSM-IV. Badanie pierwotne miało charakter grupy równoległej i obejmowało 384 oceniane kobiety w wieku rozrodczym z PMDD, które losowo przydzielono do otrzymywania YAZ lub placebo przez 3 cykle miesiączkowe. Badanie wspomagające, o strukturze krzyżowej, zostało zakończone przed osiągnięciem celów rekrutacyjnych z powodu trudności w rejestracji. Łącznie 64 kobiety w wieku rozrodczym z PMDD były leczone początkowo YAZ lub placebo przez 3 cykle, po których następował cykl wypłukiwania, a następnie przechodziły na lek alternatywny przez 3 cykle.

Skuteczność oceniano w obu badaniach na podstawie zmiany w stosunku do linii podstawowej podczas leczenia przy użyciu systemu punktacji opartego na pierwszych 21 pozycjach Dziennego Rejestru Nasilenia Problemów. Każda z 21 pozycji była oceniana w skali od 1 (wcale) do 6 (skrajnie); w ten sposób można było uzyskać maksymalny wynik 126 punktów. W obu badaniach kobiety, które otrzymywały YAZ, uzyskały statystycznie istotnie większą poprawę w swoich wynikach Dziennego Rejestru Nasilenia Problemów. W badaniu głównym, średni spadek (poprawa) w stosunku do wartości podstawowej wynosił 37,5 punktów u kobiet przyjmujących YAZ, w porównaniu do 30,0 punktów u kobiet przyjmujących placebo.

Badania kliniczne nad trądzikiem

W dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, 889 pacjentów w wieku od 14 do 45 lat z umiarkowanym trądzikiem otrzymywało YAZ lub placebo przez sześć 28-dniowych cykli. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były procentowa zmiana zmian w zmianach zapalnych, zmianach niezapalnych, zmianach całkowitych oraz odsetek osób z oceną „czysta” lub „prawie czysta” w skali ISGA (Investigator’s Static GlobalAssessment) w 15. dniu 6. cyklu, jak przedstawiono w Tabeli 3:

Tabela 3: Wyniki skuteczności w badaniach dotyczących trądziku*

Badania kliniczne dotyczące suplementacji folianami

Program rozwoju produktu leczniczegoBeyaz składał się z dwóch badań klinicznych.

Jedno badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym, prowadzonym w grupach równoległych badaniem amerykańskim. Poziom folianów w plazmafolanie i czerwonych krwinkach badano podczas 24-tygodniowego leczenia produktem YAZ + 0,451 mg lewomefolanu wapnia w porównaniu z samym produktem YAZ w populacji amerykańskiej, której pożywienie wzbogacane jest w foliany. Łącznie 379 zdrowych kobiet w wieku od 18 do 40 lat bez ograniczeń dotyczących suplementacji folianów otrzymywało YAZ + lewomefolan wapnia (N= 285) lub YAZ (N=94). Współrzędnymi punktami końcowymi były stężenia folianów w osoczu i RBCfolianów w tygodniu 24. Na rycinach 3 i 4 przedstawiono wyniki stężenia folianów w osoczu i RBC, odpowiednio, wśród ocenianych uczestników w każdym ramieniu badania.

Rycina 3: Badanie w Stanach Zjednoczonych: Krzywe średniego stężenia w czasie (i SD) folianów w osoczu po codziennym doustnym podawaniu YAZ + lewomefolan wapnia i YAZ

Średnie arytmetyczne wartości oparte na 4.tygodniowych pomiarów są wyświetlane z arytmetycznymi odchyleniami standardowymi, które są przedstawione tylko w jednym kierunku w celu poprawy czytelności. Dane są oparte na populacjach analizy perprotokołu. Przedstawiony pasek SD reprezentuje pojedyncze SD.

Rysunek 4: Badanie amerykańskie: Krzywe średniego stężenia w czasie (i SD) folianów w RBC po codziennym doustnym podawaniu produktu YAZ + lewomefolan wapnia i produktu YAZ

Średnie arytmetyczne wartości oparte na 4.tygodniowych pomiarów są wyświetlane z arytmetycznymi odchyleniami standardowymi, które są przedstawione tylko w jednym kierunku w celu poprawy czytelności. Dane są oparte na populacjach analizy perprotokołu. Przedstawiony pasek SD reprezentuje pojedyncze SD.

W drugim badaniu oceniano wpływ farmakodynamiczny na stężenie folianów w osoczu, stężenie folianów w RBC oraz profil krążących metabolitów folianów podczas 24 tygodni leczenia 0.451 mg lewomefolanu wapnia lub 0,4 mg kwasu foliowego (dawka równoważna 0,451 mg lewomefolanu wapnia), w obu przypadkach w skojarzeniu z 3 mg DRSP/0,03 mg EE (Yasmin), a następnie 20 tygodni otwartego leczenia wyłącznie produktem Yasmin (faza eliminacji). Sto siedemdziesiąt dwie zdrowe kobiety w wieku od 18 do 40 lat z populacji niemieckiej bez fortyfikacji żywności folianami i bez równoczesnego przyjmowania suplementów folianów zostały randomizowane do jednego z dwóch sposobów leczenia. Ryciny 5 i 6 przedstawiają wyniki stężenia folianów w osoczu i RBC, odpowiednio, wśród osób, u których przeprowadzono ocenę w ramieniu lewomefolanu w badaniu.

Rycina 5: Badanie niemieckie: Średnia krzywa stężenia w czasie (i SD) folianów w osoczu po codziennym doustnym podawaniu produktu Yasmin + lewomefolianu wapnia

Wykazano średnie arytmetyczne wartości oparte na dwutygodniowych pomiarach wraz z arytmetycznymi odchyleniami standardowymi. W fazie leczenia kobiety otrzymywały Yasmin + lewomefolan wapnia; w fazie eliminacji wszystkie kobiety otrzymywały tylko Yasmin. Dane oparte są na populacjach analizowanych zgodnie z protokołem. Przedstawiony pasek SD reprezentuje pojedyncze SD.

Rysunek 6: Badanie niemieckie: Meanconcentration-krzywe stężenia w czasie (i SD) folianów w RBC po codziennym doustnym podawaniu produktu Yasmin + lewomefolian wapnia

Wykazano średnie arytmetyczne wartości oparte na cotygodniowych pomiarach wraz z arytmetycznymi odchyleniami standardowymi. W fazie leczenia kobiety otrzymywały Yasmin + lewomefolan wapnia; w fazie eliminacji wszystkie kobiety otrzymywały tylko Yasmin. Dane oparte są na populacjach analizowanych w protokole. Przedstawiony pasek SD reprezentuje pojedyncze SD.

Możliwość zmniejszenia częstości występowania wad cewy nerwowej (NTDs) dzięki suplementacji folianów jest dobrze ugruntowana w oparciu o szereg dowodów pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań, nierandomizowanych badań interwencyjnych i badań obserwacyjnych z wykorzystaniem kwasu foliowego. Dlatego też Centers for Disease Control and Prevention (CDC) oraz U.S. Preventive Services Task Force zalecają kobietom w wieku rozrodczym spożywanie kwasu foliowego w dawce co najmniej 0,4 mg (400 mcg) dziennie1,6.

1. US Preventive Services Task Force. Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects (Kwas foliowy w zapobieganiu wadom cewy nerwowej): US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.

1.