Bidil: rekontekstualizacja debaty o rasie

W czerwcu 2007 roku minęła druga rocznica zatwierdzenia przez Food and Drug Administration (FDA) BiDilu, pierwszego leku, który został dopuszczony do obrotu dla określonej populacji etnicznej, a mianowicie dla samoidentyfikujących się czarnych. Jednakże BiDil nadal pozostaje pogrążony w kontrowersjach dotyczących medycyny opartej na rasie. Kontrowersje te rozgrywają się głównie w Stanach Zjednoczonych (USA), ale mają istotne implikacje dla rozwoju medycyny spersonalizowanej na całym świecie. Istnieją przekonujące dowody na skuteczność BiDilu. Nie wykazano, aby jakakolwiek inna kombinacja leków, w tych samych okolicznościach, dawała tak dużą przewagę w przeżyciu, poprawę czasu do pierwszej hospitalizacji i jakości życia u Afroamerykanów z niewydolnością serca.1 Afroamerykanie są mniejszością o szczególnie wysokim ryzyku wystąpienia niewydolności serca. American College of Cardiologists, American Heart Association i inni2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) zaakceptowali te ustalenia i wydali zalecenia zgodne z dowodami. Jednak obecnie tylko bardzo niewielki odsetek3 afroamerykańskich pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyści z tego leku, otrzymuje go.

Seria wcześniejszych badań naukowych i klinicznych prowadzących do African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) i zatwierdzenia BiDil są dobrze znane.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Zapewniają one odpowiednie naukowe uzasadnienie dla badania klinicznego, które rekrutowało wyłącznie samoidentyfikujących się czarnych. Po wybuchu kontrowersji wokół medycyny opartej na rasie, FDA zdecydowanie broniła swojej decyzji.10 Nie ma wątpliwości, że działała w ramach swojego mandatu i przede wszystkim z myślą o korzyściach dla afroamerykańskiej społeczności pacjentów z niewydolnością serca, którzy mieli niewiele innego wyboru. Aby zrozumieć przypadek BiDilu, a tym samym potencjalne możliwości i szkody związane z wprowadzaniem na rynek leków przeznaczonych dla określonych populacji, przeprowadziliśmy wywiady z 18 kluczowymi informatorami, w tym naukowcami, klinicystami zaangażowanymi w badanie kliniczne A-HeFT, przedstawicielami grup, które wspierały lub współtworzyły to badanie, w tym Stowarzyszenie Czarnych Kardiologów, organami regulacyjnymi w FDA, etykami i zespołem zarządzającym NitroMedu, firmy, która opracowała BiDil. Opinie wyrażone tutaj są oparte na tych wywiadach, na opublikowanej literaturze i na naszej własnej perspektywie badania nowych technologii w celu poprawy globalnego zdrowia.11, 12, 13 Stwierdziliśmy, że bardzo istotna część dyskursu rzeczywiście koncentrowała się na ryzyku i zagrożeniach związanych z medycyną opartą na rasie. Temat ten został dobrze omówiony w literaturze,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 i podsumowaliśmy obawy i zalecenia z naszych danych w Tabeli 1. Stwierdziliśmy, że obawy te, w niektórych przypadkach, wydają się być bardzo wąsko pojmowane i przysłaniają szerszy kontekst, w którym sprawa BiDil istnieje. Dochodzimy do wniosku, że uczynienie medycyny opartej na rasie kwestią definiującą BiDil pomija inne, bardziej przekonujące perspektywy.

A-HeFT podkreślił znaczenie rekrutacji mniejszości w badaniach klinicznych

Medycyna oparta na dowodach i empirycznie oparta obserwacja są standardami w badaniach klinicznych. Dlatego stratyfikacja badań klinicznych na podstawie krytycznych zmiennych i wzbogacanie badań klinicznych o pacjentów z subpopulacji, w której zaobserwowano skuteczność leczenia, są uważane za rozsądne podejścia.10, 29 Tabela 2 zawiera listę wybranych aktualnych badań zarejestrowanych w ClinicalTrials.gov, które są wzbogacone na podstawie rasy, płci lub obu. Oba podejścia są promowane przez amerykańską FDA, która w ramach s.2.14.50 wniosku o nowy lek wymaga analizy pod kątem wieku, płci i rasy, oraz przez Narodowy Instytut Zdrowia, którego „Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities” wymaga od grantobiorców raportowania wyników badań pod kątem wieku, płci i rasy.30, 31 Istnieją one również jako część większego wysiłku mającego na celu odkrycie czynników powodujących rosnące różnice zdrowotne pomiędzy grupami rasowymi i etnicznymi w Stanach Zjednoczonych.29 Jednakże, jak usłyszeliśmy od dr Keitha Ferdinanda, Głównego Urzędnika Naukowego Stowarzyszenia Czarnych Kardiologów, „Cóż, poprzednie badania nie koncentrowały się na grupach mniejszościowych. Mogą występować pewne niuanse w narażeniu, powikłaniach, skutkach ubocznych, lekach, których nie można przewidzieć, gdy ma się tylko bardzo ograniczoną podgrupę z różnych grup rasowych, które uczestniczyły w badaniu”. Pod tym względem A-HeFT jest uważany za przełomową próbę, która udowodniła, jak ważna jest rekrutacja mniejszości.

NitroMed wierzył, że poprzez skupienie się na Afroamerykanach, tradycyjnie niezadłużonej populacji w USA, może przyczynić się do złagodzenia różnic zdrowotnych. Rzeczywiście, odkryliśmy, że wiele etycznych i społecznych obaw podniesionych po A-HeFT było zaskoczeniem dla tych, których praca miała zapewnić rozwiązanie pozornie nierozwiązywalnego problemu medycznego. Dr Anne Taylor, przewodnicząca Komitetu Sterującego A-HeFT i główna autorka artykułu w New England Medicine Journal, powiedziała nam: „Nie ma kontrowersji wokół badania Żydówek aszkenazyjskich z genami supresorowymi raka piersi. Nie ma kontrowersji na temat studiowania Afroamerykanów z chorobą nerek związaną z nadciśnieniem. Niewiele kontrowersji budzi studiowanie cukrzycy u rdzennych Amerykanów. Skąd więc kontrowersje wokół BiDil? Jej zdaniem najprawdopodobniej były one związane ze źródłem finansowania A-HeFT: 'i obawiano się, że ze względu na finansowanie przez przemysł, przemysł będzie w jakiś sposób promował rasizm dla zysku.’

Motyw zysku nie powinien być używany jako młot przeciwko podejmującym ryzyko małym i średnim przedsiębiorstwom, takim jak NitroMed

Według NitroMed, znaleźli oni niszę, w której mogli rozwinąć rynek i poprawić stan zdrowia. Mike Sabolinski, były dyrektor ds. medycznych w NitroMed, stwierdził: „…kiedy spojrzałem z zewnątrz na to, co NitroMed zrobił – obecnie w Stanach Zjednoczonych jest około 5 milionów pacjentów z niewydolnością serca, a NitroMed, dzięki swojemu modelowi biznesowemu, postanowił zająć się 750 000 tych pacjentów”. Mark Pavao, starszy wiceprezes ds. marketingu w Nitromed powiedział nam: „Musimy pamiętać, że sprzedajemy 1/10 możliwości USA, a nie 100% możliwości USA.”

Czy NitroMed wykorzystał wyścig dla zysku? Chociaż twierdzi się, że komercyjne możliwości napędzały rozwój BiDilu,21 inni sugerują, że jest to jedynie odzwierciedlenie fiskalnej rzeczywistości rozwoju leków.15 Przemysł farmaceutyczny, bardziej niż inne gałęzie przemysłu, jest uzależniony od ochrony własności intelektualnej.32 NitroMed działał w ramach tej kultury, jednocześnie rozwijając ratującą życie kombinację leków dla często zaniedbywanej populacji. Jednym z bardziej bezpośrednich sposobów zastosowania medycyny spersonalizowanej jest „reanimacja” leków wcześniej wycofanych z rynku (lub nieopatentowanych) w celu opracowania ich dla populacji, które albo nie są predysponowane do wystąpienia działań niepożądanych, albo, jak w tym przypadku, dla których skuteczność może być wykazana w większym stopniu. Bez patentów na „metody użycia”, takich jak te, na które licencję posiada NitroMed, trudno byłoby zachęcić przemysł do udziału w tej dziedzinie. Jay Cohn, naukowiec stojący za oryginalnym rozwojem BiDilu stwierdził: „Żadna korporacja nastawiona na zysk nie bada tanich leków”.

Kontrowersje związane z rasą są tylko jedną z wielu kwestii, które przyczyniły się do niskiej sprzedaży BiDilu

Pomimo, że oryginalne prognozy sprzedaży BiDilu były niezwykle optymistyczne, jak wspomniano wcześniej, około 3%3 afroamerykańskich pacjentów, którzy mogliby z niego skorzystać, obecnie go otrzymuje. W rzeczywistości, niepowodzenie BiDilu w zdobyciu pozycji na rynku i przykuciu uwagi lekarzy mogło być wynikiem kilku czynników, w tym samoograniczającego się rynku, wysokich cen, kontrowersji na tle rasowym, dostępności leków generycznych, wykluczenia z formularzy i wielofarmakowości w leczeniu niewydolności serca. Chociaż kierownictwo NitroMedu podaje kwestie marketingowe jako główną przyczynę niskiej sprzedaży BiDilu, inni sugerują, że jest to połączenie wysokich cen i wykluczenia z formularzy. Cena BiDilu jest wysoka i wynosi $1,80 za tabletkę, przy średniej recepcie wynoszącej 3,4 tabletki dziennie, a średni roczny koszt waha się od $1400 do $2800 rocznie. NitroMed został skrytykowany za wysoką cenę, jaką ustalił dla BiDilu. Być może z tego powodu organizacje zarządzające opieką zdrowotną nie uwzględniły BiDilu w swoich recepturach, decydując się na refundację pacjentom tańszych składników generycznych. Co więcej, do niedawna BiDil nie był szeroko dostępny w ważnych planach leków na receptę dla osób starszych w USA, co doprowadziło niektórych do stwierdzenia, że jest to „tak sprzeczne z medycyną opartą na dowodach i tak niezwykłe, że budzi podejrzenia o rasizm instytucjonalny „33 . Odpowiednie wytyczne polityczne dotyczące sposobu kompensowania segmentacji rynku stanowią obecną lukę, którą należy się zająć, aby zapewnić równy dostęp do terapii populacyjnych i terapii opartych na genomie.

Proces regulacyjny FDA został przetestowany przez BiDil: FDA przekonująco uzasadniła swoje działania, ale luki regulacyjne istnieją

Zamiast skupiać się wąsko na rasie, potrzebujemy konstruktywnych sposobów, aby posunąć naprzód agendę znalezienia działających rozwiązań problemów zdrowotnych mniejszości. W miarę jak sekwencjonowanie genomu i skanowanie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (a teraz także wariacje liczby kopii i inne strukturalne wariacje na dużą skalę) stają się tańsze, możemy faktycznie osiągnąć spersonalizowaną medycynę, a kwestia rasy może stać się moot. W międzyczasie należy zająć się lukami w przepisach, aby złagodzić obawy podniesione w kontekście BiDilu. Na przykład, jak radzić sobie z osobami, które nie pasują do profilu rasowego/etnicznego podanego na etykiecie leku, a mimo to reagują na terapię? Czy powinniśmy wymagać od firm, takich jak NitroMed, prowadzenia dalszych badań w celu określenia biologicznej podstawy odpowiedzi na lek? Gregg Bloche sugeruje, że „istnieje możliwość, że firmy farmaceutyczne, które otrzymują leki zatwierdzone na podstawie rasy, mogłyby zebrać się razem i powiedzieć, że jesteśmy zobowiązani przeznaczyć pewien procent naszego zysku ze sprzedaży tych leków na badania uzupełniające, aby określić, jakie mogą być biologiczne determinanty tych różnic rasowych, jeśli takie istnieją. A kiedy mówię biologiczne, mam na myśli środowiskowe i genetyczne”. W tym duchu zachęcające jest to, że NitroMed obecnie dobrowolnie finansuje trwające genetyczne badania uzupełniające, badające potencjalne genetyczne podstawy reakcji na BiDil.34 Jednakże dobrowolne badania uzupełniające mogą mieć miejsce tylko wtedy, gdy istnieją zachęty: Dr Howard McLeod, dyrektor UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, twierdzi, że „jeśli NitroMed zidentyfikuje genetyczną podstawę odpowiedzi na BiDil, powinno to rozszerzyć rynek. Dzięki temu lek będzie dostępny dla większej liczby osób, a NitroMed może odzyskać swoje pieniądze. McLeod sugeruje zatem, że FDA, Europejska Agencja Oceny Produktów Medycznych i inne organy regulacyjne powinny stworzyć nowe wymagania regulacyjne poprzez stworzenie badań „fazy IV” w celu identyfikacji biomarkerów.

BiDil jest koniecznym krokiem w trajektorii medycyny spersonalizowanej

BiDil nie będzie ostatnim opracowanym lekiem terapeutycznym, który wykorzystuje wzbogacanie dla konkretnej populacji. W rzeczywistości nie powinien być, jeśli mamy podążać za naukowym i opartym na dowodach podejściem z etyczną zasadą dobroczynności. Jak zasugerował Bloche, „Cóż, myślę, że nieuchronnie, ponieważ mamy różne rozmieszczenie chorób w różnych populacjach, nieuchronnie zobaczymy więcej tego rodzaju rzeczy”. Teraz są inni. Firma DeCODE Genetics bada obecnie lek DG-031 (Veliflapon), który może zapobiegać niewydolności serca u afroamerykańskich pacjentów z przebytym zawałem serca.35 Powołując się na konieczność zmiany formuły leku DG-031 (Veliflapon), firma DeCODE Genetics tymczasowo zawiesiła badanie kliniczne III fazy u „samozwańczych” Afroamerykanów, planując wznowienie badania w przyszłym roku.36, 37 Niemniej jednak ustalenie, że wariant genu kodującego hydrolazę leukotrienów A4 (LTA4H) powoduje trzykrotnie większe ryzyko zawału serca u samoidentyfikujących się Afroamerykanów, w porównaniu z kohortami europejskimi i amerykańskimi kaukaskimi,38, 39 potwierdza, że kategoryzacja rasowa lub etniczna (lub, jak wolimy, pochodzenie geograficzne) jest nadal przydatna i może prowadzić do poważnych przełomów. Jest to jeden ze sposobów, w jaki obserwujemy postęp w kierunku podejścia genomicznego w celu wyjaśnienia uzasadnionych różnic między populacjami, co ostatecznie przyczyni się do dojrzałego zrozumienia ludzkiej różnorodności i porzucenia rasy jako koncepcji.40 Znajduje to echo w oświadczeniu Frederico Goodsaid, z Centrum Oceny i Badań Leków, FDA, który powiedział nam: „Medycyna spersonalizowana dzisiaj może oznaczać, że masz klasyfikacje według pochodzenia etnicznego. Medycyna spersonalizowana jak iść do przodu, i wiesz coraz więcej, co te markery są, powinny stać się stopniowo niezależne od przynależności etnicznej. Ale musimy zacząć od wiedzy o biomarkerach farmakogenomicznych, którą dysponujemy dzisiaj. I dlatego w tym momencie klasyfikacje etniczne są nadal ważne.”