Burden of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Infection in Hospitalized Patients in a Tertiary Care Hospital of Nepal

Wprowadzenie

Acinetobacter baumannii jest bakterią tlenową, niefermentującą, Gram-ujemną, niemotylną, kokcydiolową pałeczką posiadającą wiele skutecznych czynników wirulencji.1 Organizm ten jest zdolny do przeżycia w szerokim zakresie warunków środowiskowych i utrzymuje się przez dłuższy czas na powierzchniach, co czyni go częstą przyczyną ognisk zakażeń i zakażeń związanych z opieką zdrowotną.2 Główny problem powodowany przez A. baumannii w środowisku szpitalnym dotyczy głównie krytycznie chorych pacjentów oddziałów intensywnej terapii (OIT), szczególnie tych wymagających wentylacji mechanicznej, oraz pacjentów z ranami lub oparzeniami. Zakażenia wywołane przez A. baumannii obejmują zapalenie płuc związane z pracą respiratora, zakażenia skóry i tkanek miękkich, zakażenia ran, zakażenia dróg moczowych, wtórne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zakażenia krwi.3

Acinetobacter baumannii stała się znaczącym patogenem szpitalnym MDR na całym świecie, a w ciągu ostatniej dekady odnotowano coraz więcej przypadków jej występowania, prawdopodobnie z powodu coraz częstszego stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania u pacjentów hospitalizowanych.4 Infectious Diseases Society of America (ISDA) uznało A. baumannii za jeden z patogenów „czerwonego alarmu”, które w znacznym stopniu zagrażają użyteczności naszego obecnego armamentarium antybakteryjnego.5 Liczne badania wskazują na tendencję wzrostową częstości występowania MDR A. baumannii, ale wskaźniki oporności mogą się znacznie różnić w zależności od szpitala, miasta lub kraju. Ponieważ zakażenia MDR Acinetobacter występują zwykle u ciężko chorych pacjentów, związana z nimi surowa śmiertelność jest wysoka i wynosi od 26% do 68%.6

Multidrug-resistant A. baumannii rozwinęła oporność na większość dostępnych antybiotyków, w tym na karbapenemy, które są lekami z wyboru w leczeniu ciężkich zakażeń.7 Główny mechanizm oporności na β-laktamy u A. baumannii odpowiada pompom efflux, mutacjom porin oraz wytwarzaniu nabytych enzymów hydrolizujących β-laktamy, tj. klasy A (β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania, ESBL), klasy B (metalo-β-laktamazy, MBL), klasy C – ampicylinazy (AmpC), jak również klasy D – β-laktamazy. Oporność na karbapenemy spowodowana wytwarzaniem MBL i innych karbapenemaz ma potencjał do szybkiego rozprzestrzeniania się w warunkach szpitalnych, ponieważ często jest ona wywoływana przez plazmidy, a wczesne wykrycie oporności na leki jest niezbędne do właściwego doboru antybiotyków w leczeniu zakażeń A. baumannii u hospitalizowanych pacjentów oraz do rozpoczęcia skutecznych działań w zakresie kontroli zakażeń, aby zapobiec ich rozprzestrzenianiu się w warunkach szpitalnych.8,9

Pamiętając o powyższych poglądach, badanie przeprowadzono na A. baumannii wyizolowanych od pacjentów hospitalizowanych w celu określenia ich wrażliwości na antybiotyki, identyfikacji szczepów MDR oraz wykrycia różnych β-laktamaz wśród izolatów MDR.

Materiały i metody

Badanie laboratoryjne zostało przeprowadzone w Departamencie Mikrobiologii Klinicznej, Tribhuvan University Teaching Hospital (TUTH), trzeciorzędowym ośrodku opieki w Nepalu od stycznia 2017 do grudnia 2017 (w okresie 12 miesięcy). Wszystkie próbki kliniczne pobrane od hospitalizowanych pacjentów podejrzanych o zakażenia reprezentujące różne miejsca ciała (plwocina, popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe, aspirat z tchawicy, ropa i próbki wymazów, różne płyny ustrojowe, mocz, krew, końcówki cewników itp.) były przetwarzane zgodnie ze standardowymi metodami mikrobiologicznymi zalecanymi przez American Society for Microbiology (ASM) do izolacji i identyfikacji A. baumannii.10

Testowanie wrażliwości na antybiotyki (AST)

Wrażliwość izolatów A. baumannii na różne antybiotyki oznaczano zmodyfikowaną metodą dyfuzyjno-krążkową Kirby-Bauera na agarze Mueller-Hinton i interpretowano zgodnie ze standardowymi procedurami zalecanymi przez Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Wayne, USA.11 Profil wrażliwości na antybiotyki wszystkich izolatów A. baumannii określono na podstawie testów przeciwko ampicylinie-sulbaktamowi (10/10 μg), ceftazydymowi (30 μg), gentamycynie (10 μg), cyprofloksacynie (5 μg), lewofloksacynie (5 μg), meropenemowi (10 μg) i imipenemowi (10 μg). Izolaty oporne na co najmniej jeden środek przeciwdrobnoustrojowy z trzech różnych grup wyżej wymienionych antybiotyków (tj. izolaty MDR) badano również wobec piperacyliny (100 μg), piperacyliny-tazobaktamu (100/10 μg), cefotaksym (30 μg), cefepim (30 μg), kotrimoksazol (25 μg), amikacynę (30 μg), doksycyklinę (30 μg), polimyksynę B (300 jednostek) i siarczan kolistyny (10 μg) z HiMedia Laboratories, Indie.

Identyfikacja izolatów MDR

Izolaty wielolekooporne A. baumannii zostały zidentyfikowane zgodnie z wytycznymi zalecanymi przez Europejskie Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC). Izolaty niewrażliwe na co najmniej jeden środek przeciwdrobnoustrojowy w trzech lub więcej klasach przeciwdrobnoustrojowych zostały zidentyfikowane jako MDR.12

Wykrywanie producentów β-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL)

Wstępny test przesiewowy na wytwarzanie ESBL przeprowadzono poprzez badanie z użyciem krążków z ceftazydymem (CAZ, 30 μg) i cefotaksymem (CTX, 30 μg). Izolaty uznawano za potencjalnych producentów ESBL, gdy strefa zahamowania (ZOI) wynosiła <18 mm dla CAZ lub <23 mm dla CTX. Izolaty, które podejrzewano, że są producentami ESBL, badano dalej metodą krążków łączonych (CD) w celu potwierdzenia produkcji ESBL, w której stosowano CAZ i CTX same lub w połączeniu z kwasem klawulanowym. Po inkubacji przez 16-18 godzin w temperaturze 35±2°C, wzrost ZOI o ≥5 mm dla każdego ze środków przeciwdrobnoustrojowych w połączeniu z kwasem klawulanowym w porównaniu z jego strefą zahamowania, gdy był testowany sam, został potwierdzony jako pozytywny producent ESBL.11

Wykrywanie producentów AmpC β-laktamaz

Acinetobacter baumannii wytwarzająca strefę zahamowania <18 mm dla cefoksytyny (CX, 30 μg) na krążku była badana pod kątem wytwarzania AmpC β-laktamaz. β-laktamazę AmpC wykrywano za pomocą testu dyskowego AmpC. W tej metodzie wrażliwy na cefoksytynę szczep wskaźnikowy Escherichia coli (ATCC 25922) posiewano na standardową płytkę MHA w celu utworzenia hodowli trawnikowej i umieszczano krążek z cefoksytyną. Ślepy krążek o średnicy 6 mm zwilżony buforem Tris-EDTA zaszczepiono kilkoma koloniami szczepu badanego i umieszczono obok krążka z cefoksytyną. Płytki były inkubowane w temperaturze 37°C przez noc. Po całonocnej inkubacji, wgłębienie w strefie zahamowania cefoksytyny przylegające do krążka zawierającego szczep testowy uznawano za pozytywne dla produkcji β-laktamazy AmpC.13

Detection of Metallo β-Lactamase (MBL) and Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) Producers

Izolaty poddano wykrywaniu produkcji MBL i KPC, gdy były oporne na meropenem (MEM, 10 μg). Do wykrywania i różnicowania MBL, KPC lub współproducentów KPC/MBL zastosowano kombinowaną metodę krążkową z meropenemem, jak opisali Tsakris i wsp.14 W tym teście użyto czterech krążków; (a) MEM = zwykły krążek MEM (10 μg), (b) MEM+EDTA = krążek MEM (10 μg) z 292 μg EDTA, (c) MEM+kwas fenyloboronowy (PBA) = krążek MEM (10 μg) zawierający 400 μg PBA oraz (d) MEM+EDTA+PBA = krążek MEM (10 μg) zawierający zarówno 292 μg EDTA, jak i 400 μg PBA. EDTA działa jako inhibitor MBL, podczas gdy PBA jest inhibitorem KPC. Badanie przeprowadzono poprzez inokulację agaru Mueller-Hinton z badanym organizmem w sposób podany dla standardowej metody dyfuzyjnej i nałożenie czterech krążków. Po inkubacji przez noc w temperaturze 37°C średnicę ZOI wokół krążków MEM+EDTA, MEM+PBA i MEM+EDTA+PBA porównywano z średnicą wokół zwykłego krążka MEM. Produkcję MBL uznano, gdy średnica ZOI wokół krążków MEM+EDTA i MEM+EDTA+PBA była większa o ≥5 mm niż średnica ZOI wokół samego krążka MEM. Produkcja KPC została uznana, gdy średnica ZOI wokół krążków MEM+PBA i MEM +EDTA +PBA była zwiększona o ≥5 mm w porównaniu do średnicy ZOI wokół samego krążka MEM. Współprodukcję zarówno KPC jak i enzymów MBL rozważano, gdy średnica ZOI wokół krążków MEM+EDTA+PBA była zwiększona o ≥5 mm w stosunku do średnicy ZOI wokół samego krążka MEM. Należy zauważyć, że stężenie PBA i EDTA zastosowane w niniejszym badaniu nie wykazało żadnego wykrywalnego wpływu na wzrost bakterii.

Przetwarzanie i analiza danych

Dane dotyczące danych demograficznych pacjentów, próbek, oddziałów, profili przeciwbakteryjnych, determinantów oporności analizowano przy użyciu programu SPSS 16.0 i interpretowano zgodnie z rozkładem częstości i odsetkami.

Wyniki

W okresie objętym badaniem wyizolowano 177 A. baumannii. Spośród wszystkich izolatów A. baumannii, większość z nich (N=161, 91,0%) zidentyfikowano jako MDR.

Rozkład MDR Acinetobacter baumannii

Z 161 izolatów MDR większość (47.2%) była izolowana z materiałów pochodzących z dróg oddechowych (tj. plwocina, popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe, aspirat z tchawicy), następnie z ropy i wymazów, płynów ustrojowych, moczu, krwi, a najmniej z końcówek cewników (1,2%) (Tabela 1). Spośród wszystkich izolatów MDR 58,3% izolowano od mężczyzn, a 41,7% od kobiet, przy czym stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet wynosił 1,4. The highest number of isolates were from male patients with age group ≥65 years (14.9%) and the least number was isolated from a female patient with age group 49–64 years (5.0%) (Table 2). Similarly, the higher number of MDR isolates were isolated from ICU patients (49.6%) followed by surgical wards (19.9%) and medical wards (14.3%), while the lowest number from burn wards (1.9%) (Table 3).

Table 1 Distribution of MDR Acinetobacter baumannii in Various Clinical Specimens

Table 2 Distribution of MDR Acinetobacter baumannii by Gender and Age Group of Patients

Tabela 3 Rozmieszczenie szczepów MDR Acinetobacter baumannii w poszczególnych oddziałach

Antybiogram MDR Acinetobacter baumannii

Profil wrażliwości na antybiotyki pokazuje, że większość izolatów MDR była oporna na większość antybiotyków pierwszej linii.linii antybiotyków. Wśród nich, wszystkie izolaty były całkowicie oporne na piperacylinę i cefotaksym. Podobnie, 99,4% było opornych na ceftazydym i cefepim, 98,7% na kotrimoksazol, 95% na piperacylinę-tazobaktam i ciprofloksacynę, 93,8% na gentamycynę, 89,4% na ampicylinę-sulbaktam i meropenem. Tylko 11,8%, 12,4%, 13,6% i 37,9% było wrażliwych odpowiednio na lewofloksacynę, imipenem, amikacynę i doksycyklinę. Wszystkie izolaty MDR były całkowicie wrażliwe jedynie na antybiotyki ostatniej szansy, tj. polimyksynę B i siarczan kolistyny (Rycina 1).

Figure 1 Percentage of antimicrobial resistance and sensitivity of MDR A. baumannii (N = 161).

ESBL, AmpC, MBL, and KPC Production in MDR Acinetobacter baumannii

In this study, the rate of β-lactamases production among MDR isolates was significantly high. MBL was the common β-lactamase detected among MDR A. baumannii (67.7%). ESBL was detected in 19.9%, AmpC in 38.5%, and KPC in 9.3% of MDR isolates. The co-production of different types of β-lactamases was also seen among some isolates. ESBL+AmpC co-producers were seen in 6.8%, ESBL+MBL co-producers in 5.0%, AmpC+MBL co-producers in 23.0% and MBL+KPC in 5.6% of MDR isolates (Table 4).

Table 4 β-Laktamazy wytwarzane przez MDR Acinetobacter baumannii

Dyskusja

Acinetobacter baumannii jest ważnym patogenem szpitalnym związanym z wieloma różnymi chorobami u pacjentów hospitalizowanych, zwłaszcza na oddziałach intensywnej terapii, co stanowi większe wyzwanie dla zarządzania pacjentem i kontroli zakażeń. Pojawienie się na całym świecie izolatów MDR A. baumannii jest powodem do niepokoju.15

W naszym badaniu MDR A. baumannii był często izolowany z materiałów pochodzących z dróg oddechowych (47,2%), następnie z ropy i wymazów (27,3%), płynów ustrojowych (11,1%) i innych. Badanie przeprowadzone przez Shrestha i wsp. w 2015 r.15 w tym samym szpitalu również wykazało 49,18% MDR A. baumannii z próbek z dróg oddechowych, a Samawi i wsp.16 z Kataru zgłosili 48,9% A. baumannii z infekcji dróg oddechowych. Dane demograficzne w naszym badaniu wykazały wysoką częstość występowania zakażeń u mężczyzn w wieku ≥65 lat, a większość izolatów MDR pochodziła od pacjentów oddziałów intensywnej terapii, ponieważ bakterie te wykazują predylekcję do wyższych grup wiekowych i ciężko chorych pacjentów oddziałów intensywnej terapii.

Stopa MDR A. baumannii w naszym badaniu wynosiła 91,0%, co jest niezwykle wysoką wartością. Również w badaniach przeprowadzonych przez Shrestha i wsp. oraz Mishra i wsp. około 96% i 95% A. baumannii było MDR, odpowiednio.17,18 Ta wysoka częstość występowania MDR A. baumannii może być spowodowana dużą szansą rozprzestrzeniania się genu oporności i ich zdolnością do występowania wszędzie w środowisku szpitalnym. Zakażenia A. baumannii z wysoką liczbą izolatów MDR zaalarmowały nas również, że istnieje dalsza potrzeba prowadzenia szeroko zakrojonych badań i stosowania środków zapobiegawczych w celu zmniejszenia tak przerażającego zagrożenia u hospitalizowanych pacjentów. W prezentowanym badaniu stwierdzono znaczną oporność wielolekoopornych izolatów A. baumannii na karbapenemy, aminoglikozydy i antybiotyki z grupy fluorochinolonów. Prawie wszystkie izolaty MDR były oporne na piperacylinę i cefalosporyny, 93,8% na gentamycynę, a 89,4% na meropenem, co jest wartością wyższą niż podana przez Mishra i wsp.18 z tego samego szpitala (prawie 89% i 50% izolatów było opornych odpowiednio na cefalosporyny i karbapenemy). Badanie przeprowadzone przez Xia i wsp. w Chinach wykazało oporność na karbapenem u 85% izolatów, co jest prawie podobne do wyników tego badania.19 Program MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) z 2007 roku wykazał, że 74,1% izolatów było wrażliwych na meropenem i 78,9% było wrażliwych na imipenem w Europie, w porównaniu ze znacznie niższą wrażliwością 51,3% i 52,0% w kilku krajach azjatyckich.20,21 Nasz wynik dotyczący wskaźnika oporności na amikacynę wynosił 86.3%, co jest wartością wyższą niż 54% w poprzednim badaniu przeprowadzonym w tym samym szpitalu.18 Powodem do niepokoju jest również coraz częstsze pojawianie się szczepów wysoce opornych na aminoglikozydy. W tym badaniu 95,0% i 88,2% MDR A. baumannii było opornych odpowiednio na ciprofloksacynę i lewofloksacynę. W ostatnich latach obserwuje się gwałtowny wzrost oporności na fluorochinolony w izolatach klinicznych, ze względu na ich szerokie zastosowanie w medycynie klinicznej jako leków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania. W naszym badaniu polimyksyna B i siarczan kolistyny wykazały doskonałą skuteczność wobec MDR A. baumannii, ponieważ żaden z izolatów nie okazał się oporny na siarczan kolistyny i polimyksynę B. Jednak w badaniach Josepha i wsp.22 oraz Al-Sweih i wsp.23 20% i 12% Acinetobacter spp. było opornych odpowiednio na siarczan kolistyny. Jednakże, obecne badanie wykazało wysoki wskaźnik oporności na powszechnie stosowane antybiotyki i jest to niekorzystne dla systemu opieki zdrowotnej w krajach takich jak Nepal, ponieważ może to w znacznym stopniu wpłynąć na zarządzanie pacjentem. Może to być spowodowane intensywnym stosowaniem środków przeciwdrobnoustrojowych w szpitalu, łatwą dostępnością i masowym stosowaniem tych leków poza szpitalami, a wiele antybiotyków jest dostępnych bez recepty do samodzielnego leczenia. Rozwój oporności na antybiotyki wiąże się z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością wśród hospitalizowanych pacjentów, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii.

Zmniejszona wrażliwość A. baumannii na cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji może być przypisana producentom ESBL lub AmpC β-laktamazy lub innym istotnym mechanizmom leżącym u podstaw. Badanie to wykazało, że 19,9% MDR A. baumannii było producentami ESBL. Podobny odsetek ESBL stwierdzono we wcześniejszym badaniu Parajuli i wsp. u pacjentów oddziałów intensywnej terapii.24 W badaniu Mishra i wsp,18 tylko 12,9% Acinetobacter spp. było producentami ESBL. W badaniu indyjskim25 tylko 7% izolatów A. baumannii było producentami ESBL, natomiast w innym badaniu z Indii8 udokumentowano, że 29,9% Acinetobacter spp. było producentami ESBL. Badania wykazały, że częstość występowania ESBL różni się w zależności od kraju i instytucji, zarówno w przypadku izolatów szpitalnych, jak i środowiskowych. Można to przypisać zwyczajom przepisywania antybiotyków i obecności patogenów będących nosicielami genów do produkcji ESBL. Chociaż nie istnieją wytyczne CLSI dotyczące wykrywania produkcji β-laktamaz AmpC, zastosowaliśmy test dyskowy AmpC.13 W niniejszym badaniu częstość występowania MDR A. baumannii produkujących AmpC wynosiła 35,6%. Prawie podobną częstość występowania Acinetobacter spp. wytwarzających AmpC odnotowali w tym samym szpitalu Parajuli i wsp.24 Jednakże w badaniu indyjskim udokumentowano wyższy odsetek (56%) A. baumannii wytwarzających AmpC.26

Karbapenemooporne Acinetobacter baumannii (CRAB) zostały włączone do priorytetu 1 (tj. krytycznego) globalnej listy priorytetowej bakterii opornych na antybiotyki, mającej na celu prowadzenie badań, odkrywanie i opracowywanie nowych leków przez Światową Organizację Zdrowia.27 Chociaż istnieją różne mechanizmy oporności na karbapenemy, wytwarzanie enzymów karbapenemaz jest najbardziej efektywnym mechanizmem.9 Pojawienie się MBL u A. baumannii staje się wyzwaniem terapeutycznym, ponieważ enzymy te posiadają wysoką aktywność hydrolityczną, która prowadzi do degradacji cefalosporyn i karbapenemów wyższej generacji. Ponadto plazmidowe geny MBL szybko rozprzestrzeniają się na inne gatunki pałeczek Gram-ujemnych.28 Dlatego szybkie wykrycie produkcji MBL jest niezbędne do modyfikacji terapii i rozpoczęcia skutecznej kontroli zakażeń, aby zapobiec ich rozprzestrzenianiu się. W obecnym badaniu izolaty wytwarzające metalo β-laktamazę (MBL) występowały częściej niż producenci ESBL i AmpC, przy czym 67,7% MDR A. baumannii było producentami MBL. W Nepalu przeprowadzono niewiele badań dotyczących częstości występowania MBL, Shrestha i wsp.29 podali 47,2%, a Parajuli i wsp.24 78,8% producentów MBL wśród Acinetobacter spp. z tego samego szpitala. W badaniu Dey i Bairy,30 MBL odnotowano tylko u 21,7% Acinetobacter spp. Współistnienie wielu genów MBL u bakterii jest sytuacją alarmującą. Ponieważ geny MBL są związane z integronami, które mogą być osadzone w transpozonach, które z kolei mogą być umieszczone na plazmidach, tworząc w ten sposób wysoce mobilny aparat genetyczny, prawdopodobne jest dalsze rozprzestrzenianie się tych genów w różnych patogenach. W pracy podjęto również próbę określenia izolatów wytwarzających KPC, wśród których 9,5% stanowiły izolaty MDR A. baumannii, a niektóre z nich współprodukowały również enzym MBL. Chociaż nie było pojedynczego artykułu dotyczącego wykrycia KPC w Nepalu, Parajuli i wsp.24 niedawno opisali gatunki Acinetobacter wytwarzające KPC u pacjentów oddziałów intensywnej terapii. Większość izolatów wytwarzających KPC została zgłoszona z USA, Grecji, Chin, Izraela i Kolumbii.31 Wśród karbapenemaz KPC występuje z dużą częstością i była powszechnie stwierdzana u Klebsiella pneumonia.32 Wśród izolatów wytwarzających β-laktamazy, niektóre z nich były również współproducentami różnych β-laktamaz, a izolaty MDR wytwarzające dwa różne typy β-laktamaz wykazywały wysoki profil oporności. Rozprzestrzenianie się w ostatnich latach na świecie bakterii wytwarzających karbapenemazy jest uważane za poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego. Po pojawieniu się klonów opornych na karbapenemy, nadzieją na wyleczenie zakażenia MDR A. baumannii są stosowane w ostateczności potencjalnie toksyczne antybiotyki, takie jak polimyksyna B i siarczan kolistyny.33

Badanie wykazało, że zakażenie MDR A. baumannii wzrasta w alarmującym tempie w naszym szpitalu. Obecnie bardzo ważne stało się opanowanie tej sytuacji, zanim przybierze ona śmiertelny kształt. Dlatego szybkie wykrycie determinant oporności jest niezbędne do modyfikacji terapii i rozpoczęcia skutecznej kontroli zakażeń, aby zapobiec ich rozprzestrzenianiu się.

Ograniczenia

Nie mogliśmy ocenić czynników ryzyka i wyników zakażeń MDR A. baumannii u pacjentów hospitalizowanych z powodu niedostępności wystarczających danych od pacjentów. Ponadto, nie przeprowadzono analizy genetycznej fenotypów oporności i mechanizmów lekooporności.

Wnioski

Z przeprowadzonego badania wynika, że zakażenia szpitalne wywołane przez MDR A. baumannii są powszechne. Wskaźnik produkcji MBL, ESBL i AmpC wśród izolatów MDR znacznie wzrósł, a bakterie te mogą prowadzić do wysokiej zachorowalności i śmiertelności, ponieważ jedyną opcją leczenia jest stosowanie potencjalnie toksycznych antybiotyków, takich jak siarczan kolistyny i polimyksyna B, co stanowi dokuczliwy problem dla hospitalizowanych pacjentów. Ustalone zalecenia, w tym właściwe wykrywanie lekooporności u patogenów, polityka ograniczania stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych w celu uniknięcia nadmiernego stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, poprawa systemów nadzoru nad opornością oraz rygorystyczne środki kontroli zakażeń pomogą opanować tę sytuację.