Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination syndromes | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

OSMOTIC DEMYELINATION SYNDROMES: CPM AND EPM

Clinical manifestations

Central pontine myelinolysis (CPM)

Od czasu pierwotnego doniesienia nic nie dodano do opisu klinicznego CPM. Pacjent zazwyczaj przechodził dwufazowy przebieg kliniczny, początkowo encefalopatyczny lub prezentujący drgawki z powodu hiponatremii, następnie szybko wracający do zdrowia w miarę przywracania normonatremii, tylko po to, aby pogorszyć się kilka dni później. Początkowe objawy CPM, które odzwierciedlają tę drugą fazę, obejmują dyzartrię i dysfagię (wtórne do zajęcia włókien korowo-pęcherzykowych), wiotki niedowład czterokończynowy (z zajęcia dróg korowo-rdzeniowych), który później staje się spastyczny, wszystkie z powodu zajęcia podstawy mostu (ryc. 1); jeśli zmiana rozciąga się na część środkową mostu, mogą wystąpić zaburzenia okulomotoryczne. Może wystąpić pozorna zmiana poziomu świadomości odzwierciedlająca „zespół zamknięcia”, który duża zmiana w tym miejscu jest szczególnie podatna na wytworzenie. Jeśli zmiany w EPM są również obecne, obraz kliniczny może być bardzo mylący, ponieważ dodatkowo do powyższych lub nawet poprzedzających zmian mogą występować różne zmiany pozornie psychiatryczne i behawioralne oraz zaburzenia ruchowe (opisane poniżej).

Podsumowując: „…w każdym przypadku, gdy u pacjenta ciężko chorego na alkoholizm i niedożywienie lub ogólnoustrojową chorobę medyczną w ciągu kilku dni wystąpi dezorientacja, niedowład czterokończynowy, porażenie rzekomobębenkowe i śpiączka rzekoma („zespół zamknięcia”), uzasadnione jest postawienie rozpoznania centralnej mielinolizy przypontynowej”.2

Extrapontine myelinolysis (EPM)

Zmiany patologiczne są identyczne jak w przypadku CPM. Badania wykazują, że zmiany mogą występować z lub bez CPM: w serii 58 przypadków izolowane CPM było obecne w około połowie, CPM z EPM w około trzech piątych, a izolowane EPM w około dwóch piątych przypadków (ryc. 2).3 Zmiany mogą dotyczyć różnych miejsc (tabela 1). Zmiany są często uderzająco symetryczne. Wiek wystąpienia zmian w różnych lokalizacjach w EPM jest równoczesny. CPM i EPM to ta sama choroba, o tej samej patologii, skojarzeniach i przebiegu czasowym, ale różniąca się manifestacją kliniczną.

Mikroskopowo zmiana wykazuje degenerację i utratę oligodendrocytów z zachowaniem aksonów, chyba że zmiana jest bardzo zaawansowana.

Ten autor nie widzi wartości w zmianie terminologii tych stanów z opisowej „mielinolizy centralnej przypontynowej” i „mielinolizy pozapontynowej” na zawoalowaną „osmotyczne zespoły demielinizacyjne”. Pierwotni autorzy, Adams, Victor i Mancall1 , po głębokim namyśle ukuli termin centralna mielinoliza przypontynowa. Podana jest lokalizacja zmiany zasadniczej, z której można wnioskować o jej następstwach neurologicznych. Podejrzewam, że niejednokrotnie wizualizacja zmiany w centrum ponsa spowodowała rozpoznanie CPM przez zespół kliniczny. Termin demielinizacja został celowo uniknięty, aby odróżnić ten stan, w którym utrata mieliny następuje bez żadnego oczywistego nacieku zapalnego od zapalnej natury stwardnienia rozsianego.

Etiologia CPM/EPM

Adams i współpracownicy1 argumentowali, że ponieważ zmiany były zarówno symetryczne, jak i stałe w lokalizacji, z których oba są cechami charakterystycznymi chorób toksycznych lub metabolicznych, etiologia była zasadniczo biochemiczna. Nie byli w stanie docenić roli sodu (Na+), ponieważ kiedy ci pacjenci byli zbierani (ponad 10 lat w latach 50.) Pomiar elektrolitów w surowicy nie był rutynowy w postępowaniu klinicznym. Jedynym zaburzeniem elektrolitowym, które odnotowali w swoim oryginalnym artykule była hipokaliemia, wykryta u jednego pacjenta jako konsekwencja zmiany w EKG.

Tomlinson w 1976 roku jest ogólnie przypisywany sugestii, że szybkość korekty Na+ była czynnikiem etiologicznym. Następnie Laureno (u psów) oraz Kleinschmidt-DeMasters i Norenberg (u szczurów) przeprowadzili badania na zwierzętach, które w przekonujący sposób wykazały, że szybkość korekcji jest kluczowym czynnikiem sprawczym.4 Zmiany u psów są praktycznie identyczne jak u ludzi, a przebieg kliniczny i objawy są identyczne. Prace na zwierzętach są tak przekonujące, że można uznać czynnik etiologiczny za niewątpliwy. Aby zrozumieć, jak to się dzieje, musimy zrozumieć, co dzieje się w hiponatremii.

Zmiany fizjologiczne w hiponatremii i jej korekta

Jako że woda swobodnie przepływa przez barierę krew-mózg i błony komórkowe, spadek stężenia sodu w surowicy (przy braku kompensacyjnego wzrostu innych osmoli) spowoduje przedostanie się wody do komórek mózgowych i w konsekwencji obrzęk mózgu. Podczas rozwoju hipotoniczności surowicy we wszystkich typach komórek uruchamiane są mechanizmy ochronne, mające na celu utrzymanie objętości komórek, proces określany jako „regulacyjne zmniejszenie objętości”. W mózgu pierwszym mechanizmem ochronnym, który działa wcześniej, jest wtłoczenie płynu śródmiąższowego bogatego w sód do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) na skutek ciśnienia hydrostatycznego.5,6 U szczura następuje to w ciągu kilku minut. W ciągu następnych kilku godzin dochodzi do utraty potasu, która jest największa po 24 godzinach. Maksymalna utrata kationów, która występuje, wynosi 18%, ale to postawiłoby teoretyczną granicę przeżywalnej hiponatremii na poziomie 103 mmol/l, gdyby utrata jonów nieorganicznych była jedynym dostępnym mechanizmem, a szczury, podobnie jak człowiek, mogą przeżyć stężenie Na+ poniżej tego poziomu.

Zdano sobie sprawę, że inne rozpuszczalniki przyczyniają się i są to organiczne osmole (takie jak myoinisotol, tauryna i glutaminian), które są tracone w ciągu dnia do bardzo kilku dni, czyniąc komórkę izotoniczną w stosunku do płynu zewnątrzkomórkowego i utrzymując objętość komórki. Badania na szczurach sugerują, że proces ten jest zakończony w ciągu 48 godzin (i stąd robocza definicja ostrej i przewlekłej hiponatremii). Kanały jonowe biorące udział w przemianach elektrolitów w pierwszej fazie zmiany objętości są obszarem aktywnych badań.7 Kanały biorące udział w regulacji objętości w stanie ustalonym – „mechanizm równowagi między pompą a przeciekiem” – różnią się od kanałów biorących udział w „regulacyjnym zmniejszaniu objętości” w odpowiedzi na wyzwanie hipotoniczne, jak również od „regulacyjnego zwiększania objętości” w odpowiedzi na wyzwanie hipertoniczne.

Obliczono względne proporcje udziału osmolitów organicznych i nieorganicznych biorących udział w regulacyjnym zmniejszaniu objętości u myszy. Najbardziej znaczący jest potas (29%), a następnie chlorek (19%); aminokwasy (z których tauryna, glutamina, glutaminian, asparaginian i glicyna są szczególnie istotne) przyczyniają się do 15%. Sód jest dopiero na czwartym miejscu (13%). Pozostałe osmolity organiczne stanowią resztę.

Korekcja hiponatremii

Reakumulacja elektrolitów utraconych w odpowiedzi na środowisko hipertoniczne nie jest tym samym procesem „w odwrocie”, co ich utrata w adaptacji do przewlekłej hiponatremii.

Odkąd nieorganiczne przesunięcia jonowe zostały wyczerpane, jeśli tempo wzrostu toniczności jest szybsze niż tempo, przy którym organiczne osmole mogą być syntetyzowane i/lub transportowane do komórki, komórka będzie się kurczyć. Wydaje się, że oligodendrocyty są szczególnie podatne na śmierć, przypuszczalnie z powodu utraty objętości. Być może właśnie tutaj swoją rolę odgrywa stan odżywienia pacjenta, który upośledza zdolność do regeneracji organicznych osmoli. Obecnie nie potrafimy ocenić tej zdolności, a więc nie jest tak naprawdę możliwe określenie progowej szybkości zmian, która może być zagwarantowana jako powszechnie bezpieczna. Zalecenia dotyczące bezpiecznych wskaźników wzrostu Na+ oparte są na modelach zwierzęcych i opublikowanych seriach CPM.

Jest to z poczuciem nieuchronności, że czyta się o roli apoptozy sugerowanej w jakiejkolwiek chorobie. To jest dobrze ustalone, jednak, że uporczywe fizyczne kurczenie się komórek wywołane przez hipertoniczny stres prowadzi do śmierci komórkowej w różnych typach komórek. Oligodendrocyty są szczególnie podatne na apoptozę w wielu stanach chorobowych – szczególnie uderzającym przykładem jest hipoksyjne uszkodzenie mózgu u niemowląt. Istnieją rzeczywiście pewne dowody na apoptozę w CPM. W badaniu nekropsji stosunku markerów pro- i antyapoptotycznych, wydaje się, że nastąpiło przesunięcie na korzyść apoptozy w oligodendrocytach (markery śmierci związane z apoptozą – receptor śmierci 3, Bax i Bak – wszystkie wykazały niewielki wzrost).8 Intrygujące jest to, że apoptoza rekrutuje szczególny kanał potasowy (kanał potasowy z dwoma domenami porów), który jest używany do homeostatycznej regulacji objętości. Czy to możliwe, że stres osmotyczny poprzez aktywację tych kanałów jonowych prowadzi do nieumyślnego uruchomienia kaskady apoptotycznej?

Zarządzanie hiponatremią

„Damned if we do, damned if we don’t” – to pogląd jednego z autorów w znakomitym artykule przeglądowym na temat postępowania w hiponatremii, odnoszący się do dylematu szybkiej versus powolnej korekcji.5 Inni autorzy omówili postępowanie w hiponatremii w krytycznym przeglądzie.9 Zwracają uwagę, że nie można rozstrzygnąć tego dylematu, równoważąc częstość występowania CPM u osób leczonych szybko ze śmiertelnością spowodowaną hiponatremicznym obrzękiem mózgu leczonym „zbyt wolno”, ponieważ nie wiadomo, czy chorzy z tej drugiej grupy przeżyliby przy szybkim leczeniu; w rzeczywistości mogli być nie do uratowania. Na 200 opisanych w piśmiennictwie przypadków CPM tylko dwa były konsekwencją szybkiej korekty ostrej hiponatremii rozwijającej się po przyjęciu do szpitala, oba u chorych po prostatektomii, u których zastosowano wlew glicyny do pęcherza moczowego i oba hiperamonemiczne.

Powszechnym doświadczeniem lekarzy ogólnych jest to, że gwałtowność wzrostu stężenia Na+ w ciągu pierwszej doby leczenia, nawet przy unikaniu hipertonicznej soli fizjologicznej i przy wszelkich intencjach nadzorowania stopniowego wzrostu Na+, może być zaskakująco duża: stężenie Na+ wydaje się „uciekać”. Dzieje się tak również w modelach zwierzęcych.

Śmiertelność ciężkiej hiponatremii

W większości serii śmiertelność z powodu ciężkiej hiponatremii wynosi 40-50%. W kilku seriach, szczególnie w wybranych podgrupach, takich jak pacjenci oddziału intensywnej terapii (OIT), śmiertelność jest mniejsza, ale nadal znacząca i wynosi około 10-20%.

Ta wysoka śmiertelność skłoniła niektórych autorów do twierdzenia, że śmiertelność jest zwiększona przez powolną korekcję i że problem polega na „zrównoważeniu” tej śmiertelności z ryzykiem wywołania CPM/EPM. Ich wnioski spotkały się jednak ze znacznymi kontrowersjami.4,6,9 Logika tego argumentu została zakwestionowana, ponieważ nie można zakładać, że szybka korekta ciężkiej objawowej hiponatremii u chorego spowoduje powrót do zdrowia – wielu z tych chorych jest już martwych z powodu obrzęku mózgu w momencie prezentacji i poza ratunkiem, niezależnie od sposobu postępowania.

Ocena przyczyny hiponatremii

Nierzadko zdarza się, że przyczyna hiponatremii pozostaje nieco niejasna w momencie, gdy potrzebna jest konsultacja neurologiczna.

Pseudohyponatremia

Pseudohyponatremia jest problemem, który nie do końca zniknął w Wielkiej Brytanii. Jeśli w objętości pobranej próbki surowicy znajduje się znaczna ilość fazy niewodnej, wynik Na+ zostanie odpowiednio rozcieńczony. Warto przedyskutować to z MLSO; w naszym szpitalu analizator gazometryczny krwi posiada elektrodę do bezpośredniego pomiaru Na+, co pozwala obejść ten problem. Jest to klasycznie opisywane w stanach hiperlipidemii, gdzie ważnym czynnikiem jest hipertriglicerydemia, oraz w szpiczaku mnogim (podawanie dożylnej immunoglobuliny może to naśladować)

Zespół niewłaściwego wydzielania ADH (SIADH)

Może być nadmiernie diagnozowany. W retrospektywnej serii pacjentów przyjętych z ciężką hiponatremią rzadko sprawdzano osmolalność moczu lub zawartość sodu w moczu, a „trudno jest stwierdzić, jak można by jednoznacznie ustalić przyczynę hiponatremii”. Zasadnicze znaczenie dla rozpoznania ma eurowolemia, prawidłowa czynność nerek i brak niedoczynności tarczycy lub hipoadrenalii Addisona.

Mózgowe rozrzedzenie soli

Występuje ono najbardziej charakterystycznie przy krwotoku podpajęczynówkowym. Jej istnienie zawsze budziło pewne kontrowersje

Leczenie ostrej hiponatremii

Łagodne następstwa szybkiej korekty ostrej hiponatremii ilustruje retrospektywne doniesienie o braku jakichkolwiek następstw szybkiej korekty ciężkiej objawowej ostrej hiponatremii w 27 epizodach wśród 13 pacjentów z psychogenną polidypsją.10 Pomimo szybkiego i dużego wzrostu stężenia sodu w surowicy u żadnego z pacjentów nie wystąpiły następstwa neurologiczne. Trudność w praktyce klinicznej polega na tym, że niezwykle trudno jest ocenić przewlekłość hiponatremii u pacjenta przyjętego do szpitala z ciężką hiponatremią, dlatego w razie wątpliwości należy przyjąć, że hiponatremia ma charakter przewlekły, a nie ostry.

Leczenie przewlekłej hiponatremii

Większość autorów wydaje się zgodna, że korekta ostrej hiponatremii może być szybka; w przypadku przewlekłej hiponatremii zalecenia wykazały oczywistą tendencję (tab. 3 i 4, ryc. 4). Dyskusja z kolegami sugeruje, że liczba nie większa niż 10 mmol/l/dobę jest „konsensusową” liczbą, którą większość neurologów nosi w głowie. Najnowsze zalecenia mówią o nie przekraczaniu 8 mmol/l/dobę. Niektórzy sugerują stabilizację pacjenta w stanie łagodnej hiponatremii po wstępnej korekcie. Laureno i Karp sugerują, że „określenie poziomu korekcji, który zawsze jest całkowicie wolny od ryzyka, może być niemożliwe”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. Zdecydowanie należy unikać korekty do stężeń hipernatremicznych: po co dokładać obelgę do obrażeń?

Inne etiologie metaboliczne

Hipernatremia była już zgłaszana w powiązaniu z CPM przed przełomowym badaniem pacjentów po oparzeniach z CPM, które stanowczo ustaliło hipernatremię jako związek.

Hypokaliemia została zgłoszona jako możliwy czynnik wyzwalający. Jednak ponieważ a priori, nawet najniższy K+ w surowicy zgodny z życiem nie może wytworzyć bardzo znaczącej zmiany w efektywnej osmolalności, nie poświęcono jej tyle uwagi, na ile mogłaby zasługiwać. Przegląd opublikowanych w 1994 roku przypadków, w których podawano wartości zarówno Na+, jak i K+, wykazał, że 66 z 74 zgłoszonych przypadków było hipokaliemicznych.11

Znaczenie innych elektrolitów jest mniej pewne: zaproponowano związek z hipofosfatemią, magnezem i terapią litem, ale we wszystkich przypadkach albo występowała hiponatremia, albo Na+ nie był mierzony na początku choroby.

Wskazania dotyczące innych elektrolitów są mniej pewne.