Największym osiągnięciem w leczeniu nowotworów w ostatniej dekadzie było niewątpliwie wprowadzenie immunomodulatorów blokujących punkty kontrolne CTLA-4 i PD1 lub PDL1. W 2011 roku dopuszczono do obrotu ipilimumab, pierwsze przeciwciało blokujące immunologiczny punkt kontrolny (CTLA4). W ślad za nim szybko pojawiły się przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD1 (pembrolizumab i niwolumab) oraz PDL1 (atezolizumab i durvalumab). Przeciwciała anty-PD1/PDL1 stały się jednymi z najczęściej przepisywanych terapii przeciwnowotworowych. Immunomodulatory ukierunkowane na komórki T są obecnie stosowane jako pojedyncze leki lub w połączeniu z chemioterapią jako pierwsza lub druga linia leczenia dla około 50 typów nowotworów. Istnieje ponad 3000 aktywnych badań klinicznych oceniających modulatory komórek T, co stanowi około 2/3 wszystkich badań onkologicznych1.
Jeszcze dziesięć lat temu, tuż przed erą inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI), immunoterapia guzów litych znajdowała się w ponurej sytuacji. Opierała się na immunocytokinach, takich jak interleukina-2 czy interferon alfa, które były mało skuteczne i wysoce toksyczne. W badaniach klinicznych testowano różne formy szczepionek przeciwnowotworowych, które w większości okazały się nieskuteczne2. Immunoterapia miała małą i kurczącą się widownię na międzynarodowych spotkaniach onkologicznych, podczas gdy sesje związane z nową, dynamicznie rozwijającą się dziedziną terapii celowanej były przepełnione. Jednak po pierwszym sukcesie immunoterapii opartej na ICI i do dziś sytuacja się odwróciła, immunoterapia wiedzie prym w tej dziedzinie, a immunolodzy odzyskali znaczący wpływ na badania nad nowotworami, co ilustruje przyznanie Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny w 2018 roku dwóm immunologom, którzy leżeli u źródeł koncepcji immunoterapii opartej na ICI, Jamesowi Allisonowi i Tasuku Honjo3.
Radykalnie nowa wizja leczenia nowotworów
To honorowe miejsce na arenie leczenia nowotworów jest bezsprzecznie zasłużone dzięki ogromnemu postępowi klinicznemu, jaki ICI przyniosła w leczeniu niektórych agresywnych nowotworów, takich jak przerzutowy czerniak, pierwsza choroba, w której wykazano skuteczność ICI4,5. Poza niezwykłą skutecznością u niektórych pacjentów, immunoterapia ICI zrewolucjonizowała dziedzinę onkologii na więcej niż jeden sposób. Zmieniła sposób, w jaki lekarze oceniają skuteczność leczenia lub zarządzają zdarzeniami niepożądanymi. Spowodowała również bardziej holistyczne spojrzenie na pacjentów z nowotworami, wykraczające poza same komórki nowotworowe, a także stworzyła nowe i owocne interakcje pomiędzy immunologami, onkologami i specjalistami od innych narządów.
Sukces immunoterapii, która polega na niszczeniu nowotworów poprzez aktywację układu odpornościowego gospodarza, doprowadził do pełniejszego spojrzenia na nowotwory. Obecnie bierze się pod uwagę nie tylko komórki nowotworowe, które mają być ukierunkowane i zniszczone, ale także środowisko immunologiczne nowotworu. Jesteśmy teraz w pełni świadomi, jak niewielkie znaczenie mają zwykłe przedkliniczne testy leków przeciwnowotworowych przeprowadzane na hodowlanych liniach komórek nowotworowych i zwierzętach z obniżoną odpornością. Te ostatnie całkowicie pomijają układ odpornościowy. Nowe i bardziej wiarygodne modele przedkliniczne wykorzystujące zwierzęta immunokompetentne są obecnie szerzej stosowane.
Nowe narzędzia do badań translacyjnych i klinicznych obejmują obecnie parametry immunologiczne, takie jak obecność i stan aktywacji komórek T naciekających guz, ekspresję immunologicznego punktu kontrolnego PDL1 lub ocenę obciążenia mutacyjnego guza (tumor mutational burden, TMB)6. Co ciekawe, TMB, który reprezentuje stosunek niesynonimicznych mutacji somatycznych na megabazę DNA guza, był historycznie najczęściej kojarzony z opornością na terapię cytotoksyczną lub celowaną. Z drugiej strony, w przypadku immunoterapii ICI, możliwość pojawienia się wielu neoantygenów pochodzących z wysoce zmutowanych guzów wydaje się być czynnikiem sprzyjającym odpowiedzi7. Dlatego też raki płuca palaczy, charakteryzujące się wysokim poziomem indukowanych tytoniem genetycznych mutacji somatycznych, lepiej odpowiadają na immunoterapię niż raki płuca niepalących o niższym TMB7. Zależność między wysokim TMB a odpowiedzią na immunoterapię doprowadziła do dopuszczenia leków anty-PD1 dla wysoko zmutowanych nowotworów związanych z defektem naprawy niedopasowania DNA (niestabilność mikrosatelitarna)8. Jest to rzadki przykład w historii terapii przeciwnowotworowej, że lek został dopuszczony do obrotu w oparciu o biologiczny mechanizm onkologiczny, niezależnie od typu guza, który leżał u jego podłoża.
ICH immunoterapia może wywoływać opóźnioną odpowiedź guza, nawet po początkowym wzroście wielkości przerzutów. Takie pseudopostępy mogą wynikać z opóźnionej skuteczności immunoterapii lub z początkowej rekrutacji komórek odpornościowych powodującej przejściowy wzrost wielkości guza. Dlatego też standardowe kryteria oceny radiologicznej (RECIST-1.1), rutynowo stosowane do monitorowania odpowiedzi na chemioterapię lub terapię celowaną, nie zostały dostosowane do tej nowej kinetyki odpowiedzi. Nowe wytyczne dotyczące kryteriów oceny, w tym wydłużony czas oczekiwania na potwierdzenie lub obalenie wzrostu guza, zostały włączone do systemu oceny iRECIST (immune RECIST)9.
Musimy również zmodyfikować główne punkty końcowe badań klinicznych oceniających ICI. Korzyści płynące z ICI nie są właściwie uchwycone przez klasyczne punkty końcowe, takie jak mediana przeżycia wolnego od progresji choroby, odsetek odpowiedzi lub współczynnik zagrożenia (hazard ratio, HR), ponieważ ICI może mieć opóźniony efekt ze zmiennym odsetkiem długotrwałych przeżyć (plateau lub ogon krzywej). Analizy odsetka pacjentów, którzy żyją lub są wolni od progresji w późnych punktach czasowych (landmark analyses) lub ograniczonego średniego czasu przeżycia (mierzącego średnie przeżycie od czasu 0 do określonego czasu), są bardziej dostosowane do immunoterapii ICI10.
Kolejna głęboka zmiana dotyczy rodzaju zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią11. Nic dziwnego, że są one diametralnie różne od tych, które towarzyszyły wcześniejszym terapiom, cytotoksycznym czy celowanym. Ponieważ mechanizm działania ICI polega na hamowaniu fizjologicznego hamulca aktywacji immunologicznej, często wywołują one efekty pozatargetowe, prowadzące do zapalenia różnych narządów i tkanek o podłożu immunologicznym. Szeroki i zupełnie nowy rejestr działań jatrogennych, określanych jako immune-mediated lub immune related, może przypominać choroby autoimmunologiczne, takie jak autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, prowadzące ostatecznie do trwałej niedoczynności tarczycy lub zapalne choroby jelit. Czasami mogą one być ciężkie, zwłaszcza gdy anty-CTLA i anty-PD1 są stosowane w połączeniu, z 60% zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. Chociaż rzadko, zgony związane z ICI mogą wystąpić, gdy ciężkie zdarzenia jatrogenne, takie jak zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mózgu lub ostre zapalenie przełyku, nie są łatwo rozpoznawane i leczone za pomocą steroidów w dużych dawkach oraz silniejszych leków immunosupresyjnych12. To nowe spektrum zdarzeń niepożądanych wymaga szybkich i skutecznych interakcji między onkologami prowadzącymi leczenie i specjalistami zajmującymi się różnymi narządami, jak również internistami, w celu optymalizacji postępowania w przypadku szerokiego zakresu zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym.
Nadzieja na wyleczenie, ale dla mniejszości pacjentów
Jednym z najbardziej imponujących sukcesów ICI jest długotrwała remisja pomimo przerwania leczenia, co daje nadzieję na wyleczenie u niektórych pacjentów13. Jest to szczególnie dobrze udokumentowane u chorych na czerniaka, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, co oznacza całkowite zniknięcie wszystkich widocznych przerzutów. Dzieje się tak w przypadku około 20% pacjentów z czerniakiem leczonych anty-PD1 z lub bez anty-CTLA-4. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że leczenie można przerwać u takich pacjentów po co najmniej 6 miesiącach terapii, ponieważ ryzyko nawrotu choroby szacuje się u nich na mniej niż 10% w dostępnej obecnie 5-letniej obserwacji13. Tak długa całkowita remisja choroby była całkowicie niewyobrażalna przed erą ICI. Jednak nie wszystkie typy nowotworów odpowiadają tak dobrze jak czerniak, a dane dotyczące możliwości przerwania terapii nie są tak dojrzałe w przypadku innych nowotworów.
Jeszcze w przypadku czerniaka, który wiedzie prym w rozwoju ICI, wykazano, że rok leczenia adiuwantowego anty-PD1 zmniejsza ryzyko nawrotu po chirurgicznej resekcji przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (stadium III)14,15. W innych typach nowotworów, takich jak rak płuca, ICI są obecnie oceniane jako terapie adiuwantowe. Istotna zmiana dla pacjentów i lekarzy wynika z faktu, że wpływ zdarzeń niepożądanych nie jest podobny u pacjentów z nowotworami przerzutowymi lub u tych, którzy otrzymują leczenie adiuwantowe w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby. W tej ostatniej sytuacji należy ostrożnie oceniać możliwość wywołania ciężkiego lub trwałego działania niepożądanego. Na przykład ryzyko niedoczynności tarczycy, które występuje do 10% pacjentów leczonych anty PD1, jest uważane za dopuszczalne w kontekście choroby przerzutowej. W sytuacji adiuwantowej to 10% ryzyko konieczności stosowania zastępczego leczenia hormonalnego do końca życia musi być zrównoważone z oczekiwaną korzyścią z leczenia.
Stosunek pacjentów do immunoterapii nowotworów jest zwykle raczej pozytywny. Chorzy często doceniają ideę walki z rakiem poprzez mobilizację własnego układu odpornościowego. Ze względu na to częste przywiązanie do strategii leczenia jest prawdopodobne, że pacjenci mogą być bardziej aktywnie zaangażowani w swoje leczenie i że interakcja między pacjentami i lekarzami może być ułatwiona przynajmniej na etapie rozpoczynania leczenia.
Jednym z przeciwnych skutków jest to, że immunoterapia jest w pewnym sensie ofiarą własnego sukcesu. Atrakcyjność tej strategii leczenia wśród pacjentów i opinii publicznej, wzmocniona uproszczonymi i upiększonymi relacjami medialnymi, stworzyła bardzo wysokie oczekiwania i jest źródłem głębokiego rozczarowania u pacjentów, u których leczenie ICI nie spełnia pokładanych w nim nadziei, a stanowią oni nadal większość.