Hipotermia w przypadku zatrzymania krążenia

W ciągu ostatniego miesiąca, normalna zawartość bloga zeszła na drugi plan wobec pandemii COVID. Będę nadal aktualizował zasoby COVID i pisał o nowych badaniach, ale myślę, że nadszedł czas, abyśmy wrócili do regularnej zawartości. Zacznijmy od postu, który napisałem kilka miesięcy temu o hipotermii w przypadku zatrzymania krążenia. W zeszłym roku ukazało się nowe, duże badanie RCT dotyczące hipotermii w przypadku zatrzymania krążenia. Jednak zanim zajmiemy się tym dokumentem, pomyślałem, że warto byłoby przejrzeć 3 wcześniejsze badania i być może wyjaśnić mój sceptycyzm wobec pomysłu, że chłodzenie mózgu może uratować życie.

Praktyka hipotermii w przypadku zatrzymania krążenia narodziła się z dwóch badań RCT w 2002 roku. W tym momencie nie złożyłem jeszcze podania do szkoły medycznej, więc nie zastosowałem mojego sceptycznego myślenia do tych dokumentów w czasie rzeczywistym. Chociaż nasze myślenie zostało zasadniczo zmienione przez te dwie próby, myślę, że warto rozważyć wyniki, które mogliśmy przewidzieć w 2001 roku. Hipotermia ma zmniejszyć mózgowe zapotrzebowanie na tlen, co ma pomóc w złagodzeniu niedokrwienia, które występuje po zatrzymaniu krążenia. Zgaduję, że większość szkód jest dokonywana podczas stanu niskiego przepływu samego zatrzymania krążenia, w którym to przypadku hipotermia nie mogłaby pomóc, ale istnieje pewien stopień trwałego niedokrwienia w godzinach po zatrzymaniu, które jest celem hipotermii. Niestety, większość nowych interwencji medycznych nie działa. Osobiście uważam, że w porównaniu z lekami lub zabiegami chirurgicznymi hipotermia ma mniejsze szanse zadziałania, więc moje prawdopodobieństwo w badaniach z 2002 roku byłoby prawdopodobnie dość niskie. Jednak przed 2002 rokiem przeprowadzono badania na zwierzętach sugerujące korzyści, co prawdopodobnie powinno zwiększyć nasze prawdopodobieństwo pretestu, ale nie za bardzo, ponieważ badania na zwierzętach często nie przekładają się na wyniki u ludzi. (Bernard 2002) All things told, if you offered me a bet in 2001, I would have bet against these trials showing a benefit.

Badanie RCT przeprowadzone przez Bernarda i współpracowników randomizowało 84 pacjentów z początkowym rytmem serca migotania komór, którzy osiągnęli powrót spontanicznego krążenia (ROSC), ale trwale pozostawali w śpiączce. (Bernard 2002) 7 pacjentów zostało następnie wykluczonych, pozostawiając 77 do analizy. Badanie nie było prawdziwie randomizowane, ponieważ pacjenci byli przydzielani na podstawie dnia miesiąca, co jest głównym potencjalnym źródłem błędu. (Jeśli jesteś zwolennikiem hipotermii, możesz wykluczyć starszych pacjentów z licznymi chorobami współistniejącymi lub innymi złymi czynnikami prognostycznymi w dniach, o których wiesz, że zostaną przydzieleni do otrzymania hipotermii. Nie powiedziano nam, ile osób poddano selekcji, aby znaleźć te 84 osoby, więc stronniczość selekcji jest również istotnym możliwym problemem). Badanie nie jest zaślepione, co ma sens, biorąc pod uwagę interwencję, ale również zwiększa szansę na stronniczość. Chłodzenie w tym badaniu było osiągane przez okłady z lodu. Celem było 33 stopnie Celsjusza, a pacjenci byli utrzymywani w temperaturze 33 stopni do 12 godzin po przybyciu do szpitala, w którym to momencie byli aktywnie ogrzewani przy użyciu koca z ogrzewanym powietrzem przez 6 godzin. Pierwszorzędowy wynik, pacjenci z funkcją neurologiczną na tyle dobrą, że można ich odesłać do domu lub ośrodka rehabilitacyjnego, wystąpił u 49% pacjentów w grupie hipotermii i 26% w grupie normotermii (p=0,046, chociaż kiedy podłączę te liczby do kalkulatora indeksu kruchości, otrzymam indeks kruchości równy 0 i wartość p równą 0,06). Śmiertelność nie była istotna statystycznie (51% vs 68%, p=0,16).

Dolna granica: Jest to mała próba obarczona dużym ryzykiem błędu z granicznym wynikiem istotnym statystycznie. Bezwzględna różnica jest imponująca i zdecydowanie uzasadnia dalsze badania, ale może być łatwo wyjaśniona przez błąd w projekcie badania, a nie prawdziwą różnicę.

Drugie badanie RCT, opublikowane w tym samym wydaniu New England Journal of Medicine przez grupę badawczą Hypothermia After Cardiac Arrest, randomizowano 275 dorosłych pacjentów w śpiączce (z 3551 przebadanych) z ROSC po zatrzymaniu krążenia na podstawie obserwacji, z rytmem umożliwiającym defibrylację, przypuszczalnym sercowym pochodzeniem zatrzymania krążenia i krótkim czasem przestoju. (HACA 2002) (Nie podają, w jaki sposób uzyskali taką liczebność próby, ale mówią, że rekrutacja przebiegała wolniej niż oczekiwano, a badanie zakończyło się raczej z powodu braku pieniędzy niż z powodu osiągnięcia oczekiwanej liczebności próby). Ta próba była prawidłowo randomizowana. Ponownie, lekarze i pacjenci nie byli zaślepieni, ale osoby oceniające wyniki były. Grupa hipotermii została schłodzona za pomocą zewnętrznego urządzenia do temperatury docelowej pomiędzy 32 a 34 stopnie Celsjusza i utrzymana tam przez 24 godziny, po czym nastąpiło 8-godzinne pasywne ponowne ogrzanie. Pierwszorzędowym wynikiem był dobry wynik neurologiczny w ciągu 6 miesięcy, w oparciu o Pittsburgh cerebral-performance score, który wystąpił u 55% w grupie hipotermii i 39% w grupie normotermii (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). Sześciomiesięczna śmiertelność była również lepsza w grupie hipotermii (41% vs 55%, p=0,02).

Podsumowanie: To badanie jest bardziej przekonujące niż badanie Bernarda. Nadal jest to stosunkowo mała próba, z pewnymi istotnymi potencjalnymi źródłami błędu, ale na podstawie tych wyników wydaje się rozsądne przyjęcie interwencji w oczekiwaniu na dalsze badania.

To był punkt w czasie, w którym wszedłem do medycyny. Hipotermia była wściekła. Jako urzędnik często byłem wysyłany po okłady z lodu. Ale po przeczytaniu tych papierów miałem wątpliwości. Różnica była na tyle duża, że z pewnością postępowałem zgodnie z wytycznymi, ale na podstawie tych badań czułem, że nadal istnieje bardzo duża szansa, że hipotermia jest nieskuteczna.

Co prowadzi nas do badania TTM. (Nielson 2013) Jest to wieloośrodkowe badanie RCT z 36 oddziałów intensywnej terapii w Europie i Australii, do którego włączono 950 dorosłych pacjentów w śpiączce, przybyłych do szpitala po zatrzymaniu krążenia poza szpitalem, niezależnie od prezentowanego rytmu. Pacjenci byli randomizowani do docelowej temperatury 33 lub 36 stopni Celsjusza przez 28 godzin z obowiązkową sedacją. Pacjenci i lekarze prowadzący nie byli zaślepieni, ale lekarze dokonujący prognozy neurologicznej i oceniający wyniki byli zaślepieni. Była to stosunkowo wyselekcjonowana grupa pacjentów z zatrzymaniem krążenia, w której 90% stanowiły osoby postronne będące świadkami, a 75% otrzymało resuscytację krążeniowo-oddechową, co ma znaczenie przy próbie ekstrapolacji liczb na wszystkich przybyszów. Do badania włączono wszystkie rytmy, ale 80% włączonych pacjentów miało rytm, który można wstrząsnąć. Nie było różnicy w głównym wyniku, jakim był zgon na koniec badania (50% vs 48%, p=0,51). Nie było również różnicy w wynikach neurologicznych. Osoby, które przeżyły, zasadniczo wszystkie miały doskonałe wyniki neurologiczne w obu grupach, co wydaje się odmienne od innych badań dotyczących zatrzymania krążenia, takich jak PARAMEDIC 2.

Podsumowanie: W największym, najwyższej jakości RCT do tej pory, nie było różnicy między grupami hipotermii i normotermii (lub bardzo łagodnej hipotermii).

Co więc dokładnie oznacza badanie TTM? Jest kilka możliwych interpretacji. Być może moje wątpliwości były słuszne: wyniki wcześniejszych badań zrodziły się w wyniku błędu lub grypsu, a hipotermia w ogóle nie zadziałała. Oczywiście, byłem uprzedzony do tej interpretacji, ale jest jeszcze kilka innych możliwych interpretacji tych danych. Pierwsze 2 próby obejmowały tylko pacjentów z rytmem wstrząsowym, więc może problemem TTM było włączenie wszystkich przybyszów. (Wydaje się to mało prawdopodobne, gdyż 80% pacjentów nadal miało rytmy wstrząsowe.) Bardziej popularną interpretacją wydaje się być teoria unikania gorączki. Obie grupy w badaniu TTM miały ściśle regulowaną temperaturę. W przeciwieństwie do pierwszych 2 prób, w grupie normotermii nie dopuszczono do gorączki. Zawsze było wiele danych obserwacyjnych sugerujących, że gorączka jest zła u krytycznie chorych pacjentów, więc być może korzyść widziana we wcześniejszych próbach hipotermii była konsekwencją unikania gorączki… (Jednak skojarzenie nie jest związkiem przyczynowym. Nie ma, o ile mi wiadomo, żadnych danych RCT wykazujących, że kontrolowanie gorączki rzeczywiście poprawia wyniki leczenia. W rzeczywistości istnieje wiele RCT, a leczenie gorączki na oddziale intensywnej terapii nie zapewnia żadnych korzyści – chociaż leczenie gorączki jest nieco inne niż całkowite zapobieganie jej). (Young 2019) Hipoteza gorączki jest rozsądną teorią, ale z pewnością nie jest udowodnionym faktem.

Aby zakończyć nasz przegląd dowodów, istnieje również kilka RCT patrząc na hipotermię przedszpitalną. Bernard i współpracownicy randomizowali 234 dorosłych pacjentów z zatrzymaniem krążenia poza szpitalem do badania, w którym chłodzenie rozpoczynało się w szpitalu lub w karetce. Chłodzenie w karetce pozwoliło na szybsze schłodzenie pacjentów, ale nie miało wpływu na wyniki, chociaż badanie zostało przerwane wcześnie i mogło być niedostatecznie wzmocnione. (Bernard 2010) Kim i współpracownicy randomizowali 1359 dorosłych pacjentów z ROSC po zatrzymaniu krążenia poza szpitalem do chłodzenia przedszpitalnego (osiągniętego przez wlew 2 L 4-stopniowej soli fizjologicznej) lub standardowej opieki. (Kim 2014) Chociaż przedszpitalne chłodzenie obniżyło temperaturę rdzenia i pozwoliło na szybsze dotarcie pacjentów do docelowej termoaptacji, nie odnotowano zmian w zakresie śmiertelności i wyników neurologicznych. Wracając do rozumowania fizjologicznego, hipotermia ma pomóc w niedokrwieniu i można by pomyśleć, że ten okres bezpośrednio po zatrzymaniu byłby najważniejszy. Okazuje się jednak, że wcześniejsze rozpoczęcie hipotermii nie przynosi żadnych korzyści. Biorąc pod uwagę, że gorączka rozwija się później po zatrzymaniu, wyniki te mogą być zgodne z teorią unikania gorączki, ale są również zgodne z teorią, że hipotermia po prostu nie działa.

Co prowadzi nas do nowego badania opublikowanego w 2019 roku:

Praca

The HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772

Metody

Jest to otwarte, pragmatyczne, wieloośrodkowe RCT oparte na 25 oddziałach intensywnej terapii we Francji.

Pacjenci

Dorośli pacjenci z zatrzymaniem krążenia (zarówno w szpitalu, jak i poza nim) z niewstrząsowym zatrzymaniem krążenia z dowolnej przyczyny, którzy pozostawali w śpiączce po ROSC.

• Wykluczenia: Ponad 10 minut bez resuscytacji krążeniowo-oddechowej („czas bez przepływu”), ponad 60 minut resuscytacji krążeniowo-oddechowej („czas z niskim przepływem”), poważna niestabilność hemodynamiczna (zdefiniowana jako zapotrzebowanie na epinefrynę lub noradrenalinę większe niż 1 mcg/kg/min), dłużej niż 300 minut od zatrzymania do randomizacji, stan konający, ciąża, karmienie piersią, brak ubezpieczenia zdrowotnego.

Interwencja

Temperatura docelowa 33 stopnie Celsjusza przez 24 godziny, następnie powolne ponowne ogrzanie, następnie temperatura docelowa 36,5 do 37,5 stopni Celsjusza przez 24 godziny.

Porównanie

Targetowana normotermia 36.5 do 37,5 stopni Celsjusza przez 48 godzin.

Inne leczenie

Pomimo, że próba jest pragmatyczna, standaryzowali oni leczenie kilku zmiennych, w tym sedacji i paraliżu.

Wyniki

Pierwszorzędowym wynikiem było przeżycie z korzystnym wynikiem neurologicznym w ciągu 90 dni (zdefiniowanym jako mózgowa kategoria sprawności (CPC) wynosząca 1 lub 2).

Wyniki

Zapisano 584 pacjentów, z których 581 włączono do ostatecznej analizy. Przebadali 2723 pacjentów, którzy spełnili kryteria włączenia, aby znaleźć tych 584.

Około 75% zatrzymań miało miejsce poza szpitalem, a pozostałe 25% w szpitalu. Przyczyna zatrzymania była niekardiologiczna u ⅔ pacjentów. Najczęstszą przyczyną zgonu było wycofanie aparatury podtrzymującej życie (62% w grupie hipotermii i 65% w grupie normotermii).

Chłodzenie wyraźnie zadziałało, ale niestety u dużej liczby pacjentów w grupie „normotermii” rozwinęła się gorączka.

Pierwotny wynik, przeżycie z dobrym wynikiem neurologicznym, wystąpił u 10,2% pacjentów z grupy hipotermii i 5,7% z grupy normotermii (różnica bezwzględna 4.5%, 95% CI 0,1-8,9%, p=0,047, wskaźnik kruchości = 1).

Śmiertelność nie różniła się statystycznie (81,3% vs 83,2%).

Moje przemyślenia

Przed opublikowaniem tego badania nie byłem pewien przydatności hipotermii. Czy poprzednie pozytywne wyniki były prawdziwe? Czy unikanie gorączki jest jedyną ważną interwencją? Ta próba mówi nam, że rytm (wstrząsowy i niewstrząsowy) jest prawdopodobnie nieistotny, ale nadal pozostawia nam wiele pytań.

Podobnie jak w przypadku wielu badań, musieli oni przebadać znacznie więcej pacjentów niż było w rzeczywistości włączonych do badania, co powoduje potencjalną stronniczość wyboru. Niektóre z kryteriów wykluczenia, takie jak „stan konający” i „z powodów logistycznych” są dość subiektywne. Jednak ukrycie przydziału było odpowiednie w tym badaniu, więc stronniczość selekcji jest raczej powodem do niepokoju, jeśli chodzi o możliwość uogólnienia tych wyników, a nie wytworzenie systemowej nierównowagi między dwiema grupami. Włączenie do badania pacjentów z wewnątrzszpitalnym zatrzymaniem krążenia również wpływa na możliwość uogólnienia wyników na pacjentów oddziału ratunkowego.

Chociaż wyniki są istotne statystycznie, mogą nie być możliwe do powtórzenia. Wartość p dla głównego wyniku była niewiele niższa od naszej standardowej wartości granicznej 0,05. Pojedynczy pacjent z innym wynikiem sprawiłby, że wyniki próby byłyby statystycznie nieistotne. Jest to szczególnie ważne, biorąc pod uwagę, że wyniki neurologiczne były oparte na wywiadach telefonicznych, a pacjenci i członkowie ich rodzin nie byli zaślepieni do ich grupy leczenia. Jak omówiono w przeglądzie leków trombolitycznych w udarze mózgu, wyniki oceny sprawności mózgu nie są wiarygodnie odtwarzane, gdy są powtarzane przez różnych ankieterów. Przyczyną zgonu u prawie ⅔ pacjentów było wycofanie podtrzymywania życia. Decyzja o wycofaniu opieki może mieć duży wpływ w każdym badaniu dotyczącym zatrzymania krążenia. Jeśli lekarze są zbyt pesymistyczni, możemy wycofać opiekę, zanim będzie można zaobserwować jakiekolwiek korzyści z leczenia. W badaniu TTM lekarz przeprowadzający neuroprognostykę był zaślepiony, co powinno pomóc. W badaniu HYPERION lekarze podejmujący decyzje o zakończeniu życia nie byli zaślepieni na grupę badaną pacjenta, co mogło wpłynąć na wyniki. Na przykład, po zauważeniu, że pacjent nie był poddany hipotermii, lekarz mógł obniżyć jego rokowanie, zwiększając szansę na wycofanie podtrzymywania życia. Odstawienie podtrzymywania życia było nieco częstszą przyczyną zgonu w grupie normotermii (65,2% vs 61,9%), co biorąc pod uwagę wskaźnik kruchości wynoszący 1, mogło łatwo wpłynąć na wyniki.

Co zatem oznaczają wyniki badania HYPERION? Biorąc pod uwagę ograniczenia, trudno jest to stwierdzić z całą pewnością. Jestem nieco mniej sceptyczny wobec hipotermii niż byłem przed opublikowaniem tego badania. To badanie, podobnie jak 2 pozytywne badania przed nim, z pewnością nie dostarcza ostatecznych dowodów na to, że hipotermia pomaga. Wciąż nie jest jasne, czy rzeczywiście trzeba być łagodnie hipotermicznym, czy po prostu unikać gorączki. Nadal będę postępował zgodnie z protokołem hipotermii obowiązującym w mojej instytucji, a być może dodanie jeszcze jednego „pozytywnego badania” sprawi, że poczuję się nieco bardziej optymistycznie nastawiony do tej strategii postępowania.

Podsumowanie

Badanie HYPERION zwiększa liczbę dowodów na to, że ścisła kontrola temperatury (i być może łagodna hipertermia) skutkuje lepszymi wynikami u pacjentów ze śpiączką po zatrzymaniu krążenia. Jest to pierwsze badanie, które koncentruje się na pacjentach z rytmem niewstrząsowym. Nie dostarcza nam ono ostatecznych dowodów, ale dopóki nie zobaczymy więcej danych, wydaje się, że wszyscy pacjenci ze śpiączką i ROSC powinni mieć kontrolowaną temperaturę, a docelowo powinna ona wynosić od 33 do 36 stopni Celsjusza, a nie 37.

Inne FOAMed

NT: Mild Therapeutic Hypothermia for Neuroprotection Following Cardiopulmonary Resuscitation (CPR)

EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything oraz Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial

SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) oraz Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)

St. Emlyn’s: What’s the target temperature for OOHCA cooling?

REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms oraz Does Targeted Temperature Management Actually Work?

PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: let’s not get hot-headed about this and Top 10 reasons to stop cooling to 33C

Masywne podziękowania dla naszych sympatyków za pomoc w utrzymaniu First10EM w ruchu. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – wszyscy jesteście niesamowici! Dziękuję!

Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.

Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induction of therapeutic hypothermia by paramedics after resuscitation from out-of-hospital ventricular fibrillation cardiac arrest: a randomized controlled trial. Circulation. 2010; 122(7):737-42.

HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.

Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.

Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.

Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.

Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Fever control in critically ill adults. An individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive care medicine. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326