Immunology

Cytokiny wywierają różne efekty biologiczne poprzez receptory obecne na błonach reagujących komórek docelowych. Receptory te mają domenę zewnątrzkomórkową, domenę cytoplazmatyczną i pojedynczą domenę obejmującą błonę. W domenie zewnątrzkomórkowej występują konserwowane motywy sekwencji aminokwasów, w tym cztery konserwowane reszty cysteinowe. Występują również dwa łańcuchy polipeptydowe. Jeden z nich to specyficzna dla cytokin podjednostka α, a drugi to transdukująca sygnał podjednostka β.

Charakter komórki docelowej, do której wiążą się cytokiny, jest zdeterminowany obecnością specyficznych receptorów błonowych. Cytokiny i ich receptory wykazują bardzo wysokie powinowactwo do siebie i posiadają stałe dysocjacji w zakresie od 10-10 do 10-12M i z tego powodu wysokiego powinowactwa efekty biologiczne są wywoływane przez cytokiny w stężeniach pikomolarnych. Wykazują one działanie autokrynne, parakrynne i endokrynne oraz pośredniczą w komunikacji międzykomórkowej. Intensywność lub czas trwania odpowiedzi immunologicznej jest regulowana poprzez stymulację lub hamowanie aktywacji, proliferacji i różnicowania różnych komórek, a tym samym regulację wydzielania przeciwciał lub innych cytokin.

Fizjologiczne odpowiedzi cytokin na wiązanie z receptorami obejmują rozwój komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej, indukcję odpowiedzi zapalnej, regulację hematopoezy, kontrolę proliferacji i różnicowania komórek oraz indukcję gojenia ran. Poza tym cytokiny te często indukują syntezę innych cytokin, co prowadzi do kaskady aktywności, w której te ostatnie wpływają na aktywność cytokin, które je wydzieliły. Wreszcie, działają one przez bardzo ograniczony czas ze względu na ich krótki okres półtrwania w krwiobiegu i płynach pozakomórkowych .

Obwodowa odpowiedź zapalna cytokin

Zapalenie jest immunologicznym mechanizmem obronnym organizmu przed urazem, zakażeniem i alergią, charakteryzującym się imigracją WBC i uwalnianiem toksyn chemicznych. Ostra odpowiedź zapalna charakteryzuje się szybkim początkiem i krótkim czasem trwania. Towarzyszy jej odpowiedź ogólnoustrojowa znana jako odpowiedź ostrej fazy, która charakteryzuje się zmianami w poziomie kilku białek osocza. Podczas tego rodzaju odpowiedzi dochodzi do aktywacji makrofagów tkankowych z uwolnieniem cytokin takich jak TNF-α, IL-1 i IL-6. Te trzy cytokiny działają na fibroblasty i komórki śródbłonka indukując koagulację i zwiększając przepuszczalność naczyniową komórek. Zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych występuje na komórkach śródbłonka naczyniowego przez TNF-α i IL-1. IL-1 stymuluje ekspresję cząsteczek adhezyjnych, ICAM-1 i VCAM-1, które wiążą się z limfocytami i monocytami. Krążące neutrofile, limfocyty i monocyty rozpoznają cząsteczki adhezyjne i przemieszczają się przez ściany naczyń krwionośnych do przestrzeni tkankowych. TNF-α i IL-1 działają również na makrofagi i komórki śródbłonka indukując ekspresję IL-8, która jest odpowiedzialna za infiltrację neutrofili i jest również silnym czynnikiem chemotaktycznym. TNF-α, IL-1 i IL-6 działają wspólnie na podwzgórze w mózgu indukując odpowiedź gorączkową, a stężenie tych cytokin w mózgu jest również podwyższone. TNF-α działa również na komórki śródbłonka naczyniowego i makrofagi indukując ekspresję czynników stymulujących kolonie (M-CSF, G-CSF i GM-CSF) i w końcu prowadzi do hematopoezy skutkując zwiększoną ekspresją niezbędnych białych krwinek do zwalczania tego rodzaju infekcji. IFN-g i TNF-α są produkowane przez komórki Th1 w wyniku długotrwałego utrzymywania się antygenu i prowadzą do przewlekłej reakcji zapalnej. Makrofagi odgrywają główną rolę w regulacji przewlekłej odpowiedzi zapalnej. Aktywacja makrofagów przez IFN-g indukuje zwiększoną ekspresję cząsteczek MHC klasy II, zwiększoną produkcję cytokin i zwiększoną aktywność mikrobójczą. Po aktywacji makrofagi służą jako efektywne komórki prezentujące antygen i są bardziej skuteczne w zabijaniu wewnątrzkomórkowych patogenów. TNF-α jest główną cytokiną produkowaną przez aktywowane makrofagi i ma bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe. Kiedy makrofagi zostają aktywowane przez IFN-g, stymulują one zwiększoną transkrypcję genu TNF-α i zwiększają stabilność mRNA TNF-α. Oba te efekty prowadzą do zwiększonej ekspresji TNF-α, który działa synergistycznie z IFN-g – inicjując w ten sposób ten rodzaj odpowiedzi. W wyniku tej inicjacji dochodzi do zwiększonej ekspresji cząsteczek adhezji międzykomórkowej, takich jak ICAM-1, ELAM-1 i MHC klasy I, co skutkuje rekrutacją dużej liczby komórek podczas tej przewlekłej odpowiedzi zapalnej.

Rola cytokin w chorobach

Astma oskrzelowa: Astma oskrzelowa jest chorobą zapalną dróg oddechowych i jest związana z nadreaktywnością oskrzeli i odwracalną obturacją dróg oddechowych. Badania wskazują, że produkcja cytokin pochodzących z komórek T, a nie napływ eozynofilów lub synteza IgE jest zwykle związana ze zmienionym zachowaniem dróg oddechowych. W drogach oddechowych dochodzi do wzrostu liczby komórek CD4+ Th, które w przeważającej części należą do podtypu Th2. Komórki Th2 charakteryzują się wydzielaniem IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13. Zwiększona ekspresja prozapalnej cytokiny TNF-α, nasila proces zapalny i jest związana z ciężkością choroby. IL-4 jest kluczową cytokiną w astmie i jest zaangażowana w różnicowanie komórek Th2 i produkcję IgE. Stymuluje komórki produkujące śluz i fibroblasty, co sugeruje jej rolę w patogenezie przebudowy dróg oddechowych. U astmatyków atopowych IL-4 indukuje eozynofilię w drogach oddechowych i powoduje nadreaktywność oskrzeli. IL-5 jest podstawową cytokiną biorącą udział w produkcji, różnicowaniu, dojrzewaniu i aktywacji eozynofilów. Ma ona kluczowe znaczenie w indukowaniu nacieku eozynofilów w drogach oddechowych. IL-13 jest obecna w zwiększonej ilości w astmatycznych drogach oddechowych i ma bardzo podobną aktywność biologiczną do IL-4. IL-4 indukuje IgE zależną aktywację mastocytów uczestniczących w reakcjach alergicznych/nadwrażliwości typu natychmiastowego. W płucach astmatyków, IL-4 promuje komórkowe zapalenie poprzez indukcję cząsteczki adhezji komórek naczyniowych (VCAM-1) na śródbłonku naczyniowym .

Badania na ludziach wykazały również zwiększoną ekspresję IL-9 w próbce biopsji oskrzeli astmatyków. Dane in vitro wskazują, że IL-9 stymuluje proliferację aktywowanych komórek T, zwiększa produkcję IgE z komórek B oraz promuje proliferację i różnicowanie komórek tucznych. TNF-α powoduje rekrutację leukocytów, poprzez wzrost regulacji cząsteczek adhezyjnych oraz indukcję syntezy cytokin i chemokin. Podwyższone poziomy TNF-α zostały wykryte w plwocinie i płynie BAL astmatyków. Ma on zdolność do stymulacji fibroblastów i komórek mięśni gładkich – co wskazuje na jego rolę w patogenezie remodelingu dróg oddechowych. IL-10 jest cytokiną plejotropową, która zwiększa ekspresję cytokiny przeciwzapalnej IL-1ra i hamuje funkcje prozapalne cytokin takich jak TNF-α, IL-1b, IL-6 i IL-8. Może to więc mieć pewien korzystny wpływ podczas przebudowy dróg oddechowych, gdyż wykazano, że zmniejsza syntezę kolagenu i proliferację mięśni gładkich naczyń krwionośnych. IL-12 jest niezbędnym kofaktorem dla rozwoju Th1. Reguluje ona przede wszystkim różnicowanie komórek Th1, jednocześnie hamując ekspansję komórek Th2. IFN-g, marker Th1, wywiera hamujący wpływ na różnicowanie komórek Th2.

Pleiotropowa aktywność cytokin Th2 w astmie alergicznej: Kiedy naiwna komórka T napotyka antygen w obecności komórek prezentujących antygen, takich jak makrofagi, komórki dendrytyczne itp. indukują one wydzielanie komórek pomocniczych T typu 2. Te aktywowane komórki T-helper typu 2 wpływają na produkcję cytokin takich jak IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13. Spośród tych cytokin IL-4, IL-9 i IL-13 wiążą się z limfocytami B stymulując ekspresję przeciwciał IgE. Następnie te przeciwciała IgE wiążą się z receptorem IgE o wysokim powinowactwie, tj. FcεRI na docelowych komórkach tucznych. Ten receptor IgE o wysokim powinowactwie aktywuje zależną od kinazy sfingozynowej mobilizację wapnia w komórkach tucznych, prowadząc do degranulacji z uwolnieniem mediatorów zapalenia, takich jak histamina, prostaglandyna D2 i leukotrieny, które z kolei działają na komórki mięśni gładkich, wywołując skurcz oskrzeli. Z drugiej strony, IL-5 i IL-9 działają na eozynofile powodując ich aktywację, dojrzewanie i różnicowanie, co ostatecznie prowadzi do uszkodzenia tkanek.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc: Cytokiny uwalniane głównie z komórek T orkiestrują stan zapalny. Zwiększona ekspresja IL-4 występuje w płynie BAL od pacjentów z POChP. IL-4 jest kluczowa dla różnicowania komórek Th2 z komórek Th0 i może mieć znaczenie w początkowym uczuleniu na alergeny. IFN-g jest dominującą cytokiną w zapaleniu u chorych i orkiestruje infiltrację komórek Th1 i Tc w płucach poprzez wzrost regulacji receptora chemokinowego CXCR3 na tych komórkach oraz poprzez uwalnianie chemokin aktywujących CXCR3, takich jak CCL9, CCL10 i CCL11. Zwiększona ekspresja IL-18 występuje w makrofagach pęcherzykowych w drogach oddechowych u chorych na POChP i jest związana z ciężkością choroby. W plwocinie i płynie z BAL stwierdza się zwiększoną ilość cytokin prozapalnych TNF-α, IL-1b i IL-6. Podwyższony poziom chemokin, takich jak CCL2, również występuje w plwocinie, płynie z płuc i w płucach pacjentów z POChP, a także jest wyrażany przez makrofagi pęcherzykowe, komórki T i komórki nabłonkowe.

Infekcja HIV: Zakażenie HIV powoduje dysregulację profilu cytokinowego zarówno in vitro, jak i in vivo. Cytokiny odgrywają ważną rolę w kontroli homeostazy układu odpornościowego. Wydzielanie cytokin Th1, takich jak IL-2 i IFN-g jest zmniejszone, podczas gdy produkcja cytokin Th2 IL-4, IL-10 i cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α jest zwiększona w czasie infekcji HIV. Co więcej, TNF-α, TNF-b, IL-1 i IL-6 stymulują replikację HIV w komórkach T i makrofagach pochodzących z monocytów (MDM). Tak więc ten rodzaj nieprawidłowej produkcji cytokin upośledza odporność pośredniczącą komórek, przyczyniając się do patogenezy choroby. IL-2, IL-7 i IL-5 zwiększają regulację HIV-1 w komórkach T, podczas gdy czynnik stymulujący kolonie makrofagów (M-CSF) stymuluje HIV w MDM. IFN-a, IFN-b i IL-16 są cytokinami supresyjnymi HIV, które hamują replikację HIV-1 w komórkach T i MDM, podczas gdy IL-10 i IL-13 hamują ją tylko w MDM. IFN-g, IL-4 i GM-CSF, które są cytokinami dwufunkcyjnymi, wykazały zarówno działanie hamujące, jak i stymulujące zakażenie HIV .

Reumatoidalne zapalenie stawów: Jest to przewlekła choroba autoimmunologiczna objawiająca się sztywnością, bólem i symetrycznym zapaleniem błony maziowej stawów dartrodialnych. Wiele cytokin bierze udział we wczesnych wydarzeniach w reumatoidalnym zapaleniu błony maziowej. Mechanizm powstawania reumatoidalnego zapalenia błony maziowej pozostaje niejasny, ale mogą w nim uczestniczyć zarówno mechanizmy antygenowo-swoiste, jak i nieantygenowo-swoiste. Proces patofizjologiczny może być inicjowany przez aktywowane limfocyty T, wykazujące ekspresję HLA-DR4 z epitopem wspólnym dla MHC. Odpowiedzialne za to antygeny limfocytów T pozostają nieuchwytne i mogą być wielorakie, jak np. produkty wirusowe lub bakteryjne. Pobudzone limfocyty T mogą wchodzić w reakcje krzyżowe z autoantygenami, co prowadzi do aktywacji makrofagów poprzez wydzielanie cytokin takich jak IFN-γ lub poprzez bezpośredni kontakt komórka-komórka. Zapoczątkowanie reumatoidalnego zapalenia błony maziowej przez mechanizmy nieswoiste dla antygenów wiąże się z epizodycznym uwalnianiem TNF-α i GM-CSF z fibroblastów i makrofagów błony maziowej i może być wywołane przez infekcje, niewielkie urazy, szczepienia, reakcje alergiczne lub miejscowe odkładanie się kompleksów immunologicznych. Komórki dendrytyczne są różnicowane przez te cytokiny do silnych komórek prezentujących antygen, które mogą selektywnie prezentować antygeny własne w celu indukcji specyficznej odpowiedzi komórek T. Obecność wspólnego epitopu zmniejsza transformację ostrego reaktywnego zapalenia błony maziowej do szybko postępującej destrukcji błony maziowej poprzez zwiększenie prezentacji autoantygenów przez komórki dendrytyczne.

Cytokiny są zaangażowane w kolejną fazę reumatoidalnego zapalenia błony maziowej, która może charakteryzować się migracją komórek immunologicznych i zapalnych z krwi do przestrzeni i tkanek błony maziowej. TNF-α i IL-1, a także GM-CSF i IL-8, pochodzące z aktywowanych makrofagów zwiększają ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka w synowialnych żyłach postkapilarnych. Komórki jądrzaste z krwi przyczepiają się do tych pobudzonych komórek śródbłonka i migrują do błony maziowej pod wpływem chemokin, takich jak IL-8. IL-8 jest główną chemokiną zaangażowaną w reumatoidalne zapalenie stawów, ale niektóre inne chemokiny są również obecne w płynie maziowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, takie jak MIP-1α i MCP-1 . Chemokiny w reumatoidalnym zapaleniu błony maziowej pochodzą głównie z makrofagów i fibroblastów. Cząsteczki te następnie infiltrują monocyty, limfocyty T i neutrofile do reumatoidalnego błony maziowej, gdzie są indukowane przez inne cytokiny.

Cytokiny w mózgu: Różne cytokiny i ich receptory są konstytutywnie wyrażane i wydzielane w normalnym ludzkim mózgu, a ich poziomy mogą się różnić w astrocytach i mikrogleju. Jednakże u gryzoni maksymalna gęstość receptorów IL-1, IL-2, IL-6 i TNF-α została wykryta w hipokampie i podwzgórzu. Wraz z wiekiem wzrasta poziom różnych cytokin w OUN. Zwiększoną ekspresję IL-1 i aktywację mikrogleju obserwowano wraz z wiekiem w mózgu pacjentów neurologicznie nieuszkodzonych. Takie związane z wiekiem zwiększone stężenie cytokin może skutkować zwiększonym ryzykiem reakcji neurodegeneracyjnych.

Cytokiny, szczególnie te z rodziny neuropoetycznej lub gp130, regulują komórki neuroepithelial/radial glia i ich samoodnawianie. Cytokiny te w mózgu funkcjonują również jako rusztowania dla migrujących neuronów oraz jako prekursory dla wszystkich makroglejów, neuronów (astrocytów i oligodendrocytów) oraz dorosłych progenitorów. Komórki glejowe promieniste dają początek najpierw neuronom, a następnie gliom, a także innym cytokinom, w tym gp130. Białka morfogenetyczne kości odgrywają istotną rolę w tworzeniu się glii z neuronu. Chemokiny dają wskazówki dla migracji nowo powstałych neuronów i glii oraz są modulatorami odnajdywania drogi aksonu. Ostatnie badania na zwierzętach wykazały, że dysregulacja cytokin matczynych może wywoływać uderzające deficyty behawioralne u potomstwa .

W neuronach hipokampa, TNFα moduluje siłę synaptyczną poprzez promowanie powierzchniowej ekspresji receptorów glutaminianowych typu AMPA (AMPAR) . Cingolani i wsp. wykazali, że TNFα pośredniczy w tym działaniu poprzez proces, który obejmuje wzrost ekspresji integryny β3 na AMPARs.

Stwardnienie rozsiane: Stwardnienie rozsiane jest autoimmunologiczną chorobą neurodegeneracyjną istoty białej OUN. Neurodegeneracja jest konsekwencją demielinizacji, która generuje blaszki miażdżycowe w istocie białej i jest charakterystyczną patologią choroby. IL-6 i IFN-γ wywołują odpowiedź zapalną w istocie białej mózgu, prowadząc do rozwoju blaszek miażdżycowych. Podawanie IFN-γ powoduje zaostrzenie stwardnienia rozsianego. IFN-γ jest najbardziej popularną terapią, która jest łagodnie skuteczna w zmniejszaniu liczby nawrotów u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. IFN-γ, cytokina charakterystyczna dla komórek Th1, jest w stanie indukować zaostrzenie stwardnienia rozsianego. TGF-β może być zaangażowany w supresję zapalenia w późnym, przewlekłym stadium choroby. Jednakże aktywacja TGF-β1 wiąże się z nasileniem stanu zapalnego w nawracająco-remitującej wczesnej fazie stwardnienia rozsianego. Zablokowanie TNF-α ponownie wiąże się z pogorszeniem przebiegu stwardnienia rozsianego. Ostatnie badania wykazały, że IL-17 jest obecna w zmianach chorobowych w stwardnieniu rozsianym. Ponadto, receptory dla IL-17 i IL-22 są również obecne na komórkach śródbłonka przy barierze krew-mózg .

Choroba Alzheimera: Choroba Alzheimera jest najczęstszą formą otępienia występującą w populacji osób starszych. Charakteryzuje się postępującymi deficytami pamięci, zaburzeniami poznawczymi i zmianami osobowości. Wciąż trwają badania nad rolą różnych cytokin w chorobie Alzheimera. Cytokiny prozapalne, zwłaszcza IL-1α i IL-1β, zostały wykryte w całym mózgu osób cierpiących na to schorzenie. Na modelach zwierzęcych wykazano, że w patogenezie choroby bierze udział sygnalizacja TGF-β. Wykazano ponadto, że zahamowanie sygnalizacji TGF-β było związane ze zmniejszeniem stanu zapalnego w mózgu w zwierzęcych modelach choroby Alzheimera .

Włóknienie: Włóknienie śródmiąższowe powszechnie charakteryzuje się nieprawidłową aktywacją komórek fibroblastycznych i nadmiernym nagromadzeniem niekorzystnej funkcjonalnie kolagenowej macierzy pozakomórkowej. Cytokiny stymulują ekspresję wielu genów zaangażowanych w produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej oraz odkładanie kolagenu i proteoglikanów. Wpływają na proliferację, migrację i różnicowanie komórek nabłonkowych. Transformujący czynnik wzrostu, który jest wszechobecną cytokiną, przyczynia się do aktywacji fibroblastów, nadprodukcji kolagenu i włóknienia tkanek. To kolagenowe podłoże powoduje apoptozę komórek nabłonka w obecności TGF-β. Tak więc TGF-β ma działanie antyproliferacyjne w większości komórek nabłonkowych i śródbłonkowych, co może promować różnicowanie. Stąd TGF-β jest klasycznym przykładem profibrotycznego czynnika wzrostu, który jest regulowany przez macierz zewnątrzkomórkową.

Inne choroby: Szlak IL-23 oraz indukcja i regulacja komórek Th są zaangażowane w patogenezę łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów. Skóra łuszczycowa charakteryzuje się ciężkim stanem zapalnym i hiperproliferacją słabo zróżnicowanych keratynocytów. IL-17 i IL-22 mogą powodować hiperproliferację keratynocytów i synowiocytów, co prowadzi do proliferacji komórek i stanu zapalnego zarówno w skórze, jak i w stawach. Co więcej, cytokiny związane z chorobą w tkance maziowej mogą również promować tworzenie osteoklastów, które powodują erozję kości.

TNF-α w monocytach jest niezależnie związany z udarem i infekcją związaną z udarem. Liczba monocytów jest podwyższona u pacjentów z ciężkim udarem lub infekcją związaną z udarem. Infekcja związana z udarem może wynikać z immunosupresyjnego i przeciwzapalnego działania kortykoidów, katecholamin, IL-10 i dezaktywowanych monocytów .

Ekspresja IL-1β przez komórki zakażone HIV może być jednym z ważnych czynników indukcji zapalenia mózgu HIV. Uważa się, że cytokiny takie jak TNF-α i IL-1β wywierają toksyczny wpływ na komórki OUN, a także biorą udział w indukcji śmierci neuronów. Uwalnianie cytokin w HIV encephalitis jest głównie mediowane przez linię makrofagów/mikroglejów. Ponadto, niezakażone makrofagi/mikroglej, jak również niektóre astrocyty wykazują ekspresję IL-1β i TNF-α, co może mieć znaczenie w patogenezie AIDS dementia complex (ADC).

Wascular endothelial growth factor (VEGF) odgrywa krytyczną rolę w odpowiedzi zapalnej w miażdżycy, sepsie i reumatoidalnym zapaleniu stawów. VEGF poprzez receptor VEGF2 głównie indukuje produkcję cytokin prozapalnych IL-6, IL-8 i onkogenu związanego ze wzrostem alfa w komórkach śródbłonka. Tak, to wyjaśnia nowy wgląd w mechanizm pro-zapalnej aktywności VEGF w odpowiedzi zapalnej gospodarza w kilku stanach chorobowych .

Arsenica jest wielosystemowym zaburzeniem, które zostało powiązane z hiperkeratozą i rakiem skóry. Toksyczność skórna jest efektem działania różnych cytokin, takich jak IL-8, TGF-β, TNF-α i GM-CSF. Arsen powoduje apoptozę poprzez generowanie wolnych rodników. Wyniki histopatologiczne hiperkeratozy i komórek dysplastycznych w zmianach skórnych wywołanych arsenem mogą być związane ze zwiększoną ekspresją cytokeratyn, keratyny-16, która jest markerem hiperproliferacji oraz keratyny-8 i -18, które są markerami mniej zróżnicowanych komórek nabłonkowych.

Stres psychologiczny jest silnym induktorem przeciwzapalnej cytokiny IL-10 i jej homologu IL-19 poprzez aktywację β-adrenoreceptorów, i może być kluczowym mediatorem immunosupresji indukowanej stresem. Wyniki badań sugerują, że stres zwiększa produkcję cytokin immunosupresyjnych, co może mieć wpływ na procesy chorobowe związane ze stresem.

Cytokiny jako cele terapeutyczne

IL-1 i IL-2 wykazały potencjał jako naturalne immunostymulanty do zwalczania niedoboru odporności w AIDS. Badania kliniczne i eksperymentalne poparły hipotezę, że cytokiny immunostymulujące mogą być pomocne w neutralizowaniu immunosupresji nowotworów i AIDS.

Podobne działanie proponowano również dla TNF-α u chorych na raka. Jednak zaburzona odpowiedź zapalna cytokin takich jak IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 czy TNF-α u ludzi spowodowała, że taka terapia miała podszewkę uboczną. Jedyną cytokiną, która uzyskała aprobatę do leczenia nowotworów jest IL-2, ale jej efekty prozapalne nie były dobrze tolerowane i stąd jej skuteczność w takich schorzeniach jak czerniak czy rak nerkowokomórkowy była niska. IL-10 była dobrym kandydatem do leczenia różnych chorób autoimmunologicznych, ponieważ hamowała produkcję IFNγ, IL-1, TNF-α i IL-6, a także posiadała inne działania przeciwzapalne. Kilka prób z rekombinowaną ludzką IL-10 wykazało ograniczoną skuteczność w łuszczycy, reumatoidalnym zapaleniu stawów i chorobie Crohna, ale cytokina ta nigdy nie została zatwierdzona do użytku terapeutycznego. Z drugiej strony, czynniki stymulujące kolonie, takie jak G-CSF lub GM-CSF są stosowane w leczeniu supresji szpiku kostnego związanej z radioterapią, chemioterapią lub transplantacją. GM-CSF był również stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Erytropoetyna (EPO) jest rutynowo stosowana u dużej liczby pacjentów z niedokrwistością i niewydolnością szpiku kostnego. Ponadto IFNα jest podawana pacjentom z zapaleniem wątroby typu B i C. IFNβ w leczeniu stwardnienia rozsianego jest również skuteczna.

Jak potwierdzają wcześniejsze dowody, że cytokiny są zaangażowane w każdy ważny proces biologiczny, terapia antagonistami cytokin jest szybko rozwijającą się i postępującą dziedziną w praktyce klinicznej o dużym wpływie farmaceutycznym. Ponieważ cytokiny są potencjalnymi cząsteczkami limitującymi tempo rozwoju różnych chorób, stanowią one doskonały cel dla produktów biotechnologicznych, takich jak przeciwciała monoklonalne i receptory podobne do przeciwciał: Białka fuzyjne Fc dla przemysłu farmaceutycznego. Jedno z pierwszych zastosowań wykazało, że leczenie blokerem TNF-α zmniejszyło aktywność choroby i złagodziło deformację i destrukcję stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów – podkreślając znaczenie antagonistów cytokin w chorobie.

Terapia Afelimomabem, przeciwciałem anty-TNF-α u pacjentów z ciężką sepsą wykazała znaczące zmniejszenie poziomu IL-6, TNF-α i ciężkości dysfunkcji narządów. Leczenie etanerceptem, antagonistą TNF-α, przez dwanaście tygodni u pacjentów z oporną na leczenie astmą wykazało znaczącą poprawę kontroli astmy i ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Blokada IL-6 wykazała korzystne efekty zarówno w modelach eksperymentalnych, jak i w chorobach ludzkich, a hamowanie sygnalizacji IL-6 za pomocą tocilizumabu może odwrócić lub zapobiec objawom typowym dla chorób reumatycznych. Trastuzumab (Herceptin), który jest przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla HER2, jest stosowany w leczeniu gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, a także agresywnej postaci raka piersi.

G-CSF jest stosowany klinicznie w neutropenii idiopatycznej, neutropenii wrodzonej, neutropenii gorączkowej, neutropenii białaczkowej i niedokrwistości aplastycznej w celu zwiększenia liczby PMNL, co poprawia jakość życia i zmniejsza zachorowalność i śmiertelność u osób dotkniętych chorobą.

FDA zatwierdziła stosowanie IFN-γ w leczeniu przewlekłej choroby ziarniniakowej (CGD). IFN-γ ma również działanie immunomodulacyjne w innych specyficznych zespołach niedoboru odporności. Jest skutecznym środkiem wspomagającym terapię w połączeniu z innymi konwencjonalnymi środkami przeciwbakteryjnymi w leiszmaniozie skórnej i trzewnej, rozsianym zakażeniu prątkami atypowymi lub trądzie lepromatycznym. Aktywuje on również makrofagi pęcherzykowe i odgrywa skuteczną rolę w odporności gospodarza przeciwko M. tuberculosis. IFN-γ w postaci aerozolu jest stosowany u chorych na gruźlicę wielolekooporną. Przeciwciała przeciwko cytokinom takim jak IL-4, IL-5, IL-13 są stosowane w leczeniu astmy. IL-10, IL-11, anty IL-12, anty-TNF-α są stosowane w profilaktyce łuszczycy. Cytokiny, które mają charakter przeciwzapalny, takie jak IL-10 i IL-11, są stosowane w chorobie Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Leczenie altrakinceptem, rekombinowanym ludzkim rozpuszczalnym receptorem IL-4, neutralizuje endogennie produkowaną IL-4 u pacjentów z astmą oskrzelową. Leczenie przeciwciałem monoklonalnym przeciwko IL-5 wykazało zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i plwocinie, hiperreaktywności dróg oddechowych i późnej odpowiedzi astmatycznej u chorych na astmę. W różnych badaniach na zwierzętach i in-vitro, podawanie przeciwciała anty-IL-13 zapobiega lub odwraca objawy astmy oskrzelowej.

Cytokiny IL-2 i IFN-α są zatwierdzone przez FDA, IL-2 do leczenia przerzutowego czerniaka i raka nerkowokomórkowego w dużych dawkach, a IFN-α jako terapia adiuwantowa czerniaka III stadium, nowotworów hematologicznych, mięsaka Kaposiego związanego z AIDS oraz z bevacizumabem jako lek antyangiogenny w zaawansowanym raku nerki. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . Podawanie dużych dawek IL-2 w immunoterapii nowotworów stymuluje proliferację cytotoksycznych limfocytów T CD8+ i komórek NK, co sprzyja regresji guza u tych pacjentów i prowadzi do działań niepożądanych.

Zwiększona IL-8 lub TNF-α w surowicy matki jest związana ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii u potomstwa. Częstymi działaniami niepożądanymi G-CSF, występującymi u 20-30% pacjentów, są bóle kostne i mięśniowo-szkieletowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Oprócz tych efektów, istnieje stosunkowo niewiele działań niepożądanych, nawet po latach podawania u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią . Inne działania niepożądane wynikające z G-CSF są bóle głowy, splenomegalia, niedokrwistość, małopłytkowość, nadwrażliwość i pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia . G-CSF-also induced lung toxicity post cancer chemotherapy .

GM-CSF treatment has greater frequency of side effects -most common being fever accompanied with influenza-like syndrome and myalgias . Rumień, hipotensja, tachykardia, duszność i bóle mięśniowo-szkieletowe są reakcjami związanymi z podaniem pierwszej dawki GM-CSF. Desaturacja tlenu w krwi tętniczej, nudności i wymioty wystąpiły u 5% pacjentów, a przy dużej dawce może wystąpić uogólniony zespół przecieku kapilarnego .

PodawanieIFN-γ może powodować reakcję nadwrażliwości, dreszcze, zmęczenie, gorączkę, mialgie i ból głowy związany z łagodnymi objawami grypopodobnymi i może być zarządzane za pomocą profilaktycznych leków przeciwgorączkowych . Jednak podawanie przez inhalację w leczeniu infekcji płucnych wiąże się z mniejszymi działaniami niepożądanymi. Leczenie IFN-γ jest skuteczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i twardziną układową, ale może również powodować zaostrzenie stwardnienia rozsianego. W związku z tym należy zachować ostrożność u takich pacjentów lub u pacjentów z zaburzeniami zapalnymi.

Toksyczność wywołana przezIFN-α jest zwykle związana z dawką i może być opanowana bez przerywania leczenia. Częstymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, gorączka, zmęczenie, bóle mięśniowe i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które występują u ponad 80% pacjentów. Niewielu pacjentów wykazuje podwyższony poziom enzymów wątrobowych podczas podawania dużych dawek dożylnie, dlatego tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem czynności wątroby. Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia to inne częste działania niepożądane, które można łatwo opanować poprzez zmniejszenie dawki. Objawy ośrodkowe obejmują manię u mniej niż 1%, dezorientację u 10% i depresję u 45% pacjentów podczas leczenia. W nielicznych przypadkach obserwuje się również zmiany w układzie immunologicznym, które mogą utrzymywać się nawet po zaprzestaniu terapii. Vitiligo, niedoczynność tarczycy, występowanie sarkoidozy, tocznia, reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy są również obserwowane u tych pacjentów .