US Pharm. 2016;41(12):HS16-HS19.
ABSTRACT: Marihuana, czyli konopie indyjskie, jest powszechnie uważana za łagodną substancję pozbawioną działań niepożądanych; jednak zespół hiperemii kannabinoidowej (CHS) jest następstwem przewlekłego stosowania konopi. Klinicyści powinni podejrzewać CHS u osób długotrwale używających konopi indyjskich, które zgłaszają się z trudnymi do opanowania nudnościami i wymiotami, a objawy ustępują po kąpieli w gorącej wodzie. Brak odpowiedzi na leki przeciwwymiotne powinien pomóc w rozpoznaniu CHS. Jedynym sposobem skutecznego leczenia CHS jest abstynencja od konopi, chociaż haloperidol jest badany jako potencjalna opcja terapeutyczna. Pacjentowi doświadczającemu CHS należy doradzić, aby unikał konopi indyjskich, ponieważ dalsze ich używanie spowoduje nasilenie objawów.
Marihuana, czyli konopie indyjskie, to naturalny produkt pochodzący z rośliny konopi znanej jako Cannabis sativa; powszechnie uważa się ją za substancję łagodną, pozbawioną działań niepożądanych.1 Konopie indyjskie można palić, parować lub połykać w celu odurzenia lub uzyskania korzyści terapeutycznych, i od wieków są one używane do tych celów. Według National Survey on Drug Use and Health z 2014 r., >22 mln Amerykanów używało konopi indyjskich w poprzednim miesiącu, co czyni tę substancję najczęściej używanym nielegalnym narkotykiem.2 Oczekuje się, że używanie konopi indyjskich w Stanach Zjednoczonych będzie nadal rosło ze względu na rosnące wskaźniki legalizacji.3 Według danych National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions mieszkańcy stanów, które zalegalizowały medyczną marihuanę, dwukrotnie częściej popierają jej używanie niż mieszkańcy stanów bez legalizacji.4 Obecnie konopie indyjskie mogą być używane w celach leczniczych w 28 stanach, a w ośmiu z nich mogą być używane rekreacyjnie. Informacje na temat legalności konopi indyjskich w Stanach Zjednoczonych w chwili obecnej przedstawiono na RYS. 1.3,5,6 Oprócz legalizacji, 21 stanów i Dystrykt Kolumbii zdekryminalizowały posiadanie niewielkich ilości konopi indyjskich. Liczba nagłych przypadków medycznych związanych z używaniem konopi indyjskich wzrosła o 29% w latach 2009-2011; nie wiadomo, czy wzrost ten był spowodowany siłą działania konopi indyjskich, zwiększoną legalizacją czy innymi czynnikami.1
Ciało ludzkie posiada wewnętrzny układ kannabinoidowy, znany jako układ endokannabinoidowy, który zawiera neuroprzekaźniki (tj. anandamid) regulujące apetyt, sen, ból, emocje i ruch.7,8 Kannabinoid odnosi się do każdego związku, który wpływa na receptory kannabinoidowe w organizmie. Receptory, które służą celom terapeutycznym, obejmują receptory kannabinoidowe typu 1 i 2 (CB1, CB2). CB1 występuje w dużych ilościach w mózgu, a w mniejszych w rdzeniu kręgowym i obwodowych tkankach nerwowych, natomiast CB2 występuje w dużych ilościach w tkankach obwodowych i układzie odpornościowym.8
Kannabinoidy zawierają >100 związków chemicznych, z których delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) jest najbardziej aktywnym związkiem. Ponieważ THC wiąże się z CB1, jest odpowiedzialny za odurzające działanie konopi.1 Inne kannabinoidy obecne w konopiach indyjskich obejmują kannabidiol i kannabigerol, które nie są psychoaktywne. Ze względu na szeroki zakres działań, na które wpływa układ dokrewny, wiele osób używało kannabinoidów do odurzania się i w celach terapeutycznych.
Kannabinoidowy zespół hiperemii
Kannabinoidy były używane do pobudzania apetytu w leczeniu anoreksji i wyniszczenia związanego z HIV/AIDS oraz do łagodzenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. Chociaż konopie indyjskie mogą być stosowane w leczeniu nudności i wymiotów, mogą również powodować paradoksalny zespół nudności i wymiotów, znany jako zespół hiperemii kannabinoidowej (CHS). CHS jest rozpoznaniem klinicznym charakteryzującym się przewlekłym używaniem konopi indyjskich.9 Unikalną cechą CHS są cykliczne nudności i wymioty, które mogą nie reagować na standardowe leczenie przeciwwymiotne, ale odpowiadać na kompulsywne gorące kąpiele.3,9 Pierwszy opis przypadku dokumentujący CHS (2004) dotyczył dziewięciu pacjentów z Australii. Przewlekłe używanie marihuany miało miejsce przed wystąpieniem choroby, a do objawów należały nudności i wymioty. Większość pacjentów zgłaszała, że kąpała się w gorącej wodzie w celu złagodzenia objawów. Zaprzestanie używania konopi prowadziło do ustąpienia choroby, podczas gdy pacjenci, którzy nadal używali konopi, pozostawali chorzy.10 Od tego czasu opublikowano dodatkowe opisy przypadków i serie opisujące CHS; nie przeprowadzono jednak randomizowanych, kontrolowanych badań, w których oceniono lub zdefiniowano tę chorobę.
W Kolorado częstość występowania CHS podwoiła się od 2009 r., kiedy zalegalizowano tam konopie indyjskie.3 Należy jednak pamiętać, że CHS często pozostaje nierozpoznana przez lekarzy, co może prowadzić do rozległych i kosztownych badań pacjenta. Diagnoza może być trudna, a CHS może być błędnie rozpoznawany jako wiele innych zaburzeń, w tym zespół cyklicznych wymiotów (CVS). Chociaż u niektórych pacjentów używających marihuany występuje CVS, istnieje kilka czynników różnicujących między CVS a CHS. CVS zwykle wiąże się z występowaniem migren w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie i brakiem kompulsywnych gorących kąpieli.11 Pacjenci z CHS często zgłaszają się na oddział ratunkowy (ED) z powodu objawów. W opisie przypadku przedstawionym przez Soriano-Co i współpracowników wykazano, że u pacjentów, u których rozpoznano CHS, częściej dochodziło do częstych wizyt u klinicysty, wizyt w izbie przyjęć i hospitalizacji.12 Pacjent przed postawieniem rozpoznania miał średnio pięć wizyt u klinicysty, siedem wizyt w izbie przyjęć i trzy hospitalizacje, co wskazuje, że pacjentów z CHS można spotkać w każdym miejscu opieki.12 Dodatkowym utrudnieniem diagnostyki jest stosowanie syntetycznych kannabinoidów, takich jak K2, alias Spice, których nie można wykryć w badaniach przesiewowych moczu.13 CHS należy różnicować z innymi zaburzeniami powodującymi nudności i wymioty, a rozpoznanie jest na ogół jednym z kryteriów wykluczenia.
Patofizjologia
Istnieje wiele hipotez dotyczących patofizjologii CHS; jednak ze względu na mnogość aktywnych związków chemicznych w konopiach indyjskich i istnienie różnych miejsc działania, ostateczny proces patofizjologiczny nie jest znany. Dodatkowo, nie u wszystkich osób używających konopi indyjskich występuje CHS, co dodatkowo utrudnia opisanie tego zespołu.
Wiadome jest, że w małych dawkach THC wywiera działanie przeciwwymiotne, ale w przypadku ciężkiego i przewlekłego używania konopi obserwuje się odwrotną sytuację. Sugeruje się, że THC kumuluje się w czasie ze względu na dużą objętość dystrybucji. THC może bezpośrednio aktywować receptory CB1 w jelitowym układzie nerwowym i zmniejszać motorykę żołądka, zwiększając ryzyko nudności i wymiotów przy nadmiernej aktywacji.9 Przypuszcza się, że syntetyczne kannabinoidy, które naśladują zarówno działanie, jak i strukturę THC, mogą powodować nadmierną stymulację receptorów CB1 ze względu na ich silne działanie agonistyczne.14 Te receptory CB1 znajdują się także w podwzgórzu i mogą wywoływać wymioty poprzez upośledzenie termoregulacji, co prowadzi do potencjalnego złagodzenia objawów poprzez gorącą kąpiel.9,11
Faktory ryzyka, przebieg kliniczny i diagnostyka
Przewlekłe używanie konopi indyjskich jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju CHS. Ryzyko wystąpienia CHS u pacjenta wzrasta wraz z długotrwałym używaniem konopi.9 Codzienne używanie konopi wydaje się być bardziej prawdopodobną przyczyną CHS niż rzadsze używanie; jednak każda ilość konopi może prowadzić do CHS.15
CHS ma kilka faz, które zostały sklasyfikowane jako faza przedemetyczna, hiperemetyczna i zdrowienia.9,16 Faza przedemetyczna, która może trwać od miesięcy do lat, charakteryzuje się nudnościami, lękiem przed wymiotami i dyskomfortem w jamie brzusznej. Zazwyczaj osoby używające konopi indyjskich zwiększają ich spożycie w fazie przedemerytalnej, starając się złagodzić nudności.11 W fazie hiperemetycznej, która trwa zwykle od 24 do 48 godzin, pacjent doświadcza częstych nudności i wymiotów, które mają ciężki charakter. Może to prowadzić do utraty masy ciała i ostrego odwodnienia, potencjalnie skutkującego niewydolnością przednerkową.17,18 Utrzymujące się nudności i wymioty mogą powodować zaburzenia elektrolitowe.
Aby złagodzić objawy, chorzy mogą zacząć brać gorące kąpiele – tzn. pozostawać w gorącej wannie lub pod prysznicem przez wiele godzin.11 Jest to zachowanie, którego można się nauczyć i które staje się kompulsywne, gdy chory uświadomi sobie korzyści. Gorąca kąpiel może pomóc w termoregulacji i zmniejszeniu przepływu krwi do żołądka poprzez wpływ na obwodowe rozszerzenie naczyń i redystrybucję z krążenia splanchnicznego, co skutkuje zmniejszeniem wymiotów.11 Niestety, gorąca kąpiel może zwiększyć ryzyko odwodnienia i ostrej niewydolności nerek.17 Gorącą kąpiel należy uznać za cechę patognomoniczną, ponieważ nie jest ona obserwowana w innych schorzeniach, które mogą mieć podobny przebieg. Pacjenci zazwyczaj przerywają gorące kąpiele, gdy nie występują objawy, i rozpoczynają je ponownie, gdy nudności i wymioty nawracają po kolejnym użyciu marihuany.
Wielu pacjentów szuka pomocy medycznej z powodu objawów w fazie hiperemetycznej. W rezultacie pacjenci mogą być poddawani rozległym badaniom negatywnym pod kątem różnych innych schorzeń, takich jak CVS, zapalenie trzustki i gastropareza, które mogą imitować niektóre objawy CHS. Po ustąpieniu nudności i wymiotów, zwykle w ciągu 48 godzin, pacjent wchodzi w fazę zdrowienia. Powrót do zdrowia może trwać od kilku dni do kilku miesięcy i jest związany z zaprzestaniem używania konopi indyjskich. Jeśli pacjent ponownie zacznie używać konopi, objawy zwykle powracają.11
Ważne jest rozważenie wpływu CHS na inne stany chorobowe pacjenta. Istnieją opisy przypadków pacjentów z CHS, u których rozwinęły się związane z CHS problemy medyczne inne niż niewydolność nerek. Gregoire i współpracownicy opisali pacjenta z manią dwubiegunową w wywiadzie i używającego konopi indyjskich, u którego rozwinął się CHS.19 Pacjent przypisał nie dające się opanować wymioty litowi i przestał go przyjmować, po czym wystąpił epizod maniakalny. Ponowne włączenie litu w szpitalu nie wywołało dodatkowych wymiotów, co wskazuje, że prawdopodobną przyczyną były konopie indyjskie.19
Zaproponowano kryteria diagnostyczne CHS. Do rozpoznania niezbędne jest długotrwałe używanie konopi indyjskich. Czas potrzebny do rozwoju CHS jest różny, jednak większość pacjentów zgłasza się po 1-5 latach od przewlekłego używania konopi indyjskich. Wystąpienie objawów podobnych do tych występujących w CHS przed 1 rokiem przewlekłego używania konopi nie powinno wykluczać rozpoznania. Do głównych cech CHS należą ciężkie, cykliczne nudności i wymioty, ustępowanie objawów po zaprzestaniu używania konopi indyjskich, ulga osiągana po kąpieli w gorącej wodzie, ból brzucha w nadbrzuszu lub okolicy podbrzusza oraz cotygodniowe używanie konopi indyjskich. Cechy przemawiające za rozpoznaniem CHS to wiek <50 lat, utrata masy ciała >5 kg, poranne występowanie objawów, prawidłowe nawyki jelitowe i prawidłowe wyniki innych badań.15 TABELA 1 zawiera podsumowanie typowych wyników badań potwierdzających rozpoznanie CHS.14
Potencjalne metody leczenia
Pielęgnacja podtrzymująca jest wskazana u wszystkich pacjentów, u których CHS występuje w fazie hiperemetycznej. Jeśli pacjent może ją tolerować, zaleca się doustne przyjmowanie płynów w celu nawodnienia. Niektórzy pacjenci nie tolerują doustnego nawodnienia z powodu nadmiernych wymiotów, dlatego dożylne podawanie płynów może być wskazane w celu zmniejszenia objętości ciała związanego z odwodnieniem.11 Ponieważ wraz z wymiotami mogą wystąpić zaburzenia elektrolitowe, wskazane jest monitorowanie i uzupełnianie elektrolitów.
Kompulsywna gorąca kąpiel jest charakterystycznym, wyuczonym zachowaniem, które pacjenci mogą stosować w celu zminimalizowania objawów związanych z CHS. Jak już wcześniej wspomniano, gorące kąpiele mogą pomóc w termoregulacji. Inna teoria głosi, że obwodowe rozszerzenie naczyń i redystrybucja z krążenia splanchnicznego może zmniejszyć przepływ krwi do żołądka, powodując zmniejszenie wymiotów.11 Pojedynczy opis przypadku wskazuje, że łagodzenie objawów przez gorące kąpiele może z czasem słabnąć, jednak zjawisko to wydaje się być rzadkie.20
Leczenie przeciwwymiotne było stosowane bez powodzenia w celu złagodzenia objawów CHS. Brak odpowiedzi na leki przeciwwymiotne powinien skłonić klinicystę do podejrzenia CHS. W opisach przypadków pacjenci nie uzyskali ulgi w nudnościach i wymiotach po zastosowaniu ondansetronu, prometazyny, chlorpromazyny lub metoklopramidu.21 W niewielkiej serii przypadków 87,5% pacjentów nie odpowiedziało na standardowe leczenie przeciwwymiotne.12
Haloperidol wywiera działanie przeciwpsychotyczne poprzez antagonizowanie receptorów dopaminowych D2 w szlaku mezolimbicznym i mezokortykalnym. Haloperidol jest tradycyjnie stosowany w leczeniu pobudzenia, jednak z powodzeniem jest wykorzystywany jako lek przeciwwymiotny w chirurgii ogólnej i onkologii. Receptory D2 są również obecne w strefie wyzwalania chemoreceptorów, co może odpowiadać za te właściwości przeciwwymiotne. Badania na zwierzętach sugerują, że haloperidol może wpływać na receptory CB1, co czyni ten środek potencjalną opcją terapeutyczną.22,23 Witsil i Mycyk ocenili tę hipotezę retrospektywnie u czterech pacjentów z nudnościami i wymiotami opornymi na standardowe leczenie przeciwwymiotne.21 U wszystkich pacjentów uzyskano ulgę w ciągu 1-2 godzin po dożylnym podaniu haloperidolu w dawce 5 mg.21,24 Ten niewielki opis przypadku wskazuje, że haloperidol może złagodzić nudności i wymioty związane z CHS w stopniu wystarczającym do uniknięcia przyjęcia do szpitala, co może prowadzić do oszczędności w kosztach systemu opieki zdrowotnej.19 Należy wziąć pod uwagę ryzyko wydłużenia odstępu QTc podczas stosowania haloperidolu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi w wyniku nadmiernych wymiotów. Konieczne są dodatkowe badania w celu określenia miejsca haloperidolu w terapii i jego optymalnego dawkowania.
Zaprzestanie palenia marihuany jest jedynym sposobem leczenia, który łagodzi objawy związane z CHS i zapobiega im. W badaniu, w którym po raz pierwszy opisano CHS, abstynencja od konopi spowodowała ustąpienie nudności i wymiotów u siedmiu z 10 pacjentów, podczas gdy pozostali nadal cierpieli z powodu trwającej choroby. Trzech z siedmiu pacjentów ponownie sięgnęło po konopie, a objawy powróciły w ciągu kilku miesięcy.10 Wyniki te powtórzono w ostatnich opisach przypadków.12,25 Pacjentów należy edukować w zakresie zaprzestania palenia konopi jako środka łagodzącego objawy, a także zapewnić im środki pomocne w zaprzestaniu palenia.
Wnioski
W miarę legalizacji konopi indyjskich w kolejnych stanach, prawdopodobne jest, że ich używanie wzrośnie i pojawi się więcej przypadków CHS. Klinicyści powinni podejrzewać CHS u pacjentów, którzy zgłaszają się z historią używania marihuany lub syntetycznych kannabinoidów oraz objawami obejmującymi nie dające się opanować nudności i wymioty, wraz z doniesieniami o stosowaniu gorących kąpieli w celu kontroli objawów. Takie przypuszczenie może zapobiec rozległym i kosztownym badaniom w kierunku innych schorzeń. Farmaceuci odgrywają ważną rolę w doradzaniu pacjentom w zakresie ryzyka związanego z używaniem konopi indyjskich i kierowaniu pacjentów z objawami CHS do odpowiedniej opieki uzupełniającej. W literaturze opisy przypadków pozwoliły na zidentyfikowanie czynników ryzyka CHS. Niestety, CHS jest stosunkowo rzadko zgłaszany, a jego dokładny mechanizm nie jest znany. Diagnostyka i leczenie CHS opierają się obecnie na niewielkiej liczbie opisów przypadków. Należy kontynuować ocenę dostępnych informacji w celu zapewnienia właściwego leczenia.
1. National Institute on Drug Abuse (NIDA). What is marijuana? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/what-marijuana. Dostęp 25 sierpnia 2016 r.
2. NIDA. Jaki jest zakres używania marihuany w Stanach Zjednoczonych? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/what-scope-marijuana-use-in-united-states. Dostęp 25 sierpnia 2016 r.
3. Kim HS, Monte AA. Kolorado cannabis legalization and its effect on emergency care. Ann Emerg Med. 2016;68:71-75.
4. Cerdá M, Wall M, Keyes KM, et al. Medical marijuana laws in 50 states: investigating the relationship between state legalization of medical marijuana and marijuana use, abuse and dependence. Drug Alcohol Depend. 2012;120:22-27.
5. CNN Money. Gdzie trawka jest legalna. http://money.cnn.com/interactive/news/economy/marijuana-legalization-map/index.html. Accessed August 25, 2016.
6. Marijuana Policy Project. 2016 marijuana policy reform legislation. www.mpp.org/states/key-marijuana-policy-reform. Dostęp 13 listopada 2016.
7. NIDA. Jak marihuana wywołuje swoje efekty? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/how-does-marijuana-produce-its-effects. Dostęp sierpień 2016.
8. Manzanares J, Julian MD, Carrascosa A. Rola układu kannabinoidowego w kontroli bólu i implikacje terapeutyczne w leczeniu epizodów bólu ostrego i przewlekłego. Curr Neuropharmacol. 2006;4:239-257.
9. Galli JA, Sawaya RA, Friedenberg FK. Cannabinoid hyperemesis syndrome. Curr Drug Abuse Rev. 2011;4:
241-249.
10. Allen JH, de Moore GM, Heddle R, Twartz JC. Cannabinoid hyperemesis: cyclical hyperemesis in association with chronic cannabis abuse. Gut. 2004;53:1566-1570.
11. Ruffle JK, Bajgoric S, Samra K, et al. Cannabinoid hyperemesis syndrome: an important differential diagnosis of persistent unexplained vomiting. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27:1403-1408.
12. Soriano-Co M, Batke M, Cappell MS. The cannabis hyperemesis syndrome characterised by persistent nausea and vomiting, abdominal pain, and compulsive bathing associated with chronic marijuana use: a report of eight cases in the United States. Dig Dis Sci. 2010;55:3113-3119.
13. Ukaigwe A, Karmacharya P, Donato A. A gut gone to pot: a case of cannabinoid hyperemesis syndrome due to K2, a synthetic cannabinoid. Case Rep Emerg Med. 2014;2014:167098.
14. Hopkins CY, Gilchrist BL. A case of cannabinoid hyperemesis syndrome caused by synthetic cannabinoids. J Emerg Med. 2013;45:544-546.
15. Simonetto DA, Oxentenko AS, Herman ML, Szostek JH. Cannabinoid hyperemesis: seria przypadków 98 pacjentów. Mayo Clin Proc. 2012;87:114-119.
16. Lu ML, Agito MD. Cannabinoid hyperemesis syndrome: marihuana is both antiemetic and proemetic. Cleve Clin J Med. 2015;82:429-434.
17. Habboushe J, Sedor J. Cannabinoid hyperemesis acute renal failure: a common sequela of cannabinoid hyperemesis syndrome. Am J Emerg Med. 2014;32:690.e1-e2.
18. Srihari P, Liu M, Punzell S, et al. Cannabinoid hyperemesis syndrome associated with compulsive showering and acute kidney injury. Prim Care Companion CNS Disord. 2016;18(1).
19. Gregoire P, Tau M, Robertson D. Cannabinoid hyperemesis syndrome and the onset of a manic episode. BMJ Case Rep. 2016;2016.
20. Bagdure S, Smalligan RD, Sharifi H, Khandheria B. Waning effect of compulsive bathing in cannabinoid hyperemesis. Am J Addict. 2012;21:184-185.
21. Witsil JC, Mycyk MB. Haloperidol, a novel treatment for cannabinoid hyperemesis syndrome. Am J Ther. 2014 Nov 12 .
22. Schulze DR, Carroll FI, McMahon LR. Interakcje między transporterem dopaminy i ligandami receptorów kannabinoidowych u małp rhesus. Psychopharmacology (Berl). 2012;222:425-438.
23. Desai RI, Thakur GA, Vemuri VK, et al. Analysis of tolerance and behavioral/physical dependence during chronic CB1 agonist treatment: effects of CB1 agonists, antagonists, and noncannabinoid drugs. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344:319-328.
24. Hickey JL, Witsil JC, Mycyk MB. Haloperidol for treatment of cannabinoid hyperemesis syndrome. Am J Emerg Med. 2013;31:1003.e5-e6.
25. Pélissier F, Claudet I, Gandia-Mailly P, et al. Cannabis hyperemesis syndrome in the emergency department: how can a specialized addiction team be useful? Badanie pilotażowe. J Emerg Med. 2016;51:544-551.