Kwas alfa-linolenowy

Pomimo, że długołańcuchowe kwasy tłuszczowe omega-3 (n-3 FA) pochodzące z ryb mogą być uważane za „dary morza” dla zdrowia układu krążenia, rola kwasu alfa-linolenowego (ALA) pochodzącego z ziemi (lub rośliny) jest mniej jasna. ALA jest 18-węglowym, 3-dwupodwójnym wiązaniem (C18:3n-3) prekursorem kwasu eikozapentaenowego (EPA; C20:5n-3) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA; C22:6n-3), te ostatnie 2 są dominującymi n-3 FA w olejach rybnych. ALA występuje w niektórych olejach roślinnych, przede wszystkim w oleju lnianym (gdzie stanowi ≈50% całkowitej ilości FA) oraz w oleju rzepakowym (≈9%), nieuwodornionym oleju sojowym (do sałatek) (≈7%), uwodornionym oleju sojowym (≈3%) i oliwie z oliwek (≈1%). Według danych National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, spożycie w Stanach Zjednoczonych wynosi obecnie średnio ≈1,3 g/d.

Czy ALA może zastąpić EPA+DHA w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności z powodu choroby wieńcowej serca (CHD)? To pytanie zakłada, że ALA może być biokonwertowany do dłuższego łańcucha n-3 FA, ale zakres, w jakim to się dzieje, jest niejasny. W zależności od zastosowanej metody szacuje się, że konwersja do EPA wynosi od 0,2% do 7% do 10%.1 Dalsza konwersja do DHA wynosi ≈0,05% u mężczyzn i 10% u kobiet. Ostatecznie, biorównoważność będzie musiała być wykazana w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT), a nie w badaniach metabolicznych.

Najnowszy wkład epidemiologiczny do historii ALA jest zgłoszony w tym numerze Circulation. Djousse et al2 nadal kopalni żyznej bazy danych National Heart, Lung, i Blood Institute’s Family Heart Study (FHS) do zbadania zależności między żywieniem i CHD. W tym badaniu sprawdzili związek między zwapnieniem tętnic wieńcowych a szacowanym spożyciem kwasu linolenowego (LNA) uzyskanym u osób z 2004 roku ≈7 lat wcześniej. (LNA obejmuje dwa 18-węglowe, 3-dwupodwójne wiązania FA: kwas α- i γ-linolenowy. Ten ostatni należy do n-6 FA i jest niewielkim składnikiem diety. Stąd LNA w tym badaniu jest zasadniczo równoważny z ALA). Spożycie LNA zostało oszacowane w połowie lat 90. na podstawie półilościowego kwestionariusza częstotliwości jedzenia opracowanego przez Willetta i wsp. Grupa Djousse’a wykazała istotną odwrotną zależność pomiędzy spożyciem (w gramach na dzień) LNA na początku badania a późniejszym uwapnieniem tętnic wieńcowych. W swoim najbardziej rozbudowanym modelu wieloczynnikowym Djousse i wsp. stwierdzili względnie stopniowaną 65% redukcję ilorazu szans dla uwapnionej blaszki miażdżycowej od najniższego kwintyla spożycia do najwyższego (P for trend <0,0001). Dane te wspierają hipotezę, że LNA ma właściwości przeciwmiażdżycowe.

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami z tej samej kohorty, w których wykazano korzystne związki między spożyciem LNA a występującą chorobą wieńcową, chorobą szyjną, nadciśnieniem tętniczym i triglicerydami w surowicy. Spożycie LNA (oceniane zasadniczo za pomocą tego samego narzędzia) było odwrotnie związane z ryzykiem śmiertelnej CHD w badaniu Nurses Health Study. W ostatnim badaniu LNA był związany ze zmniejszonym ryzykiem CHD, ale tylko u osób spożywających <100 mg/dzień EPA+DHA, a nie u osób spożywających więcej.3 Brakuje jednak potwierdzenia korzyści płynących z LNA w innych prospektywnych kohortach.3-5

Epidemiologia Versus Randomized Trials

Byśmy zbyt szybko zapomnieli o naszych ostatnich doświadczeniach z witaminą E i hormonalną terapią zastępczą, przyczyna i skutek nie mogą być ustalone przez epidemiologię. Pozytywne wyniki badań RCT są absolutnie niezbędne, zanim będziemy mogli potwierdzić rolę LNA w zdrowiu serca.

Przeprowadzono cztery badania RCT o potencjalnym znaczeniu dla tej kwestii; niestety żadne z nich nie było rozstrzygające w odniesieniu do LNA i ryzyka CHD. Badania RCT dotyczące wtórnej prewencji zostały przedstawione przez Singh i wsp.6 oraz de Lorgeril i wsp.7 i oba są problematyczne. W pierwszym z nich 360 pacjentów przyjętych do szpitala w Moradabad w Indiach z podejrzeniem zawału serca randomizowano do placebo, oleju rybnego (6 kapsułek dostarczających 1,8 g/d EPA+DHA) lub oleju musztardowego (20 mL dostarczającego 2,9 g ALA). Obserwowano ich pod kątem zdarzeń sercowych przez 1 rok. Badanie było małe, oczywiście nie było podwójnie zaślepione, a raport jest wewnętrznie sprzeczny (np. ALA nie obniżał i nie obniżał istotnie ryzyka) i obarczony błędami w uzupełnieniu. Co więcej, jednoroczna śmiertelność była niewiarygodnie wysoka (>35%), szczególnie biorąc pod uwagę, że u tych pacjentów przy przyjęciu do szpitala podejrzewano jedynie zawał serca. Dla porównania, we włoskim badaniu GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione,8 całkowity wskaźnik zdarzeń sercowych wynosił 1,4%/rok w grupie objętej zwykłą opieką, a wszyscy pacjenci w tym badaniu mieli udokumentowane zawały mięśnia sercowego. W opisanym poniżej badaniu Lyon Diet Heart Study wskaźnik ten wynosił ≈4%. Tak więc, raport Singh i współpracowników jest nieinformacyjny.

Ale jest to znacznie lepsze badanie, Śródziemnomorskie (Lyon) Diet Heart Study7 podobnie nie może być używany do stwierdzenia, że ALA jest kardioprotekcyjny. Poziomy spożycia co najmniej 8 rodzajów żywności (pieczywo, owoce, warzywa, rośliny strączkowe, „delikatesy” i regularne mięsa, masło, śmietana i margaryna) zostały znacząco zmienione w grupie interwencyjnej. Grupa ta otrzymywała również specjalną margarynę dostarczającą ≈1 dodatkowego grama ALA dziennie. 50% redukcja ryzyka CHD zaobserwowana w ciągu 3 lat badania, choć imponująca, nie może być przypisana jednemu czynnikowi żywieniowemu, w tym ALA. To samo dotyczy drugiego badania Singh i wsp., w którym wiele składników diety było zmienianych jednocześnie.9

Jedyne badanie prewencji pierwotnej z ALA zostało przedstawione przez Natvig i wsp.10 Zastosowano w nim najlepszy projekt eksperymentalny spośród wszystkich 3 badań: Miało dużą liczebność próby (n=13 578), było kontrolowane placebo i obejmowało tylko 1 zmienną. W badaniu tym 50- i 59-letnich mężczyzn randomizowano do spożywania przez 1 rok 10 g oleju lnianego dostarczającego 5,5 g/d ALA lub placebo z oleju słonecznikowego. Nie stwierdzono różnicy w żadnym z klinicznych punktów końcowych dotyczących układu sercowo-naczyniowego pomiędzy grupami. Badanie to jest jednak trudne do interpretacji ze względu na krótki okres obserwacji i niski odsetek zgonów (0,4%). Być może ważniejszy jest fakt, że norwescy mężczyźni w połowie lat 60. spożywali stosunkowo duże ilości EPA i DHA z oleju z wątroby dorsza, ryb i mięsa wielorybów. Tak więc, dodatkowe ALA może być zbędne (jak sugerują ustalenia Mozaffarian i wsp.3). Pozostajemy z tantalizującymi sugestiami z badań epidemiologicznych dla korzyści LNA, ale nie ma właściwie kontrolowanych RCT, aby zapewnić ostateczną odpowiedź na pytanie.

LNA i Plaque Burden

Jak najnowszy wkład z FHS posuwa pole? Odkrycie, że wyższe spożycie LNA wiąże się ze zmniejszonym obciążeniem blaszki miażdżycowej jest ważnym postępem mechanistycznym, ale pozostają pytania.

Po pierwsze, badacze najwyraźniej nie wzięli pod uwagę spożycia nasyconych lub trans FA w swoich modelach. Zwiększone spożycie każdego z nich może zwiększać ryzyko miażdżycy i CHD. Sytuacja z trans FA jest szczególnie niepokojąca. Na początku lat 90-tych (kiedy przeprowadzono badania dietetyczne FHS), kwasy tłuszczowe nasycone były źle widziane przez wszystkich i podejmowano wysiłki w celu zmniejszenia ich spożycia. Ani przemysł spożywczy, ani opinia publiczna nie były szczególnie zaniepokojone skutkami zdrowotnymi trans FA, jednak, a zatem agitacja w celu zmniejszenia ich spożycia był embrionalny w najlepszym przypadku. Dopiero w połowie lat 90-tych zaczęły pojawiać się badania dokumentujące niekorzystny wpływ trans FA na czynniki ryzyka CHD11 i zdarzenia.12 Kiedy olej sojowy (najczęściej spożywany olej roślinny w Stanach Zjednoczonych) jest częściowo uwodorniony, skutkiem jest wzrost trans FA i spadek LNA. Dlatego nie można wykluczyć, że wyższe spożycie LNA w badaniu FHS mogło być surogatem niższego spożycia trans FA, a wyższa punktacja wapnia wieńcowego mogła wynikać nie ze zmniejszonego spożycia LNA, ale ze zwiększonego spożycia trans FA.

Po drugie, chociaż autorzy badania FHS podali, że szacowane spożycie EPA i DHA z ryb korelowało dodatnio ze spożyciem LNA, nie uwzględnili długołańcuchowych n-3 FA w modelu wieloczynnikowym. Ponadto, autorzy wyrazili spożycie LNA według kwintyli w gramach na dzień. Gdyby skorygowali je o zgłoszone spożycie energii, średnie spożycie LNA w kwintylach wynosiłoby (jako procent energii) odpowiednio: 0,31%, 0,34%, 0,37%, 0,39% i 0,45%. Ten niemal płaski rozkład budzi pewne wątpliwości co do znaczenia podanych wyników. Wreszcie, Adequate Intake dla ALA z raportu Institute of Medicine jest 0,6% do 1,2% energii. Na podstawie tych liczb, praktycznie cała kohorta FHS spożywała mniej niż odpowiednie ilości LNA.

Autorzy zauważają brak związku między spożyciem LNA a stosunkiem n-6/n-3 (ponieważ spożycie kwasu linolowego wzrosło zgodnie w kwintylach LNA), ale nie wyjaśniają, które FA faktycznie są zawarte w tym stosunku. Wszystkie proporcje są trudne do interpretacji (czy to licznik, mianownik, lub obu, które są istotne?), ale stosunek n-6/n-3 jest szczególnie problematyczne, ponieważ zarówno licznik i mianownik zawierają niezdefiniowane proporcje FA z ogromnie różnych efektów fizjologicznych. FA n-6 obejmują kwasy linolowy i arachidonowy, a n-3 obejmują LNA, EPA i DHA. Daleko bardziej informacyjne są spożycia (lub, nawet lepiej, poziomy tkanek) poszczególnych FA, a nie klasy.

Mechanistic Musings Must Mind Masses

Zanotowano kilka potencjalnych mechanizmów, przez które ALA może wywierać działania przeciwmiażdżycowe, takie jak poprzez niższe poziomy markerów zapalnych13 i cząsteczek adhezyjnych14. Spożycie ALA w cytowanych badaniach wahało się jednak od 8 do 14 g/d, czyli było znacznie wyższe niż średnie spożycie nawet najwyższego kwintyla w FHS wynoszące 1,25 g/d. W innych badaniach ani 3,7, ani 15,4 g/d ALA nie wpłynęło na zmianę lipidów lub czynników hemostatycznych w porównaniu z dietą zawierającą ≈1,1 g/d ALA.15 Kontrolowane badania kliniczne badające wpływ jeszcze wyższego spożycia ALA na ciśnienie krwi16 i lipidy w surowicy17 nie potwierdziłyby tych wyników jako mechanistycznie prawdopodobnych. W związku z tym przedwczesne byłoby przypisywanie domniemanego korzystnego wpływu ALA na obciążenie wapniem wieńcowym redukcji któregokolwiek z tych czynników ryzyka bez bezpośrednich dowodów, że spożycie LNA w obserwowanym zakresie je zmieniło.

Balancing Benefit With Risk

Żadna dyskusja na temat potencjalnych korzyści zdrowotnych ALA nie może pominąć rosnących i zastanawiających dowodów na pozytywny związek między ALA (spożycie lub poziom tkanki) a rakiem prostaty. Brouwer i współpracownicy przeprowadzili jednoczesną metaanalizę wyników badań epidemiologicznych, które powiązały ALA z chorobami układu krążenia i rakiem prostaty.18 Stwierdzili oni, że chociaż łączne ryzyko względne z 5 badań dla śmiertelnej CHD wynosiło 0,79 dla ALA, nie było to statystycznie istotne (95% CI, 0,60 do 1,04). Natomiast według danych z 10 badań, połączone ryzyko względne dla raka prostaty wynosiło 1,62 (95% CI, 1,11 do 2,37) dla wyższego spożycia ALA. Dane te, choć obecnie enigmatyczne, powinny dać nam do myślenia. Potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia równowagi ryzyka i korzyści związanych ze zwiększonym spożyciem ALA.

Podsumowując, epidemiologiczny przypadek dla kardioprotekcyjnego efektu ALA niewątpliwie wzmocnił się wraz z wkładem Djousse i wsp.2 Biorąc pod uwagę zasadniczo niewyczerpaną podaż ALA, którą można uzyskać ze źródeł roślinnych (w porównaniu z bardziej ograniczoną dostępnością EPA + DHA ze źródeł morskich), wykazanie korzystnego efektu zwiększonego spożycia ALA może być łatwo przełożone na zdrowszą żywność i mieć ogromny wpływ na ryzyko CHD. Ta demonstracja będzie wymagać odpowiednio dobranych RCT z klinicznie istotnymi kardiologicznymi punktami końcowymi, a nie badań epidemiologicznych czy metabolicznych. n-3 FA są mile widzianym dodatkiem do zaleceń żywieniowych dotyczących prewencji CHD,19 ale nie możemy jeszcze mylić krótszego łańcucha z dłuższym łańcuchem „darów morza”.”

Przypisy