Leczenie chłoniaka limfoblastycznego u dorosłych

ABSTRAKT: Chłoniak limfoblastyczny jest rzadką chorobą u dorosłych, występującą głównie u pacjentów w późnych latach młodzieńczych i wczesnych latach dwudziestych. Optymalne strategie leczenia pojawiają się powoli z powodu rzadkości tej choroby i zmiennego rozróżnienia w literaturze klinicznej pomiędzy tym schorzeniem a ostrą białaczką limfoblastyczną. Chociaż te dwa schorzenia są obecnie traktowane jako jedna jednostka w klasyfikacji WHO dotyczącej nowotworów limfoidalnych, metody leczenia rozwijały się oddzielnie, a najnowsze dane molekularne sugerują, że mogą istnieć istotne różnice biologiczne między tymi schorzeniami, które mogą uzasadniać odmienne podejście do leczenia. Większość opublikowanych danych przemawia za stosowaniem intensywnej wieloczynnikowej chemioterapii indukcyjnej, po której następuje faza konsolidacji i podtrzymywania. Optymalna konsolidacja pozostaje niejasna, chociaż na podstawie aktualnych danych nie ma jasnej roli przeszczepiania komórek macierzystych po intensywnej terapii indukującej remisję. Pojawiające się dane molekularne zidentyfikowały potencjalne nowe cele terapeutyczne wraz z potwierdzającymi je danymi przedklinicznymi.

Chłoniak limfoblastyczny (LBL) jest rzadką chorobą, stanowiącą około 2% wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) u dorosłych. Jest to wysoce agresywny podtyp chłoniaka, najczęściej wywodzący się z prekursorowych komórek T, występujący najczęściej u nastolatków i młodych dorosłych, z przewagą mężczyzn i częstym zajęciem śródpiersia, szpiku kostnego i ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Charakterystyka patologiczna LBL na poziomie morfologicznym, fenotypowym i genetycznym jest identyczna z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL), a klasyfikacja nowotworów limfoidalnych Światowej Organizacji Zdrowia ujednoliciła te jednostki jako prekursorową białaczkę limfoblastyczną z komórek T lub B.

Podejście do leczenia LBL u dorosłych rozwinęło się oddzielnie od podejścia do ALL u dorosłych. Pacjenci z chorobą węzłową w momencie prezentacji zostali uznani za chorych na LBL, podczas gdy pacjenci z chorobą głównie w szpiku lub krwi obwodowej zostali sklasyfikowani jako chorzy na ALL. To rozróżnienie różniło się w publikowanej literaturze, a w połączeniu z rzadkością występowania LBL oznaczało, że optymalne metody leczenia dorosłych z LBL były trudne do określenia. Ostatnio obserwuje się tendencję do włączania pacjentów z LBL do protokołów opracowanych dla ALL, ale pojawiające się dane z badań profilowania ekspresji genów wskazują na różnice między chorobą prekursorową T- i B-komórkową z przewagą zajęcia węzłów i szpiku, szczególnie w przypadku genów zaangażowanych w interakcje między komórkami złośliwymi a mikrośrodowiskiem. Odnotowano również różnice w genotypach receptorów T-komórkowych pomiędzy przypadkami określanymi jako LBL i ALL. W rezultacie, kliniczne rozróżnienie pomiędzy tymi dwoma jednostkami nadal ma znaczenie, a metody leczenia specyficzne dla LBL są nadal badane.

Leczenie

Chłoniak limfoblastyczny jest klinicznie agresywną chorobą. Zazwyczaj objawia się jako szeroko rozpowszechniona choroba, z częstym zajęciem szpiku kostnego, rozległą chorobą śródpiersia i 5% do 10% zajęciem OUN w momencie prezentacji, zwykle obejmującym opony leptomeningowe. Charakteryzuje się wysokim odsetkiem odpowiedzi na początkową chemioterapię, ale z tendencją do wczesnych nawrotów z zajęciem OUN jako częstym miejscem nawrotu. Obecnie stosowane schematy leczenia charakteryzują się więc stosunkowo intensywną terapią indukcyjną, zapobieganiem nawrotom w OUN oraz stosowaniem różnego rodzaju terapii poindukcyjnych, mających na celu zmniejszenie ryzyka kolejnych nawrotów. Niektóre schematy zawierają radioterapię na śródpiersie dla pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym w tym miejscu.

Schematy chemioterapii „standardowej dawki” i chemioradioterapii

Wcześniejsze badania chemioterapii przyjęły schematy zaprojektowane dla mniej agresywnych podtypów NHL, z kiepskimi wynikami. Na przykład w badaniu 95 dorosłych i dzieci leczonych różnymi protokołami NHL bez leczenia lub profilaktyki OUN uzyskano odsetek całkowitych odpowiedzi wynoszący zaledwie 24%, a mniej niż 10% pacjentów było wolnych od choroby w ciągu 5 lat.

TABELA 1

Intensywne schematy indukcyjne w leczeniu chłoniaka limfoblastycznego u dorosłych

Późniejsza adaptacja protokołów pediatrycznych obejmujących intensywną chemioterapię i profilaktykę OUN przyniosła znaczną poprawę wyników u dorosłych. Na przykład, schematy takie jak schemat LSA2L2, który zawierał intensywną chemioterapię z napromienianiem OUN, dawały długoterminowe przeżycia wolne od choroby na poziomie 60% do 80%. Badanie z randomizacją potwierdziło wyższość tego podejścia w przypadku schematu LSA2L2, który okazał się lepszy od mniej intensywnego schematu NHL. Ostatnio u dorosłych z LBL badano wiele schematów chemioterapii/radioterapii podobnych pod względem dawki i schematu do schematów ALL. Wyniki stosowania tych schematów przedstawiono w tabeli 1. Wspólną cechą wszystkich tych protokołów jest intensywna chemioterapia indukująca remisję, profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego, chemioterapia konsolidująca, a następnie leczenie podtrzymujące przez 12 do 18 miesięcy. Typowe dla tych schematów są długoterminowe przeżycia wolne od choroby wynoszące od 40% do 70%.

Nie wyłonił się optymalny standard leczenia indukcyjnego, chociaż schemat HyperCVAD (hiperfrakcjonowany cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna deksametazon) na zmianę z metotreksatem i cytarabiną w dużych dawkach jest szeroko stosowany w tej chorobie. W serii z M.D. Anderson Cancer Center, obejmującej 33 dorosłych pacjentów z LBL, schemat ten pozwolił uzyskać 91% całkowitych odpowiedzi, a 3-letnie wskaźniki przeżycia całkowitego i wolnego od progresji choroby wyniosły odpowiednio 70% i 66%. Jak pokazuje Tabela 1, w niektórych z tych schematów zastosowano terapię dużymi dawkami z autologicznym lub allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych jako terapię poremisyjną, chociaż rola przeszczepów w tym kontekście nie jest jasna.

Przeszczep komórek macierzystych jako terapia poremisyjna u dorosłych chorych na LBL

TABELA 2

Wyniki przeszczepiania komórek macierzystych w pierwszej remisji u dorosłych chorych na chłoniaka limfoblastycznego

Badania badające to podejście podsumowano w tabeli 2. W większości z nich zastosowano autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych, chociaż niektóre obejmowały pacjentów poddanych przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych identycznych w układzie HLA. Tylko mniejszość z tych badań obejmuje analizę intent-to-treat. Większość z nich podaje wskaźniki przeżycia tylko od daty przeszczepienia i w związku z tym podlega znacznej tendencyjności selekcji, ponieważ pacjenci z grupy niskiego ryzyka, którzy nie osiągnęli remisji po wstępnej terapii indukcyjnej, są wykluczani z tych analiz.

Gdy włączono prawdziwe analizy intent-to-treat, wyniki były zróżnicowane, najprawdopodobniej z powodu małej liczby pacjentów włączonych do tych badań. Na przykład w badaniu obejmującym 92 pacjentów z Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) leczonych standardową chemioterapią indukcyjną typu NHL, a następnie przeszczepieniem komórek macierzystych, odnotowano medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 32% w ciągu 5 lat. W nowszym badaniu z Vancouver przedstawiono wyniki 34 dorosłych chorych na chłoniaka limfoblastycznego, z których 29 poddano wysokodawkowanej terapii i autologicznemu lub allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych po chemioterapii indukcyjnej. 4-letnie przeżycie całkowite i przeżycie wolne od zdarzeń wyniosło odpowiednio 72% i 68%. Niewielkie badanie z randomizacją, w którym porównano terapię wysokodawkową i autologiczny przeszczep komórek macierzystych z konwencjonalnym leczeniem konsolidującym i podtrzymującym u dorosłych pacjentów z LBL. 3-letnie przeżycie wolne od nawrotu choroby wynosiło 24% dla pacjentów otrzymujących konwencjonalną konsolidację i leczenie podtrzymujące w porównaniu z 55% dla pacjentów otrzymujących terapię wysokodawkową i autologiczny przeszczep komórek macierzystych (P = .065). Odpowiednie wskaźniki dla przeżycia całkowitego wynosiły 45% i 56% (P = .71).

Wyniki tych badań wskazują, że intensywność terapii indukcyjnej ma zasadnicze znaczenie dla osiągnięcia długoterminowego przeżycia, najwyraźniej ma większy wpływ na wynik niż charakter konsolidacji lub terapii podtrzymującej, nawet jeśli stosuje się przeszczep komórek macierzystych. Mimo że bezpośrednie porównanie tych badań jest trudne do zinterpretowania, w tych, w których stosowano terapię indukcyjną „standardową dawką”, obserwuje się gorsze długoterminowe przeżycie całkowite i wolne od zdarzeń, nawet jeśli pierwsza remisja jest konsolidowana terapią wysokodawkową. W przypadku schematów wykorzystujących intensywną terapię indukcyjną nie obserwuje się wyraźnych korzyści w zakresie przeżycia wynikających z zastosowania przeszczepu komórek macierzystych. Przeszczepienie komórek macierzystych powinno być traktowane jako alternatywne podejście do konsolidacji poremisyjnej, dające porównywalne wyniki do standardowej konsolidacji i podtrzymania po intensywnej terapii indukcyjnej podobnej do ALL.

Terapia nawrotowej i opornej na leczenie LBL

Dla mniejszości pacjentów, u których dochodzi do nawrotu po terapii pierwszej linii, schematy chemioterapii drugiej linii w standardowych dawkach dają bardzo niskie wskaźniki odpowiedzi – zwykle poniżej 10%. Raportowana mediana przeżycia całkowitego w większości serii jest mniejsza niż 1 rok. W związku z tym u pacjentów z nawrotem lub oporną na leczenie chorobą stosuje się strategie transplantacyjne, których wyniki są różne. Największa retrospektywna seria z Europy obejmowała 41 pacjentów, u których przeprowadzono autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych w drugiej całkowitej remisji po zastosowaniu różnych schematów ratunkowych drugiej linii. Odnotowane 3-letnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego wyniosły odpowiednio 30% i 31%. W tej i innych seriach najważniejszym czynnikiem prognostycznym była odpowiedź choroby na terapię drugiej linii podaną przed przeszczepieniem komórek macierzystych.

W świetle tych wyników pacjenci z nawrotem i oporną na leczenie chorobą powinni być leczeni konwencjonalną terapią ratunkową w celu wywołania drugiej remisji przed terapią wysokodawkową. Nawet w przypadku widocznej chemiooporności na schemat drugiego rzutu należy rozważyć przeszczepienie komórek macierzystych, ponieważ zgłaszane długoterminowe przeżycie wolne od choroby, nawet w takiej sytuacji, wynosi blisko 20%.

Allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych

Allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych ma potencjalne zalety w porównaniu z autologicznym przeszczepianiem komórek macierzystych, częściowo związane z wykorzystaniem szpiku dawcy bez możliwości zanieczyszczenia chłoniakiem, a częściowo z efektem immunologicznym „przeszczep przeciwko chłoniakowi”. Ponieważ chłoniak limfoblastyczny dotyka młodszych dorosłych, potencjał śmiertelności związanej ze schematem po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych jest stosunkowo niski, co zwiększa potencjał długoterminowego przeżycia wolnego od choroby po tym podejściu. Istniejące dane nie wskazują jednak na wyraźną korzyść z przeszczepu allogenicznego w porównaniu z autologicznym. W dużej, retrospektywnej, dopasowanej analizie z Europy porównano 314 dorosłych pacjentów poddanych transplantacji allogenicznej z 1 332 pacjentami, którzy otrzymali transplantację autologiczną z powodu chłoniaka limfoblastycznego. Wyższy wskaźnik nawrotów obserwowany u pacjentów poddawanych przeszczepom autologicznym został zrównoważony przez wyższą śmiertelność związaną z przeszczepem w grupie allogenicznej, tak że całkowite przeżycie było wyższe u pacjentów otrzymujących przeszczepy autologiczne.

Międzynarodowy Rejestr Przeszczepów Szpiku Kostnego (IBMTR) przedstawił podobne wyniki dla 128 pacjentów otrzymujących przeszczepy autologiczne w porównaniu z 76 otrzymującymi przeszczepy allogeniczne od dawców rodzeństwa identycznych pod względem ludzkiego antygenu leukocytów (HLA). Odsetek nawrotów był wyższy u biorców autologicznych, podczas gdy śmiertelność związana z przeszczepem była wyższa u biorców allogenicznych. Długotrwałe przeżycie wolne od choroby było takie samo w obu grupach.

Wobec braku jednoznacznych danych wskazujących na przewagę przeszczepu allogenicznego w tej chorobie, autologiczny przeszczep komórek macierzystych jest standardowym podejściem transplantacyjnym w konsolidacji pierwszej lub drugiej remisji.

Wznowa Ośrodkowego Układu Nerwowego

PORADNIK REFERENCYJNY

Leki terapeutyczne
Wymienione w tym artykule

Cyklofosfamid
Cytarabina
Deksametazon
Doksorubicyna
Hydroksydaunomycyna
Metotreksat
Nelarabina (Arranon)
Przed rozpoczęciem leczenia należy podać lek przeciwnowotworowy. (Arranon)
Prednizon
Winkrystyna

Nazwy handlowe są wymienione w nawiasach tylko wtedy, gdy lek nie jest dostępny generycznie i jest wprowadzany na rynek jako nie więcej niż dwa produkty opatrzone znakiem towarowym lub zarejestrowane. Bardziej znane alternatywne nazwy generyczne mogą być również uwzględnione w nawiasie.

W oparciu o wczesne doświadczenia z nieintensywnymi schematami indukcji w chłoniaku limfoblastycznym ośrodkowy układ nerwowy został zidentyfikowany jako częste miejsce nawrotu choroby u nawet 30% pacjentów, u których dochodzi do nawrotu. Kolejne badania przeprowadzone na Uniwersytecie Stanforda wykazały korzyści z profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego jako elementu terapii pierwszej linii, zmniejszając częstość nawrotów w ośrodkowym układzie nerwowym do mniej niż 5%. Stosowanie napromieniania czaszki jako metody profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego zostało w dużej mierze zarzucone ze względu na obawy o późną toksyczność neuropsychologiczną. Zastosowanie systemowych środków w dużych dawkach, takich jak metotreksat i cytarabina, skutkuje podobnym odsetkiem nawrotów w ośrodkowym układzie nerwowym w porównaniu z napromienianiem czaszki.

– Napromienianie śródpiersia – pomimo dużej częstości zajęcia śródpiersia w momencie rozpoznania chłoniaka limfoblastycznego, nawroty w śródpiersiu są stosunkowo rzadkie. Niektóre protokoły obejmują napromienianie śródpiersia jako element terapii indukcyjnej, chociaż korzyści z napromieniania śródpiersia są niejasne. Odnotowano korzystne wyniki dla schematu obejmującego napromienianie śródpiersia, chociaż obserwowano nawroty w śródpiersiu u pacjentów, którzy otrzymali napromienianie na to miejsce.

Jednoośrodkowa retrospektywna seria 43 pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję po początkowej chemioterapii indukcyjnej, obejmowała 19, którzy otrzymali napromienianie śródpiersia. U żadnego z tych chorych nie doszło do nawrotu choroby w śródpiersiu. Spośród 24 pacjentów, którzy nie otrzymali napromieniania śródpiersia, u 8 doszło do nawrotu w tym miejscu. Jednak analiza ta jest obarczona błędem, ponieważ większość pacjentów, którzy otrzymali radioterapię, była leczona indukcyjnie HyperCVAD i nie zaobserwowano różnicy w przeżyciu całkowitym lub wolnym od choroby u tych, którzy otrzymali napromienianie śródpiersia.

Obecne dowody nie potwierdzają stosowania napromieniania śródpiersia.

Czynniki prognostyczne

Czynniki prognostyczne dla dorosłych z chłoniakiem limfoblastycznym są słabo zdefiniowane. Niektóre doniesienia sugerowały gorsze wyniki u pacjentów z fenotypem prekursorowym komórek B, ale nie zostało to potwierdzone w nowszych badaniach retrospektywnych. W przypadku pacjentów z prekursorem T-komórkowym nieprawidłowości genetyczne opisano nawet u 30%, szczególnie w loci receptorów α i β T-komórkowych oraz delecji 9p, ale nie wykazano, aby miały one znaczenie prognostyczne. Profilowanie ekspresji genów pozwoliło na zidentyfikowanie molekularnych podtypów prekursorowej choroby limfoblastycznej T-komórkowej, charakterystycznych dla etapów dojrzewania tymocytów i może zidentyfikować podgrupy prognostyczne. Na przykład, pacjenci z HOX11 wydają się mieć bardziej korzystne wyniki, prawdopodobnie związane z niższą częstością ekspresji bcl-2. Profile ekspresji genów związane z TAL1 lub LYL1 są bardziej oporne na leki i mają wyższy poziom bcl-2.

Przed opracowaniem Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (IPI) najczęściej stosowanymi czynnikami prognostycznymi dla chłoniaka limfoblastycznego były czynniki opisane na Uniwersytecie Stanforda, które określały pacjentów jako „niskiego ryzyka”, jeśli mieli chorobę w stadium IV poniżej Ann Arbor lub w stadium IV Ann Arbor, ale bez zajęcia szpiku kostnego lub ośrodkowego układu nerwowego, oraz z poziomem dehydrogenazy mleczanowej w surowicy mniejszym niż 1,5-krotność górnej granicy normy. Wskaźnik 5-letniej wolności od nawrotu choroby wynosił 94% w tej grupie niskiego ryzyka, w porównaniu z zaledwie 19% w przypadku wszystkich pozostałych pacjentów. Wartość prognostyczna IPI została potwierdzona w trzech małych badaniach. Chociaż badania te wykazały wyraźnie gorsze przeżycie u pacjentów z trzema czynnikami niekorzystnymi, IPI nie różnicował pacjentów z zerowym, jednym lub dwoma czynnikami, a zatem jego przydatność kliniczna jest ograniczona. Obecnie brak wiarygodnych danych przemawiających za podejściem opartym na ocenie ryzyka w tej chorobie.

Nowe leki

Ostatnie dowody wskazujące na udział szlaku NOTCH w prekursorowej chorobie limfocytów T wskazują na składniki tego szlaku jako potencjalne cele terapeutyczne. Komponenty tego szlaku zbiegają się w szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin). Blokada szlaków mTOR i NOTCH in vitro powoduje synergistyczną supresję T-ALL, co sugeruje, że inhibitory mTOR mogą mieć znaczenie w leczeniu prekursorowej choroby komórek T.

Inne potencjalne nowe cele zidentyfikowane na podstawie ekspresji genów obejmują CARD10, członka rodziny domen rekrutacyjnych kaspaz, zaangażowanego w sygnalizację apoptotyczną za pośrednictwem NFκB.

W T-ALL opisano zachęcające działanie nelarabiny (Arranon), proleku, który jest demetylowany w komórkach T do 9-β-D-arabinofuranozylo-guaniny (Ara-G). W badaniu II fazy w nawrotowej/opornej T-ALL i T-LBL odnotowano ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie wynoszący 41%, odsetek całkowitych odpowiedzi na leczenie wynoszący 31% oraz jednoroczny całkowity czas przeżycia wynoszący 20%. Wyniki te były zachęcające, zwłaszcza że niektórzy pacjenci osiągnęli wystarczająco trwałą remisję, aby móc poddać się kolejnemu przeszczepowi komórek macierzystych.

Ujawnienie informacji finansowych:Autor nie ma znaczących interesów finansowych ani innych związków z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule

1. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project: A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 89:3909-3918, 1997.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NHL, et al: WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, International Agency for Research on Cancer, 2008.
3. Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al: Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 47:130-140, 2006.
4. Baleydier F, Decouvelaere A-V, Bergeron J, et al: T cell receptor genotyping and HX/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome. Clin Cancer Res 14:692-700, 2008.
5. Nathwani BN, Diamond LW, Winberg CD, et al: Lymphoblastic lymphoma: A clinicopathologic study of 95 patients. Cancer 48:2347-2357, 1978.
6. Murphy SB. Management of childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Treat Rep 61:1161-1173, 1977.
7. Voakes JB, Jones SE, McKelvey EM: The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma. Blood 57:186-188, 1981.
8. Colgan JP, Anderson J, Habermann TM, et al: Long-term follow-up of a CHOP-based regimen with maintenance chemotherapy and central nervous system prophylaxis in lymphoblastic non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 15:291-296, 1994.
9. Kaiser U, Uebelacker I, Havemann K: Non-Hodgkin’s lymphoma protocols in the treatment of patients with Burkitt’s lymphoma and lymphoblastic lymphoma: A report on 58 patients. Leuk Lymphoma 36:101-108, 1999.
10. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. The results of a randomized therapeutic trial comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drugim regimen (LSA2-L2). N Engl J Med 308:559-565, 1983.
11. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al: Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 4:1626-1637, 1986.
12. Slater DE, Mertelsmann R, Koriner B, et al: Lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 4:57-67, 1986.
13. Bernasconi C, Brusamolino E, Lazzarino M, et al: Lymphoblastic lymphoma in adult patients; clinicopathological features and response to intensive multi-agent chemotherapy analogous to that used in acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol 1:141-160, 1990.
14. Woolner N, Burchenal JH, Liberman PH, et al: Non-Hodgkin’s lymphoma in children. A progress report on the original patient treated with the LSA2-L2 protocol. Cancer 44:1990-1999, 1979.
15. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. The results of a randomized therapeutic trial comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drugim regimen (LSA2-L2). N Engl J Med 308;559-565, 1983.
16. Levine AM, Forman SJ, Meyer PR, et al: Successful therapy of convoluted T-lymphoblastic lymphoma in the adult. Blood 61:92-99, 1983.
17. Weinstein HJ, Cassady JR, Levey R: Long-term results of the APO protocol (vincristine, doxorubicin and prednisone) for the treatment of mediastinal lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 1:537-541, 1983.
18. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al: Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 99:4379-4385, 2002.
19. Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al: Outcome with the hyperCVAD regimen in lymphoblastic lymphoma. Blood 104:1624-1630, 2004.
20. Jabbour E, Koscielny S, Cebban C, et al: High survival rate with the LMT-89 regimen in lymphoblastic lymphoma (LL), but not in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leukemia 20:814-819, 2006.
21. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al: Primary therapy for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma with hematopoietic stem cell transplantation results in favorable outcomes. Ann Oncol 18:535-540, 2007.
22. Bouabdallah R, Xerri L, Bardou V-J, et al: Role of induction chemotherapy and bone marrow transplantation in adult lymphoblastic lymphoma: A report on 62 patients from a single center. Ann Oncol 9:619-625, 1998.
23. Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer C, et al: Short-term weekly chemotherapy followed by high dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt’s lymphomas in adult patients. Ann Oncol 6:445-451, 1995.
24. Sweetenham JW, Santini G, Pearce R, et al: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adult patients with lymphoblastic lymphoma: Results from the European Group for Bone Marrow Transplantation. J Clin Oncol 12:1358-1365, 1994.
25. LeGouill S, Lepretre S, Briere J, et al: Adult lymphoblastic lymphoma: A retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia 17:2220-2224, 2003.
26. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al: Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia 19:945-952, 2005.
27. Sweetenham JW, Santini G, Qian W, et al: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional dose consolidation/maintenance therapy as post-remission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: Results of a randomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol 19:2927-2936, 2001.
28. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: Allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate that autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 8:667-678, 2003.
29. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR, et al: A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 101:2476-2482, 2003.
30. Dabaja BS, Ha CS, Thomas DA, et al: The role of local radiation therapy for mediastinal disease for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma. Cancer 94:2738-2744, 2002.
31. Ferrando AA, Neuberg D, Staunton J, et al: Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 1:75-87, 2002.
32. Chan SM, Weng AP, Tibshirani R, et al: Notch signals positively regulate activity of the mTOR pathway in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 109:278-286, 2007.
33. DeAngelo D, Yu D, Johnson JL, et al: Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma:Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 109:5136-5142, 2007.