Malarone

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Składniki preparatu MALARONE, atowakon i chlorowodorek proguanilu, zakłócają 2 różne szlaki biorące udział w biosyntezie pirymidyn niezbędnych do replikacji kwasów nukleinowych. Atowakwon jest selektywnym inhibitorem mitochondrialnego transportu elektronów pasożyta. Chlorowodorek proguanilu wywiera swoje działanie głównie za pośrednictwem metabolitu – cykloguanilu, inhibitora reduktazy dihydrofolianowej.Zahamowanie reduktazy dihydrofolianowej w pasożycie malarii zaburza syntezę dezoksytymidylanu.

Farmakodynamika

Nie przeprowadzono badań farmakodynamiki produktu MALARONE.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Atowakwon jest związkiem wysoce lipofilnym o małej rozpuszczalności w wodzie. Dostępność biologiczna atowakwonu wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą.

Tłuszcz w diecie przyjmowany z atowakwonem zwiększa szybkość i zakres wchłaniania, zwiększając AUC 2 do 3 razy i Cmax 5 razy w porównaniu z podawaniem na czczo. Bezwzględna biodostępność atowakwonu w postaci tabletek przyjmowanych z pokarmem wynosi 23%. Tabletki MALARONE należy przyjmować z jedzeniem lub napojem mlecznym.

Dystrybucja

Atowakwon jest w wysokim stopniu związany z białkami (> 99%) w zakresie stężeń od 1 do 90 mcg/mL. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że pozorna objętość dystrybucji atowakwonu (V/F) u pacjentów dorosłych i dzieci po podaniu doustnym wynosi około 8,8 L/kg.

Proguanil jest w 75% związany z białkami.Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że pozorna V/F atowakwonu u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku > 15 lat o masie ciała od 31 do 110 kg wynosiła od 1,617 do 2,502 L. U pacjentów pediatrycznych w wieku ≤ 15 lat o masie ciała od 11 do 56 kg, współczynnik V/F proguanilu wynosił od 462 do 966 L.

W ludzkim osoczu wiązanie atowakonu i proguanilu nie było uzależnione od obecności drugiego z nich.

Metabolizm

W badaniu, w którym zdrowym ochotnikom podawano atowakwon znakowany 14C, ponad 94% dawki zostało odzyskane jako niezmieniony atowakwon w kale w ciągu 21 dni. Wydalanie atowakwonu z moczem było niewielkie lub nie występowało wcale (mniej niż 0,6%). Istnieją pośrednie dowody na to, że atowakwon może ulegać ograniczonemu metabolizmowi; jednakże nie zidentyfikowano specyficznego metabolitu. Od 40% do 60% proguanilu jest wydalane przez nerki. Proguanil jest metabolizowany do cykloguanilu (głównie przez CYP2C19) i 4-chlorofenylobiguanidu. Głównymi drogami eliminacji są wątrobowa biotransformacja i wydalanie nerkowe.

Eliminacja

Eliminacyjny okres półtrwania atowakonu wynosi około 2 do 3 dni u dorosłych pacjentów.

Półokres eliminacji proguanilu wynosi 12 do 21 godzin zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u pacjentów pediatrycznych, ale może być dłuższy u osób wolno metabolizujących.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna u pacjentów dorosłych i pediatrycznych wykazała, że pozorny klirens (CL/F) zarówno atowakwonu, jak i proguanilu jest związany z masą ciała. Wartości CL/F dla atowakwonu i proguanilu u osób o masie ciała ≥ 11 kg przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Klirens pozorny atowakwonu i proguanilu u pacjentów w funkcji masy ciała

Farmakokinetyka atowakwonu i proguanilu u pacjentów o masie ciała poniżej 11 kg nie została odpowiednio scharakteryzowana.

Pediatria

Farmakokinetyka proguanilu i cykloguanilu jest podobna u pacjentów dorosłych i u pacjentów pediatrycznych. Jednakże okres półtrwania eliminacji atowakwonu jest krótszy u pacjentów pediatrycznych (1 do 2 dni) niż u pacjentów dorosłych (2 do 3 dni). W badaniach klinicznych stężenie atowakwonu i proguanilu w osoczu u pacjentów pediatrycznych o masie ciała od 5 do 40 kg mieściło się w zakresie obserwowanym u dorosłych po podaniu dawki według masy ciała.

Geriatria

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki porównano farmakokinetykę atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu u 13 osób w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 79 lat) i 13 osób młodszych (w wieku od 30 do 45 lat). U osób w podeszłym wieku zakres ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) cykloguanilu był zwiększony (szacunek punktowy = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax był dłuższy u osób w podeszłym wieku (mediana 8 godzin) w porównaniu z osobami młodszymi (mediana 4 godzin), a średni okres półtrwania eliminacji był dłuższy u osób w podeszłym wieku (średnia 14,9 godzin) w porównaniu z osobami młodszymi (średnia 8,3 godzin).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do 80 mL/min), dane dotyczące klirensu doustnego i (lub) AUC dla atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 mL/min) średni klirens oralny proguanilu był zmniejszony o około 35% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 mL/min), a klirens oralny atowakwonu był porównywalny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania preparatu MALARONE w długotrwałej profilaktyce (powyżej 2 miesięcy) u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), Cmax i AUC atowakwonu są zmniejszone, ale eliminacyjne okresy półtrwania dla progunanilu i cykloguanilu są wydłużone, z odpowiednim zwiększeniem AUC, co powoduje możliwość kumulacji leku i toksyczności przy wielokrotnym podawaniu.

Nieprawidłowa czynność wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki porównano farmakokinetykę anatowakonu, proguanilu i cykloguanilu u 13 osób z zaburzeniami czynności wątroby (9 łagodnych, 4 umiarkowane, zgodnie z metodą Child-Pugh) z 13 osobami z prawidłową czynnością wątroby. U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi, nie stwierdzono znaczących różnic (< 50%) w szybkości lub zakresie ekspozycji ogólnoustrojowej atowakonu. Jednak u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, okres półtrwania eliminacji atowakonu był wydłużony (szacunek punktowy = 1,28, 90% CI = 1,00 do 1,63). AUC proguanilu, Cmax i okres półtrwania w fazie eliminacji były większe u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi (Tabela 5). Również AUC proguanilu i jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększyły się u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Podobnie jak w przypadku zwiększenia AUC proguanilu, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano znaczne zmniejszenie ogólnoustrojowego narażenia na cykloguanil (Cmax i AUC) oraz wydłużenie jego okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (Tabela 5). U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby występowało niewiele mierzalnych stężeń cykloguanilu. Farmakokinetyka atowakonu, proguanilu i cykloguanilu po podaniu produktu MALARONE nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Tabela 5: Punktowe wartości szacunkowe (90% CI) parametrów proguanilu i cykloguanilu u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami

Interakcje lekowe

Nie występują interakcje farmakokinetyczne pomiędzy atowakonem i proguanilem w zalecanych dawkach.

Atowakwon jest silnie związany z białkami (> 99%), ale nie wypiera innych leków silnie związanych z białkami w badaniach in vitro.

Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Potencjalne interakcje farmakokinetyczne pomiędzy proguanilem lub cykloguanilem a innymi lekami będącymi substratami lub inhibitorami CYP2C19 nie są znane.

Rifampina/Rifabutyna: Wiadomo, że jednoczesne podawanie ryfampiny lub ryfabutyny powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34%. Mechanizmy tych interakcji nie są znane.

Tetracylina: Jednoczesne leczenie tetracykliną było związane z około 40% zmniejszeniem stężenia atowakwonu w osoczu.

Metoklopramid: Jednoczesne leczenie metoklopramidem było związane ze zmniejszeniem dostępności biologicznej atowakwonu.

Indinawir: Jednoczesne podawanie atowakwonu (750 mg BID z jedzeniem przez 14 dni) i indynawiru (800 mg TID bez jedzenia przez 14 dni) nie spowodowało żadnych zmian w AUC i Cmax indynawiru w stanie stacjonarnym, ale spowodowało zmniejszenie Ctrough indynawiru (zmniejszenie o 23%).

Mikrobiologia

Działanie In Vitro i In Vivo

Atowakwon i cykloguanil (nieaktywny metabolit proguanilu) są aktywne wobec erytrocytarnych i egzoerytrocytarnych stadiów rozwojowych Plasmodium spp. Zwiększona skuteczność kombinacji w porównaniu z samym atowakonem lub chlorowodorkiem proguanilu została wykazana w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów odpornych jak i nie odpornych.

Oporność na leki

Szczepy P. falciparum o zmniejszonej wrażliwości na atowakwon lub sam proguanil/cykloguanil mogą być selekcjonowane in vitro lub in vivo. Połączenie atowakonu i chlorowodorku proguanilu może nie być skuteczne w leczeniu nawrotów malarii, która rozwija się po wcześniejszym leczeniu tym połączeniem.

Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt

Proliferację włóknisto-naczyniową w prawym przedsionku, odmiedniczkowe zapalenie nerek, hipokomórkowość szpiku kostnego, zanik limfoidów i zapalenie żołądka i jelit obserwowano u psów leczonych chlorowodorkiem proguanilu przez 6 miesięcy w dawce 12 mg/kg/dobę (około 3,9 razy większej niż zalecana dawka dobowa dla ludzi w profilaktyce malarii w mg/m2). U psów, którym podawano chlorowodorek proguanilu przez 6 miesięcy w dawce 4 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 1,3-krotność zalecanej dawki dobowej dla ludzi w profilaktyce malarii w przeliczeniu na mg/m2), obserwowano hiperplazję przewodów żółciowych, zanik błony śluzowej pęcherzyka żółciowego i śródmiąższowe zapalenie płuc. U szczurów, którym podawano chlorowodorek proguanilu przez 6 miesięcy w dawce 20 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 1,6-krotność zalecanej dawki dobowej dla ludzi w profilaktyce malarii w przeliczeniu na mg/m2), obserwowano hiperplazję błony śluzowej kątnicy i bazofilię kanalików nerkowych.Nie wykazano odwracalności niepożądanych działań na serce, płuca, wątrobę i pęcherzyk żółciowy obserwowanych u psów oraz działań na nerki obserwowanych u szczurów.

Badania kliniczne

Zapobieganie malarii wywołanej przez P. falciparum

MALARONE był oceniany pod kątem profilaktyki malarii wywołanej przez P. falciparum w 5 badaniach klinicznych na obszarach endemicznych malarii oraz w 3 aktywnie kontrolowanych badaniach u nieuodpornionych osób podróżujących do obszarów endemicznych malarii.

Trzy badania kontrolowane placebo trwające od 10 do 12 tygodni zostały przeprowadzone wśród mieszkańców obszarów zagrożonych malarią w Kenii, Zambii i Gabonie. Średni wiek badanych wynosił odpowiednio 30 (zakres 17-55), 32 (zakres 16-64) i 10 (zakres 5-16) lat. Spośród 669 randomizowanych pacjentów (w tym 264 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 16 lat), 103 wycofano z powodów innych niż malaria falciparum lub zdarzenia niepożądane związane z lekiem (55% z nich utracono z obserwacji, a 45% wycofano z powodu naruszenia protokołu).Wyniki przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Prevention of Parasitemiaa inPlacebo-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparum Malaria in Residents of Malaria-Endemic Areas

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). U jednego ze 150 ocenianych pacjentów (< 1%), którzy otrzymali MALARONE, rozwinęła się parazytemia P. falciparum podczas stosowania profilaktyki MALARONE, w porównaniu z 31 (22%) ze 144 pacjentów otrzymujących placebo.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem 175 osób z RPA, które udały się na tereny zagrożone malarią i otrzymywały profilaktycznie 1 tabletkę MALARONET dziennie, parazytemia rozwinęła się u 1 osoby, która pominęła kilka dawek leku. Ponieważ nie włączono kontroli placebo, częstość występowania malarii w tym badaniu nie była znana.

Dwa aktywnie kontrolowane badania zostały przeprowadzone na osobach nie posiadających odporności, które odwiedziły tereny zagrożone malarią. Średni czas trwania podróży wynosił 18 dni (zakres od 2 do 38 dni). Z całkowitej liczby 1 998 randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali MALARONE lub lek kontrolowany, 24 przerwało badanie przed oceną kontrolną 60 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego. Dziewięciu z nich nie kontynuowało badania, 2 wycofało się z powodu działań niepożądanych, a 13 przerwało badanie z innych powodów. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Przeprowadzono trzecie randomizowane, otwarte badanie, do którego włączono 221 zdrowych pacjentów pediatrycznych (o masie ciała ≥ 11 kg i w wieku od 2 do 17 lat), u których istniało ryzyko zarażenia malarią w związku z podróżą do obszaru endemicznego.Średni czas podróży wynosił 15 dni (zakres od 1 do 30 dni). Profilaktyka MALARONE (n = 110, dawkowanie w zależności od masy ciała) rozpoczynała się na 1 lub 2 dni przed wjazdem na teren endemiczny i trwała do 7 dni po opuszczeniu terenu. Grupa kontrolna (n = 111) otrzymała profilaktykę za pomocą chlorochiny/proguanilu dawkowanego zgodnie z wytycznymi WHO. W żadnej z grup dzieci nie wystąpiły przypadki malarii. Jednak badanie nie było wystarczająco duże, aby umożliwić stwierdzenie skuteczności porównawczej. Ponadto, prawdziwy wskaźnik narażenia na malarię P. falciparum w tym badaniu jest nieznany.

Profilaktyka przyczynowa

W oddzielnych badaniach z udziałem małej liczby ochotników, niezależnie wykazano, że atowakwon i chlorowodorek proguanilu mają przyczynową aktywność profilaktyczną skierowaną przeciwko pasożytom P. falciparum w stadium wątrobowym. Sześciu pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę atovaquone 250 mg na 24 godziny przed zakażeniem malarią, było chronionych przed rozwojem malarii, podczas gdy u wszystkich 4 pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła malaria.

Podczas 4 tygodni po zaprzestaniu profilaktyki u uczestników badań klinicznych, którzy pozostali w obszarach endemicznych malarii i byli dostępni do oceny, malaria rozwinęła się u 24 z 211 (11,4%) uczestników, którzy przyjmowali placebo i u 9 z 328 (2,7%), którzy przyjmowali MALARONE. Chociaż nie można było odróżnić nowych infekcji od infekcji nawrotowych, wszystkie infekcje u pacjentów leczonych produktem MALARONE, z wyjątkiem jednej, wystąpiły ponad 15 dni po zaprzestaniu terapii. Pojedynczy przypadek, który wystąpił w 8 dniu po zaprzestaniu leczenia MALARONE, prawdopodobnie stanowi niepowodzenie profilaktyki MALARONE.

Nie można wykluczyć, że opóźnione przypadki P. falciparum malariam mogą wystąpić jakiś czas po zaprzestaniu profilaktyki MALARONE. Dlatego u powracających podróżnych z chorobami gorączkowymi należy zbadać, czy nie występuje u nich malaria.

Leczenie ostrych, niepowikłanych zakażeń malarią wywołanych przez P. falciparum

W 3 badaniach klinicznych II fazy oceniano stosowanie samego atowakonu, samego chlorowodorku proguanilu oraz połączenia atowakonu i chlorowodorku proguanilu w leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez P. falciparum. Wśród 156 ocenianych pacjentów, parazytologiczne wyleczenie (eliminacja parazytemii bez nawrotu parazytemii podczas obserwacji przez 28 dni) wyniosło 59/89 (66%) z samym atovaquonem, 1/17 (6%) z samym chlorowodorkiem proguanilu i 50/50 (100%) z kombinacją atovaquonu i chlorowodorku proguanilu.

MALARONE był oceniany w leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez P. falciparum w 8 randomizowanych, otwartych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (N = 1 030 osób włączonych do obu grup leczenia). Średni wiek badanych wynosił 27 lat, a 16% stanowiły dzieci w wieku ≤ 12 lat; 74% badanych stanowili mężczyźni. Oceniani pacjenci obejmowali tych, których wynik w ciągu 28 dni był znany. Spośród 471 pacjentów, których można było ocenić, leczonych odpowiednikiem 4 tabletek MALARONE raz dziennie przez 3 dni, u 464 wystąpiła odpowiedź pozytywna (eliminacja parazytemii bez nawrotu parazytemii podczas obserwacji przez 28 dni) (Tabela 8). U 7 pacjentów wystąpiła odpowiedź RI-oporności (eliminacja parazytemii, ale z nawrotem parazytemii pomiędzy 7 a 28 dniem po rozpoczęciu leczenia). W tych badaniach, odpowiedź na leczenie produktem MALARONE była podobna do odpowiedzi na leczenie lekiem porównawczym w 4 badaniach.

Tabela 8: Odpowiedź parazytologiczna w 8 badaniach klinicznych produktu MALARONE w leczeniu malarii P.falciparum Malaria

Study Site	MALARONEa		Komparator
	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Chloroquine P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONE = 1 000 mg atowakonu i 400 mg chlorowodorku proguanilu (lub odpowiednik w przeliczeniu na masę ciała dla pacjentów ważących ≤ 40 kg) raz na dobę przez 3 dni. b Eliminacja parazytemii bez nawrotu parazytemii podczas obserwacji przez 28 dni. c Pacjenci hospitalizowani wyłącznie w celu zapewnienia ostrej opieki. Kontynuacja przeprowadzona u pacjentów zewnętrznych. d Badanie u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 12 lat.

Po zebraniu tych 8 badań i dodaniu do analizy 2 dodatkowych badań z zastosowaniem samego MALARONE (bez ramienia porównawczego), ogólna skuteczność (eliminacja parazytemii bez nawrotu parazytemii podczas 28-dniowej obserwacji) u 521 ocenianych pacjentów wyniosła 98.Skuteczność MALARONE w leczeniu fazy erytrocytarnej malarii niefalciparum była oceniana u niewielkiej liczby pacjentów. Z 23 pacjentów w Tajlandii zarażonych P. vivax i leczonych atovaquone/proguanil hydrochloride 1,000 mg/400 mg dziennie przez 3 dni, parazytemia ustąpiła u 21 (91.3%) w ciągu 7 dni. Nawroty pasożytów występowały często, gdy malaria P. vivax była leczona wyłącznie produktem MALARONE.Nawracające malarie, w tym P. vivax i P. ovale, wymagają dodatkowego leczenia w celu zapobiegania nawrotom.

Skuteczność produktu MALARONE w leczeniu ostrej niepowikłanej malarii P. falciparum u dzieci ważących ≥ 5 i < 11 kg była badana w otwartym, randomizowanym badaniu przeprowadzonym w Gabonie. Pacjenci otrzymywali albo MALARONE (2 lub 3 tabletki MALARONE Pediatric Tablets raz na dobę, w zależności od masy ciała) przez 3 dni (n = 100) albo amodiaquinę (10 mg/kg/dobę) przez 3 dni (n = 100). W tym badaniu tabletki MALARONE zostały rozkruszone i wymieszane z mlekiem skondensowanym tuż przed podaniem. Odpowiednią odpowiedź kliniczną (eliminacja parazytemii bez nawrotów parazytemii podczas obserwacji przez 28 dni) uzyskano u 95% (87/92) ocenianych pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymali MALARONE i u 53% (41/78) ocenianych pacjentów, którzy otrzymali amodiaquinę. Odpowiedź w postaci oporności na RI (eliminacja pasożytów, ale z nawrotem parazytemii między 7 a 28 dniem po rozpoczęciu leczenia) odnotowano odpowiednio u 3% i 40% pacjentów. Dwa przypadki oporności na RIII (wzrost liczby pasożytów pomimo leczenia) odnotowano u pacjentów otrzymujących MALARONE. W ramieniu z amodiaquiną wystąpiły 4 przypadki RIII.