MEDSAFE

Publikacja: Lipiec 1998

Metformina i śmiertelna kwasica mleczanowa

Informacje na ten temat zostały zaktualizowane. Przeczytaj najnowsze informacje.

Prescriber Update 16: 22-24
lipca 1998

Dr P Pillans, były asesor medyczny,
Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM), Dunedin

Metformina jest użytecznym środkiem przeciwhiperglikemicznym, ale znaczna śmiertelność jest związana z kwasicą mleczanową wywołaną przez lek. Znaczne choroby nerek i wątroby, alkoholizm oraz stany związane z hipoksją (np. choroby serca i płuc, zabiegi chirurgiczne) są przeciwwskazaniem do stosowania metforminy. Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej wywołanej przez metforminę to sepsa, odwodnienie, duże dawki i rosnący wiek.

Metformina pozostaje główną zgłaszaną przyczyną śmiertelności związanej z lekami w Nowej Zelandii. Z 12 przypadków kwasicy mleczanowej związanej z metforminą zgłoszonych do CARM od 1977 roku, 2 wystąpiły w ostatnim roku, a 8 przypadków zakończyło się zgonem.

Metformina przydatna, ale małe ryzyko potencjalnie śmiertelnej kwasicy mleczanowej

Metformina jest przydatnym środkiem terapeutycznym dla otyłych, nieinsulinozależnych chorych na cukrzycę oraz tych, u których glikemia nie może być kontrolowana za pomocą monoterapii sulfonylomocznikiem. Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym działaniem niepożądanym. Odnotowana częstość występowania kwasicy mleczanowej wynosi 0,06 na 1000 pacjento-lat, głównie u pacjentów z czynnikami predysponującymi.1

Przykłady kwasicy mleczanowej wywołanej metforminą zgłoszone do CARM obejmują:

• 69-letniemu mężczyźnie z chorobą nerek i serca przepisano metforminę z powodu braku kontroli glikemii podczas monoterapii glibenklamidem. Czuł się dobrze przez sześć tygodni, po czym rozwinęła się u niego kwasica mleczanowa i zmarł w ciągu 3 dni.
• Pooperacyjna kwasica mleczanowa spowodowała śmierć 70-letniego mężczyzny, u którego metformina nie została odstawiona w czasie operacji.
• 56-letnia kobieta, bez choroby predysponującej, zmarła z powodu kwasicy mleczanowej po dużej operacji brzusznej. Metformina została wycofana tylko na dzień operacji.

Przeciwwskazane w znacznej niewydolności nerek

Ninięćdziesiąt procent metforminy jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki, a kwasica mleczanowa występuje zwykle u pacjentów z niewydolnością nerek.2 Znaczne zaburzenie czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >0,16 mmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metforminy, a łagodna choroba nerek zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

Metformina jest również przeciwwskazana w przewlekłej chorobie wątroby ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Pacjenci z cukrzycą często mają nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby wtórnie do stłuszczenia wątroby, co samo w sobie nie jest przeciwwskazaniem. Inne przeciwwskazania obejmują stany związane z niedotlenieniem (np. niedawno przebyty zawał serca, niewydolność serca, choroby płuc i zabiegi chirurgiczne3) oraz alkoholizm.

Nie zaleca się stosowania w okresie przed- i pooperacyjnym

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z metforminą obejmują sepsę, stosowanie dużych dawek, wzrost wieku i odwodnienie.4 W sytuacjach predysponujących do odwodnienia, takich jak poszczenie w związku z zabiegiem chirurgicznym lub radiografią kontrastową, należy zaprzestać stosowania metforminy co najmniej 48 godzin przed zabiegiem (lub przy przyjęciu do szpitala w trybie nagłym) i nie włączać jej ponownie, dopóki pacjent nie odzyska pełnej sprawności oraz nie zacznie normalnie jeść i pić. Należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów w stanach katabolicznych, np. w sepsie lub w okresie pooperacyjnym. Zalecana jest krótkotrwała insulinoterapia.

Interferencja biguanidów: wytwarzanie mleczanu i klirens ↓

Kwasica mleczanowa wydaje się wynikać z interferencji biguanidów powodujących zwiększenie wytwarzania i zmniejszenie klirensu mleczanu, co prowadzi do zwiększenia stężenia mleczanu w komórkach. Wewnątrzkomórkowy potencjał redoks przesuwa się wtedy z metabolizmu tlenowego na beztlenowy. Zmniejszenie aktywności karboksylazy pirogronianowej, enzymu ograniczającego szybkość powstawania glukozy z mleczanu, może również zmniejszyć metabolizm wątrobowy mleczanu.

Objawy niespecyficzne: anoreksja, hiperpnoea, zmieniona świadomość

Znaki i objawy kwasicy mleczanowej wywołanej biguanidem są niespecyficzne i obejmują anoreksję, nudności, wymioty, zmieniony poziom świadomości, hiperpnoea, ból brzucha i pragnienie. Lekarze powinni podejrzewać kwasicę mleczanową u pacjentów, u których występuje kwasica, ale bez dowodów na hipoperfuzję lub hipoksję.

Leczenie obejmuje odstawienie biguanidu, odpowiednie nawodnienie/podtrzymanie krążenia i wyrównanie kwasicy. Hemodializa może być przydatna zarówno do kontroli kwasowo-zasadowej, jak i klirensu leku.

Zwiększanie dawki powyżej 1,7 g/dobę z zachowaniem ostrożności

Dawka metforminy 850 mg dwa razy dziennie lub 500 mg trzy razy dziennie zwykle zapewnia dobrą kontrolę cukrzycy. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki dobowej powyżej 1,7 g, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z łagodną chorobą nerek.

Związana z kwasicą mleczanową wywołaną przez biguanidy znaczna śmiertelność (według doniesień nawet 50%3), dlatego należy skupić uwagę na zapobieganiu poprzez uświadomienie sobie czynników ryzyka.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Biguanide-associated lactic acidosis. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Ostrożność w stosowaniu metforminy. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.

.