Niedobór receptora leptyny jest spowodowany mutacjami w genie LEPR. Gen ten dostarcza instrukcji do tworzenia białka zwanego receptorem leptyny, który jest zaangażowany w regulację masy ciała. Białko receptora leptyny znajduje się na powierzchni komórek w wielu narządach i tkankach ciała, w tym w części mózgu zwanej podwzgórzem
. Podwzgórze kontroluje głód i pragnienie, jak również inne funkcje, takie jak sen, nastroje i temperatura ciała. Reguluje również uwalnianie wielu hormonów, które pełnią funkcje w całym organizmie.
Receptor leptyny jest włączany (aktywowany) przez hormon zwany leptyną, który przyłącza się (wiąże) do receptora, dopasowując się do niego jak klucz do zamka. Normalnie, komórki tłuszczowe w organizmie uwalniają leptynę proporcjonalnie do ich wielkości. Gdy komórki tłuszczowe stają się większe, produkują więcej leptyny. Ten wzrost leptyny wskazuje, że zapasy tłuszczu się zwiększają. W podwzgórzu wiązanie leptyny z jej receptorem wyzwala serię sygnałów chemicznych, które wpływają na odczuwanie głodu i pomagają wywołać uczucie sytości.
Mutacje genuLEPR, które powodują niedobór receptora leptyny, uniemożliwiają receptorowi reagowanie na leptynę, co prowadzi do nadmiernego głodu i przyrostu masy ciała związanego z tym zaburzeniem. Ponieważ hipogonadyzm hipogonadotropowy występuje w niedoborze receptora leptyny, badacze sugerują, że sygnalizacja receptora leptyny jest również zaangażowana w regulację odpowiedzi organizmu na hormony kontrolujące rozwój płciowy, i że odpowiedź ta jest zaburzona przez mutacje genu LEPR. Jednak mechanizm tego efektu nie jest znany.