Oligodendrocyty i komórki Schwanna
Główną funkcją oligodendrocytów i komórek Schwanna jest tworzenie mieliny. Mielina działa jako izolator segmentów aksonalnych i jest warunkiem koniecznym dla wysokiej prędkości przewodzenia nerwowego, sięgającej 200 m/s. Związanie komórek glejowych z aksonami występuje również u bezkręgowców. Komórki pochłaniające akson, podobne do komórek Remaka u kręgowców, występują u większości bezkręgowców. Tworzenie mieliny przez oligodendrocyty i komórki Schwanna jest filogenetycznie wynalazkiem kręgowców sprzed około 400 milionów lat. Wszystkie kręgowce, z wyjątkiem ryb bezszczękowatych (świniopasów i minogów), mają oligodendrocyty. Pojawienie się mieliny w ewolucji przyspieszyło rozwój kręgowców, a w szczególności ich układu nerwowego. Nawet większość neuronaukowców nie docenia znaczenia oligodendrocytów dla ewolucji kręgowców. Podczas gdy powszechnie wiadomo, że wraz z ewolucyjnym rozwojem mózgu liczba neuronów wzrasta do 100 miliardów u człowieka, nie jest tak oczywiste, że tylko dzięki mielinie wszystkie te neurony mogą być ze sobą połączone w złożony sposób. Można to łatwo zobrazować na następującym przykładzie. Aby zwiększyć szybkość przewodzenia nerwów, jedną ze strategii jest tworzenie mieliny, drugą – zwiększenie średnicy aksonu. Aksony olbrzymie u kałamarnicy mają średnicę do 1 mm i osiągają prędkości przewodzenia porównywalne z aksonami motorycznymi pokrytymi mieliną. Ludzki nerw wzrokowy ma około 1 miliona mielinowanych aksonów, które przewodzą z dużą prędkością. Wersja aksonu giganta kałamarnicy z 1 milionem aksonów o średnicy 1 mm dałaby średnicę aksonu 0,75 m. Biorąc pod uwagę, że ludzki mózg składa się w 50% z istoty białej, oczywiste jest, że wysoka łączność ludzkiego mózgu byłaby niemożliwa bez tworzenia mieliny.
Morfologia oligodendrocytów
Wszystkie szlaki istoty białej zawierają oligodendrocyty, które tworzą mielinę. Oligodendrocyty występują jednak również w istocie szarej. Podczas gdy oligodendrocyty są bardzo dobrze znane jako komórki tworzące mielinę w ośrodkowym układzie nerwowym, istnieją również oligodendrocyty, które nie są bezpośrednio połączone z osłonką mielinową. Te satelitarne oligodendrocyty są preferencyjnie znajdowane w istocie szarej i mają dotychczas nieznane funkcje, prawdopodobnie służą do regulacji homeostazy jonowej podobnie jak astrocyty. Jedynie siatkówka szczura, myszy i człowieka pozbawiona jest mielinizujących oligodendrocytów, siatkówka królika i kurczaka jest częściowo mielinizowana. Mielinotwórcze oligodendrocyty mają kilka wyrostków (do 40), które łączą się z jednym segmentem mieliny. Każdy z tych segmentów ma długość kilkuset mikrometrów i jest określany mianem międzywęźla. Segmenty są przerwane przez struktury znane jako węzeł Ranviera, który rozciąga się na mniej niż 1 mikron. W węźle, w porównaniu z obszarem międzywęzłowym, akson nie jest owijany przez mielinę. Koniec segmentu międzywęzłowego zawiera więcej cytoplazmy i tworzy tzw. pętlę paranodalną, tworząc przegrodopodobne połączenia z aksonem. Ponadto wyrostki astrocytów kontaktują się z błoną aksonalną w regionie węzłowym.
Podobnie jak astrocyty, oligodendrocyty są również połączone przez połączenia szczelinowe tworzone przez koneksyny. Istnieją odrębne białka koneksynowe dla oligodendrocytów w porównaniu do astrocytów. Mutacje w białkach koneksynowych prowadzą do hipomielinizacji i ludzkich patologii, takich jak leukodystrofie.
Rozwój oligodendrocytów
Powstawanie mieliny rozpoczyna się u gryzoni około narodzin i jest zakończone około 2 miesięcy po urodzeniu. U ludzi rozpoczyna się w drugiej połowie życia płodowego i zaczyna się w rdzeniu kręgowym. Szczyt jej aktywności przypada na pierwszy rok życia postnatalnego i trwa aż do 20 roku życia. Zazwyczaj zauważa się, że większe aksony tworzą grubszą mielinę. W trakcie rozwoju oligodendrocyty powstają z prekursorów zlokalizowanych w strefie podkomorowej, np. w strefie podkomorowej komór bocznych w przypadku móżdżku lub w czwartej komorze w przypadku móżdżku. W rdzeniu kręgowym oligodendrocyty pochodzą z brzusznych regionów cewy nerwowej, a w nerwie wzrokowym migrują do nerwu z komory trzeciej. To właśnie komórki prekursorowe oligodendrocytów migrują do miejsca przeznaczenia, gdzie następnie różnicują się w bardziej dojrzałe oligodendrocyty. Proliferacja komórek progenitorowych oligodendrocytów jest kontrolowana przez szereg czynników wzrostu uwalnianych głównie z neuronów, ale także z astrocytów, takich jak płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) czy czynnik wzrostu fibroblastów (FGF). Co więcej, wewnętrzny zegar wydaje się nie tylko liczyć podziały komórkowe, ale także wyczuwać czas. Tak więc mechanizmy wewnętrzne i środowisko kontrolują odpowiednią ilość oligodendrocytów potrzebnych do mielinizacji. Oligodendrocyty produkowane w nadmiarze (co ma miejsce w normalnych warunkach) są eliminowane przez apoptozę.
Komórki progenitorowe oligodendrocytów, które mogą jeszcze dać początek astrocytom i oligodendrocytom, występują nie tylko w trakcie rozwoju, ale także w dojrzałym mózgu, określane jako dorosłe komórki prekursorowe oligodendrocytów. Są one uważane za źródło remielinizacji w chorobach demielinizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane. Istnieje szereg odrębnych markerów, które pomagają w identyfikacji tych komórek prekursorowych, takich jak czynnik transkrypcyjny Olig-2 lub proteoglikan NG2. Te NG2 pozytywne komórki przyciągnęły ostatnio znaczną uwagę. Chociaż mają one zdolność do przekształcania się w astrocyty i oligodendrocyty, główna droga wydaje się być ograniczona do linii oligodendrocytów. Te dorosłe komórki prekursorowe wydają się wchodzić w interakcje z aksonami. Wykazują one ekspresję receptorów glutaminianowych i wyczuwają aktywność aksonu, który uwalnia glutaminian w sposób zależny od aktywności. Wydaje się, że jest to potencjalny mechanizm, w jaki sposób aksony mogą kontrolować różnicowanie komórek progenitorowych oligodendrocytów.
Komórki Schwanna
Komórki Schwanna są komórkowymi odpowiednikami oligodendrocytów w obwodowym układzie nerwowym. Podobnie jak oligodendrocyty tworzą osłonkę mielinową. W przeciwieństwie do oligodendrocytów każda komórka Schwanna jest związana tylko z jednym segmentem aksonalnym. Podczas gdy struktura mielinowa tworzona przez oligodendrocyty i komórki Schwanna ma podobną ultrastrukturę, nie składa się ona z identycznego zestawu białek. Podczas gdy mielina centralna i obwodowa mają wspólne podstawowe białko mieliny, obwodowy układ nerwowy nie posiada glikoproteiny związanej z mieliną ani białka proteolipidowego, ale wykazuje ekspresję białka P0 i PMP22. Podczas rozwoju komórki Schwanna wywodzą się z niezróżnicowanych, migrujących komórek grzebienia nerwowego. Z niedojrzałych komórek Schwanna powstają mielinizujące lub niemielinizujące komórki Schwanna. Te ostatnie luźno owijają kilka aksonów, nie tworząc mieliny.
Ciała komórek neuronów w czuciowych zwojach współczulnych i przywspółczulnych są otoczone spłaszczonymi komórkami podobnymi do osłonek, zwanymi komórkami satelitarnymi. Końcówki aksonów w złączu nerwowo-mięśniowym są również pokryte wyspecjalizowanymi komórkami glejowymi, a mianowicie glejami końcowymi.
Powłoki mielinowe
Powłoka mielinowa powstaje w wyniku owinięcia aksonu przez procesy oligodendrocytów lub komórek Schwanna. Przedział wewnątrzkomórkowy jest bardzo silnie zagęszczony, obejmuje tylko 30 Angströmów i w mikroskopie elektronowym występuje jako pojedyncza linia, zwana główną linią gęstą. Zewnętrzna powierzchnia dwuwarstwy lipidowej jawi się jako wyraźna linia oddzielona przestrzenią zewnątrzkomórkową. Z tego względu określa się ją jako podwójną linię śródplazmatyczną. Dzięki temu ogromnemu zagęszczeniu mielina jest czysto uwodniona, a jej sucha masa zawiera około 70% lipidów i 30% białek. Istnieje szereg wysoce specyficznych białek, które znajdują się tylko w mielinie i są niezbędne do tworzenia tej struktury. Głównymi białkami mieliny ośrodkowego układu nerwowego są: glikoproteina związana z mieliną (MAG), białko podstawowe mieliny (MBP), glikoproteina oligodendrocytów mieliny (MOG), proteolipidproteina (PLP)/DM20 i PMP22. Białka te są wytwarzane wyłącznie przez komórki mielinotwórcze, czyli oligodendrocyty w ośrodkowym układzie nerwowym lub przez komórki Schwanna w obwodowym układzie nerwowym i dlatego służą jako doskonałe markery dla komórek mielinizujących. W obrębie warstw mielinowych znajdują się swego rodzaju szlaki, które zawierają odstępy cytoplazmatyczne zwane nacięciami Schmidta-Lantermanna. Te zapewniają troficzne wsparcie dla mieliny.
Nie wszystkie aksony kręgowców są mielinizowane, ale ogólnie rzecz biorąc, aksony większe niż 1 mikron są mielinizowane. Ostatnie badania pokazują, że aksony dostarczają sygnał do oligodendrocytu, który określa grubość osłonki mielinowej. Jednym z ważnych mechanizmów sygnalizacyjnych dostarczanych przez akson jest czynnik wzrostu neuregulina-1, która wi±że się z kinazami tyrozynowymi receptora ErbB wyrażanymi przez oligodendrocyty. Podobny mechanizm sygnalizacji istnieje również w komórkach Schwanna. Ta interakcja prowadzi do określonego stosunku między średnicą aksonu a średnicą aksonu plus osłonka mielinowa, tzw. stosunku g, który zwykle wynosi od 0,6 do 0,7 .
Od dawna spekuluje się, że komórki mielinizujące zapewniają aksonom wsparcie metaboliczne. Można spekulować, że pochodzące z glii produkty glikolityczne, takie jak pirogronian lub mleczan, są uwalniane i pobierane przez akson. Może to być nawet ważniejsze dla obwodowego układu nerwowego, ponieważ metabolity z somy musiałyby być transportowane na odległość większą niż metr u dużych zwierząt.
Mielina umożliwia saltacyjne przewodzenie nerwowe
Węzeł Ranviera zawiera dużą gęstość kanałów sodowych, co umożliwia to, co jest znane jako przewodzenie saltacyjne (od łacińskiego słowa ´saltare´, które oznacza „skakać”), czyli generowanie potencjałów czynnościowych tylko w węźle. W ten sposób potencjał czynnościowy jest wyzwalany tylko w węźle, a następnie rozprzestrzenia się biernie, a więc szybko, do następnego węzła, gdzie generowany jest następny potencjał czynnościowy. Potencjał czynnościowy przeskakuje więc z węzła do węzła. Jest to nie tylko szybsze, ale zużywa znacznie mniej energii, ponieważ jony sodu gromadzą się tylko w węźle i tam muszą być jedynie przetransportowane z powrotem do przestrzeni zewnątrzkomórkowej dzięki aktywności Na+/K+-ATPazy. Przed wytworzeniem mieliny kanały sodowe są losowo rozmieszczone na całej długości aksonu. Jednak w momencie zagnieżdżenia się gleju kanały sodowe zaczynają tworzyć luźne skupiska w miejscu, które później staje się węzłem Ranviera. Następnie, po wytworzeniu się zwartej mieliny, kanały sodowe znikaj± z błony pod osłonk± mielinow± i skupiaj± się tylko w węzłach. Skupienie to jest promowane przez interakcje białkowe pomiędzy błoną komórek mielinizujących a błoną aksonalną z udziałem cząsteczek adhezji komórkowej, takich jak gliomedyna, neurofascyna i NCAM. Kanały K+ są mniej rygorystycznie skoncentrowane w regionie węzłowym.
Komórki mielinizujące i choroby
Najczęstszą chorobą dotyczącą oligodendrocytów jest stwardnienie rozsiane. Jest ona spowodowana utratą mieliny w określonych obszarach mózgu i rdzenia kręgowego, co prowadzi do upośledzenia przewodnictwa aksonalnego. Powrót do zdrowia może nastąpić dzięki ponownej mielinizacji, ale często dochodzi do nawrotów, które prowadzą do ciągłej neurodegeneracji. Pierwotna przyczyna utraty oligodendrocytów jest jak dotąd nieznana. Oczywiste jest, że w obszarze objętym demielinizacją znajdują się komórki zapalne, takie jak naciekające limfocyty i makrofagi oraz aktywowane mikroglej. Komórki te mogą potęgować lub nawet inicjować kaskadę uszkodzeń. Inne dziedziczone zaburzenia mieliny ośrodkowego układu nerwowego to choroba Pelizaeusa-Merzbachera i choroby Pelizaeusa-Merzbachera podobne oraz inne formy leukodystrofii. Większość z tych genetycznie uwarunkowanych patologii związana jest z mutacjami w białkach mielinowych lub connexinach, cząsteczkach tworzących połączenia szczelinowe. Podobnie jak w ośrodkowym układzie nerwowym mutacje w białkach mieliny komórek Schwanna lub w białkach połączeń szczelinowych prowadzą do neuropatii, takich jak choroba Charcot-Marie-Tooth. To pokazuje, że obwodowe tworzenie mieliny jest również niezbędne do przeżycia kręgowców.
Adaptacja z: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597