Uczestnicy
Rycina 1.
Rysunek 1. Rekrutacja, randomizacja i obserwacja.
Zrekrutowaliśmy 1054 uczestników (w tym 228 z jednoośrodkowego wewnętrznego badania pilotażowego) w 26 lokalizacjach w Wielkiej Brytanii (mediana, 8 uczestników na witrynę; zakres międzykwartylowy, 4 do 24) między czerwcem 2010 r. a październikiem 2015 r. Spośród 42 uczestników, którzy nie ukończyli obserwacji, 39 nie miało zarejestrowanych danych dotyczących punktu końcowego; zmodyfikowana analiza intention-to-treat obejmowała zatem 1015 uczestników. Analiza per-protokół obejmowała 909 uczestników (Figura 1).
Tabela 1.
Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa uczestników badania.
Uczestnicy byli dobrze dopasowani pod względem charakterystyki linii podstawowej (Tabela 1 i Tabela S1 w Dodatku Uzupełniającym); 639 z 1054 uczestników (60,6%) miało infekcję związaną z wyrobami metalowymi, a 80 (7,6%) było leczonych bez interwencji chirurgicznej. Podstawowa diagnoza infekcji została ustalona na podstawie wyników klinicznych u 558 z 1054 uczestników (52,9%), a w przypadkach, w których dostarczono próbki, na podstawie wyników mikrobiologicznych u 802 z 1003 uczestników (80,0%) i wyników histologicznych u 543 z 636 (85,4%). Dodatkowe szczegóły podano w Tabeli S1A w Dodatku uzupełniającym. Badacze i niezależny komitet oceniający z członkami, którzy nie byli świadomi przypisania do grupy leczenia, stosowali wcześniej zdefiniowane kryteria, szczegółowo opisane w Dodatku uzupełniającym, w celu określenia pewności diagnostycznej na linii podstawowej: 954 uczestników (90,5%) miało definitywną infekcję, 23 (2,2%) miało prawdopodobną infekcję, a 76 (7,2%) miało możliwą infekcję (dane były niedostępne dla 1 uczestnika).
Droga i czas trwania antybiotykoterapii
Rycina 2.
Figure 2. Droga i czas trwania antybiotykoterapii.
Panel A pokazuje odsetek uczestników otrzymujących antybiotyki dożylne od początku epizodu leczenia (tj. Data ostatecznej operacji lub, jeśli operacja nie została wykonana, początek planowanej leczniczej antybiotykoterapii) do dnia 60. Uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania terapii doustnej i otrzymali terapię dożylną, robili to, ponieważ przepisano im antybiotyki dożylne na okres do 5 dni z powodu współistniejącej infekcji niezwiązanej z przypadkową infekcją ortopedyczną (dozwolone w protokole); nie byli w stanie lub nie chcieli przyjmować terapii doustnej z jakiegokolwiek powodu (drugorzędowy punkt końcowy); po randomizacji uznano, że nie ma odpowiednich doustnych opcji terapii antybiotykowej na podstawie pojawiających się wyników wrażliwości (drugorzędowy punkt końcowy); lub mieli potencjalne niepowodzenie leczenia (pierwszorzędowy punkt końcowy). Większość uczestników, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania terapii dożylnej, ale otrzymywali terapię doustną w tym samym okresie, robili to z powodu niepowodzenia dostępu dożylnego (drugorzędowy punkt końcowy). Panel B pokazuje odsetek uczestników otrzymujących jakikolwiek antybiotyk w końcowej obserwacji. Linia pionowa wskazuje 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia (tj. Koniec okresu interwencji).
Większość uczestników (93,3% osób w grupie dożylnej i 89,3% osób w grupie doustnej) rozpoczęła losowo przydzielony schemat leczenia w ciągu 7 dni po operacji lub rozpoczęciu antybiotykoterapii. W grupie dożylnej odsetek uczestników otrzymujących terapię dożylną zmniejszał się powoli, a następnie znacznie spadł po 6 tygodniach, odzwierciedlając planowane zmiany w leczeniu. W tym samym okresie około 10% uczestników w grupie doustnej otrzymywało terapię dożylną w dowolnym momencie (Figura 2A). Antybiotykoterapia była kontynuowana po 6 tygodniach u 805 z 1049 uczestników (76,7%); mediana całkowitego czasu trwania terapii wynosiła 78 dni (zakres międzykwartylowy, 42 do 99) w grupie dożylnej i 71 dni (zakres międzykwartylowy, 43 do 94) w grupie doustnej (P = 0,63) (Figura 2B).
Analiza pierwotna
Definitywne niepowodzenie leczenia, zdefiniowane zgodnie z kryteriami klinicznymi, mikrobiologicznymi lub histologicznymi (Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym) i orzekane przez komitet ds. Punktów końcowych z członkami, którzy nie byli świadomi przypisania do grupy leczenia, wystąpiło u 74 z 506 uczestników (14,6%) w grupie dożylnej i 67 z 509 (13,2%) w grupie doustnej. Brakujące dane dotyczące punktu końcowego dla 39 z 1054 uczestników (3,7%) zostały imputowane (Tabela S3 w Dodatku uzupełniającym). Różnica w ryzyku ostatecznego niepowodzenia leczenia (grupa doustna vs. grupa dożylna) w populacji intention-to-treat wynosiła -1,4 punktu procentowego (90% przedział ufności , -4,9 do 2,2; 95% CI, -5,6 do 2,9), spełniając tym samym kryteria noninferiority w oparciu o 7,5-punktowy lub 5-punktowy margines.
Figura 3.
Figura 3. Różnice w ryzyku w zależności od przeprowadzonej analizy.
Oszacowania punktowe dla różnic w odsetkach niepowodzeń są przedstawione z 90% (grube linie) i 95% (cienkie linie) dwustronnymi przedziałami ufności. Margines braku zgodności jest zaznaczony pionową przerywaną linią. Zastosowanie dwustronnych 90% przedziałów ufności zostało wstępnie określone w protokole badania zgodnie z obliczeniem wielkości próby. Ponieważ dwustronne 95% przedziały ufności są obecnie również powszechnie włączane do badań noninferiority, są one tutaj pokazane w celu oceny wrażliwości wyników na zmianę poziomu istotności. W populacji intention-to-treat brakujące dane były imputowane za pomocą imputacji wielokrotnej za pomocą równań łańcuchowych. Zmodyfikowana populacja intention-to-treat obejmowała tylko uczestników z kompletnymi danymi dotyczącymi punktów końcowych. Analiza wrażliwości najgorszego przypadku przedstawia wyniki oparte na założeniu najgorszego przypadku, że w przypadku uczestników z brakującymi danymi, wszyscy uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania terapii doustnej i żadni uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania terapii dożylnej, nie mieli ostatecznych niepowodzeń w leczeniu, wprowadzając w ten sposób najgorsze możliwe uprzedzenie wobec strategii doustnej.
Zmodyfikowane analizy intention-to-treat i per-protocol były zgodne z analizą intention-to-treat (Figura 3), podobnie jak eksploracyjna analiza bayesowska, która oszacowała prawdopodobieństwo 0,1% i 12,7%, że leczenie doustne było co najmniej 5 punktów procentowych i co najmniej 1 punkt procentowy gorsze, odpowiednio, od leczenia dożylnego. Scenariusz „najgorszego przypadku” dla brakujących danych (tj. Taki, w którym założono, że w przypadku uczestników z brakującymi danymi wszyscy, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania terapii doustnej i żaden z tych, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania terapii dożylnej, nie mieli ostatecznych niepowodzeń w leczeniu) był zgodny z brakiem niższości, gdy zastosowano margines 7,5 punktu procentowego.
Nie było dowodów na heterogeniczność w zależności od ośrodka (P=0,51) (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym). Żadna z predefiniowanych lub post hoc analiz podgrup nie wykazała przewagi wynikowej terapii dożylnej lub doustnej (P>0,05 dla wszystkich analiz heterogeniczności) (ryc. S2 w Dodatku uzupełniającym) i nie było dowodów na istotną różnicę między grupami w czasie do niepowodzenia leczenia (P=0.57) (ryc. S3 w Dodatku uzupełniającym).
Drugorzędowe punkty końcowe
W zmodyfikowanej populacji zgodnej z intencją leczenia, prawdopodobne lub możliwe niepowodzenia leczenia wystąpiły u 6 z 506 uczestników (1,2%) w grupie podawanej dożylnie i u 10 z 509 uczestników (2,0%) w grupie podawanej doustnie. Różnica (doustna minus dożylna) w ryzyku jakiegokolwiek niepowodzenia leczenia (definitywnego, prawdopodobnego lub możliwego) wynosiła -0,7 punktu procentowego (90% CI, -4,4 do 3,1; 95% CI, -5,1 do 3,8) (Tabela S4 w Dodatku uzupełniającym). Członkowie komitetu ds. Punktów końcowych byli jednomyślni w kategoryzacji 136 z 141 przypadków (96%) jako definitywne niepowodzenie leczenia i 13 z 16 przypadków (81%) jako prawdopodobne lub możliwe niepowodzenie leczenia. Konsensus w pozostałych 8 przypadkach został osiągnięty w drodze dyskusji.
Tabela 2.
Tabela 2. Poważne zdarzenia niepożądane i drugorzędowe punkty końcowe.
Wczesne przerwanie losowo przydzielonej strategii leczenia było częstsze w grupie dożylnej niż w grupie doustnej (99 z 523 uczestników vs. 67 z 523 , P=0,006), podobnie jak powikłania związane z cewnikiem dożylnym (49 z 523 vs. 5 z 523 , P<0,001). Nie było istotnych różnic w częstości występowania biegunki związanej z C. difficile (9 z 523 w grupie dożylnej i 5 z 523 w grupie doustnej, P=0,30) ani w odsetku uczestników zgłaszających co najmniej jedno poważne zdarzenie niepożądane (146 z 527 w grupie dożylnej i 138 z 527 (26,2%) w grupie doustnej, P=0,58) (Tabela 2). Mediana pobytu w szpitalu była znacząco dłuższa w grupie podawanej dożylnie niż w grupie podawanej doustnie (14 dni vs. 11 dni , P<0,001) (ryc. S4 w Dodatku Uzupełniającym).
Patient-Reported Outcome Measures
Mediana wyników EQ-5D-3L, Oxford Hip Score i Oxford Knee Score poprawiła się z czasem w obu grupach. W dniach 120 i 365 ani wynik EQ-5D-3L, ani Oxford Hip Score nie różniły się istotnie między grupami (odpowiednio P=0,61 i P=0,18), ale w obu punktach czasowych zaobserwowano lepsze wyniki Oxford Knee Score w grupie doustnej niż w grupie dożylnej (odpowiednio P=0,01 i P=0,04) (Tabela S5 w Dodatku Uzupełniającym).
Przestrzeganie leczenia
Punktacja Morisky’ego wynosząca 6 lub więcej (wskazująca na średnie lub wysokie przestrzeganie) w 42 dniu, którą interpretujemy jako wskazującą na ograniczone ryzyko niepowodzenia leczenia związanego z przestrzeganiem, została zgłoszona przez 75 z 80 uczestników (93,8%) w grupie dożylnej, którzy sami podawali swoje leki i przez 283 z 323 uczestników (87,6%) w grupie doustnej (Tabela S6 w Dodatku uzupełniającym). Dane od uczestników grupy doustnej, których przestrzeganie było monitorowane za pomocą Systemu Monitorowania Zdarzeń Medycznych, wykazały wyższe niż 95% przestrzeganie dawki po dawce u 56 z 62 uczestników (90,3%); 154 z 4060 zaplanowanych dawek (3.8%) nie zostało przyjętych (Tabela S7 w Dodatku Uzupełniającym).
Zaplanowana antybiotykoterapia
Dożylne i doustne schematy antybiotyków, które zostały pierwotnie zaplanowane przez lekarzy uczestników, zostały udokumentowane przed randomizacją odpowiednio dla 917 i 945 uczestników. Najczęściej planowanymi antybiotykami dożylnymi były glikopeptydy (380 z 917 uczestników) i cefalosporyny (345 z 917) (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Najczęściej planowanymi antybiotykami doustnymi (z wyłączeniem ryfampiny) były chinolony (414 z 945 uczestników ) i doustna terapia skojarzona (133 z 945 ) (Tabela S9 w Dodatku Uzupełniającym). Wyniki nie różniły się istotnie między grupami w zależności od zamierzonego dożylnego lub doustnego antybiotyku (P=0,42 i P=0,80, odpowiednio, dla heterogeniczności) (ryc. S2 w Dodatku uzupełniającym). Rzeczywiste przepisane antybiotyki (z wyłączeniem ryfampiny), określone przez stosowanie przez co najmniej 7 dni w początkowym 6-tygodniowym okresie leczenia, były najczęściej glikopeptydami (214 z 521 uczestników ) i cefalosporynami (173 z 521 ) w grupie dożylnej oraz chinolonami (191 z 523 ) i terapią skojarzoną (87 z 523 ) w grupie doustnej (Tabela S10 w Dodatku uzupełniającym).
Odrębnie analizowano zamierzone zastosowanie dołączonej doustnej ryfampiny; była ona dołączona do planowanej terapii dożylnej u 142 z 917 uczestników (15,5%) i do planowanej terapii doustnej u 487 z 945 uczestników (51,5%). Wyniki nie różniły się istotnie w zależności od planowanego zastosowania ryfampiny (P=0,22 dla heterogeniczności) (ryc. S2 w Dodatku uzupełniającym). Dodanie uzupełniającej ryfampiny było dozwolone w dowolnym momencie po randomizacji; 120 z 523 uczestników (22,9%) w grupie dożylnej i 165 z 526 uczestników (31,4%) w grupie doustnej otrzymywało ryfampinę przez co najmniej 6 tygodni między randomizacją a końcową obserwacją (Tabela S11 w Dodatku uzupełniającym).
.